替諾福韋聯(lián)合不同劑量HBIG在乙肝疫苗阻斷HBV母嬰傳播中的效果

張沝 張薇莉 趙雋

目前，雖然乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)聯(lián)合乙肝疫苗對(duì)母嬰阻斷有效(阻斷率>90%)，仍存在部分垂直感染；尤其對(duì)于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)高載量者，嬰兒感染率據(jù)報(bào)道可高達(dá)30%[1]。歐洲肝臟病學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the Liver，EASL)管理指南(2017年)[2]、國內(nèi)《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》[3]均推薦對(duì)高載量者行替諾福韋治療。大量研究證實(shí)：孕期抗病毒應(yīng)用替諾福韋能夠減少病毒復(fù)制及感染，提高阻斷效果[4-5]。而關(guān)于HBIG劑量不同方案的效果尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。雖然有研究[6]指出100 IU與200 IU的HBIG效用相當(dāng)，但針對(duì)高HBV載量孕產(chǎn)婦，在應(yīng)用替諾福韋的基礎(chǔ)上是保持100 IU HBIG還是增加至200 IU，還有待明確。本研究分析替諾福韋前提下聯(lián)合不同劑量HBIG在乙肝疫苗阻斷母嬰HBV傳播中的效果，擬提供方案依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1. 納入排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究為回顧性研究，選取2013年2月—2018年3月上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的HBV感染的高病毒載量妊娠婦女1000例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)中孕期HBV DNA>1×106IU/mL；(2)乙肝病毒e抗原(HBV e Antigen，HBeAg)、乙肝病毒表面抗原(Hepatitis B Virus Surface Antigen，HBsAg)雙陽；(3)符合HBV感染診斷[7]；(4)年齡≥20歲；(5)接受抗病毒的孕期治療，用藥前胎兒生長情況經(jīng)超聲檢查提示正常；(6)孕周<24周；(7)妊娠婦女充分知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴丙肝病毒、免疫缺陷病毒等感染或除此之外的傳播性疾??；(2)孕期內(nèi)分泌疾病、先兆流產(chǎn)史；(3)孕前6個(gè)月抗病毒用藥史；(4)對(duì)替諾福韋禁忌者；(5)胎兒父親(生物學(xué))感染HBV；(6)非單胎妊娠；(7)腫瘤、凝血異常、肝硬化、腎病以及心、腦相關(guān)疾??；(8)精神疾病者。根據(jù)治療方式分為乙肝免疫球蛋白100 IU組、乙肝免疫球蛋白200 IU組，各500例。二組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2. 治療方法：乙肝免疫球蛋白100 IU組與乙肝免疫球蛋白200 IU組治療方案見圖1。妊娠婦女用藥前確定肝功能正常；替諾福韋[葛蘭素史克(天津)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20153090，300 mg/片規(guī)格]，HBIG(山東泰邦生物制品公司，國藥準(zhǔn)字S10930002，100 IU規(guī)格)；乙肝疫苗使用劑型為國家標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 乙肝免疫球蛋白100IU組與乙肝免疫球蛋白200IU組治療方案Figure 1 The treatment plan of hepatitis B immunoglobulin 100IU group and hepatitis B immunoglobulin 200IU group

二、研究方法

1.收集資料：(1)基線資料：年齡、入組孕周、分娩史、基線與分娩前3d的HBV DNA(熒光定量PCR法所測)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)(速率法所測)、HBeAg(ELISA法所測)、HBsAg(ELISA法所測)等。(2)新生兒情況(出生方式、1min Apgar評(píng)分等)。(3)不同時(shí)間(出生時(shí)、1月、7月)乙型肝炎表面抗體(hepatitis B surface antibody,抗-HBs)水平(化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法)。(4)出生7月的HBeAg、HBsAg、抗-HBs陽性及阻斷失敗率。(5)干預(yù)過程不良反應(yīng)。(6)兩組隨訪24個(gè)月，統(tǒng)計(jì)HBV DNA陽性、抗-HBs陽性情況。

2.阻斷失敗標(biāo)準(zhǔn)[8]：出生7月后嬰幼兒的HBsAg和(或)HBV DNA為陽性。

結(jié) 果

一、一般資料比較

年齡、孕周、分娩史、HBV DNA等在乙肝免疫球蛋白100 IU組與乙肝免疫球蛋白200 IU組中比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 一般資料比較

二、新生兒情況比較

體重、性別、Apgar評(píng)分、分娩方式在乙肝免疫球蛋白100 IU組與乙肝免疫球蛋白200 IU組新生兒中的比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 新生兒情況比較[例(%)]Table 2 Comparison of neonatal conditions[n(%)]

三、新生兒抗-HBs水平比較

新生兒抗-HBs水平的兩組比較具有時(shí)點(diǎn)、組間、時(shí)點(diǎn)與組間交互的效應(yīng)(P<0.05)。乙肝免疫球蛋白200 IU組抗-HBs水平在出生1月、7月高于乙肝免疫球蛋白100 IU組(P<0.05)；而出生時(shí)抗-HBs水平的組間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 新生兒抗-HBs水平比較Table 3 Comparison of neonatal anti-HBs

四、母嬰阻斷效果比較

乙肝免疫球蛋白200 IU組阻斷失敗率(3.6%)低于乙肝免疫球蛋白100 IU組(6.6%)，抗-HBs陽性率(96.4%)高于乙肝免疫球蛋白100 IU組(93.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余2項(xiàng)陽性評(píng)估指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 母嬰阻斷效果比較[例(%)]Table 4 Comparison of mother-infant blocking effect [n(%)]

五、安全性評(píng)價(jià)

兩組妊娠婦女應(yīng)用替諾福韋時(shí)，乙肝免疫球蛋白100 IU組7例(1.4%)出現(xiàn)嘔吐，乙肝免疫球蛋白200 IU組3例(0.6%)惡心，6例(1.2%)嘔吐，均癥狀自行緩解，總體治療耐受性良好，未出現(xiàn)中途終止者。新生兒用藥中，未發(fā)生藥物源性過敏、發(fā)熱等，乙肝免疫球蛋白100 IU組14例(2.8%)、乙肝免疫球蛋白200 IU組16例(3.2%)出現(xiàn)注射部位略紅(χ2=0.137，P=0.711)，但1～2 d內(nèi)均消失，整體用藥安全性好。

六、遠(yuǎn)期隨訪情況

對(duì)兩組新生兒出生后實(shí)施24個(gè)月隨訪，乙肝免疫球蛋白100 IU組失訪9例(1.8%)，乙肝免疫球蛋白200 IU組失訪11例(2.2%)。隨訪過程均不存在特殊用藥史。HBV DNA陽性：乙肝免疫球蛋白100 IU組15例(3.1%，15/491)，乙肝免疫球蛋白200 IU組8例(1.6%，8/489)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.152，P=0.142)；抗-HBs陽性：乙肝免疫球蛋白100 IU組459例(93.5%，459/491)，乙肝免疫球蛋白200 IU組470例(96.1%，470/489)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.440，P=0.064)。

討 論

妊娠分娩階段，母體中帶有HBV的分泌物、血液等經(jīng)過嬰兒破損的皮膚粘膜可能會(huì)引起感染；胎盤絨毛血管在宮縮狀態(tài)下可出現(xiàn)破裂，這直接造成母體血液滲入嬰兒循環(huán)，增加傳播危險(xiǎn)[9]。資料顯示：HBV DNA在分娩時(shí)呈高表達(dá)是危及傳播的重要因素[10]。目前，高病毒載量被認(rèn)為是HBV母嬰傳播的高危因素，同時(shí)也是HBV母嬰阻斷失敗的一項(xiàng)重要原因。故針對(duì)這一特殊人群應(yīng)尤為關(guān)注。且國內(nèi)外各指南近年來均建議對(duì)病毒載量高的孕期婦女給予抗病毒藥治療。但關(guān)于嬰兒出生后HBIG的應(yīng)用劑量，各地不一，不同方案的效果也有待評(píng)價(jià)，尤其對(duì)于高病毒載量孕婦，在孕期應(yīng)用抗病毒藥物基礎(chǔ)上，是否需要調(diào)整HBIG劑量，也有待進(jìn)一步明確。

近年來國內(nèi)外指南一并指出通過核苷(酸)類似物進(jìn)行孕期抗病毒，臨床實(shí)踐頗有成效。如曹香蕓等[11]研究表明：替諾福韋組分娩前HBV DNA為(2.89±0.56)IgIU/mL，顯著低于用藥前[(7.48±1.01)IgIU/mL]。Seo等[12]研究顯示治療后ALT、HBsAg等下降。本研究提示兩組在替諾福韋干預(yù)下均有HBV DNA、HBeAg、ALT、HBsAg相比基線水平下降的表現(xiàn)，證實(shí)了替諾福韋效用。

HBIG是具有高效價(jià)特征的被動(dòng)免疫劑，新生兒注射后有助于獲得被動(dòng)的免疫保護(hù)能力，這能夠在一定程度上避免乙肝病毒感染。而聯(lián)合疫苗能夠幫助新生兒得到主動(dòng)的免疫能力，形成保護(hù)抗體，達(dá)到感染阻斷目的[13]。目前，關(guān)于HBIG劑量存在較多爭議。Wei等[14]研究表明：HBIG100 IU和200 IU組7個(gè)月感染率1.5%(8/545)、1.9%(12/632)，12個(gè)月HBsAg抗體陽性98.5%、97.1%，100 IU劑量足以輔助用于HBV阻斷?！吨腥A肝臟病雜志》刊發(fā)的一文[15]顯示：200 IU HBIG有助于較快建立良好的免疫保護(hù)。本研究顯示：乙肝免疫球蛋白200 IU組抗-HBs水平在出生1月、7月高于乙肝免疫球蛋白100 IU組，乙肝免疫球蛋白200 IU組阻斷失敗率(3.6%)低于乙肝免疫球蛋白100 IU組(6.6%)，抗-HBs陽性率(96.4%)高于乙肝免疫球蛋白100 IU組(93.4%)。提示應(yīng)用200 IU HBIG有助于在短期內(nèi)幫助新生兒得到較好的免疫保護(hù)。高載量者傳染力相對(duì)強(qiáng)，新生兒出生后應(yīng)盡快給予早期有效的免疫保護(hù)，提高抗-HBs抗體水平[16]。資料顯示抗-HBs水平維持>100 mIU/mL能夠獲得較高的安全度[17]。而出生7月時(shí)，二組抗-HBs水平也升高，這主要跟新生兒免疫系統(tǒng)得到進(jìn)一步的完善[18]有關(guān)。但隨訪24個(gè)月二組HBV DNA陽性、抗-HBs陽性對(duì)比無差異，可能與本次研究納入樣本量有關(guān)。本組替諾福韋應(yīng)用不良反應(yīng)少，二組無統(tǒng)計(jì)差異；且新生兒無藥物源性不良反應(yīng)，提示安全性高。

綜上所述，替諾福韋聯(lián)合200 IU劑量HBIG在乙肝疫苗阻斷HBV母嬰傳播中有助于短期內(nèi)提高免疫保護(hù)及阻斷效果，而長期效果與聯(lián)合100 IU劑量HBIG相當(dāng)，兩種方案均安全可靠，臨床可視情況選擇100 IU劑量HBIG，減輕患者負(fù)擔(dān)、減少醫(yī)療資源浪費(fèi)。但鑒于抗病毒治療的普遍和效果認(rèn)可以及本院對(duì)高HBV載量者多數(shù)進(jìn)行抗病毒干預(yù)，本次未將無抗病毒干預(yù)者納入研究，今后有待多中心、大樣本進(jìn)行研究。