生姜的研究進展及其質量標志物的預測分析

劉怡妙，凌 悅，徐 旭，楊 冰，田成旺*，陳常青*

生姜的研究進展及其質量標志物的預測分析

劉怡妙1，凌 悅1，徐 旭2, 3, 4，楊 冰2, 3, 4，田成旺2, 3, 4*，陳常青2, 3, 4*

1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617 2.天津藥物研究院，天津 300462 3.天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462 4.釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300462

生姜為姜科植物姜的新鮮根莖，最早起源與春秋時期，首載于漢《金匱要略》，是我國傳統(tǒng)中藥材。生姜化學成分豐富，藥理作用廣泛，在我國多地廣泛栽培。從化學成分、藥理作用及處方應用等方面對生姜現(xiàn)代研究進行綜述，在劉昌孝院士提出中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）新概念的基礎上，從親緣學及化學成分特有性、傳統(tǒng)藥性、可測成分和配伍研究進行生姜Q-Marker的預測分析，以期為生姜藥材質量的進一步研究及生姜綜合利用提供參考。

生姜；揮發(fā)油類；姜酚類；姜烯酚類；藥理作用；質量標志物

生姜為姜科植物姜Rosc.的新鮮根莖。生姜至今已有3000年歷史，它不僅作為蔬菜出現(xiàn)在人們的餐桌上，更是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥中一味重要中藥藥材。生姜味辛，性微溫，歸肺、脾、胃經，具有解表散寒、溫中止嘔、溫肺止咳、解毒的功效。用于治療風寒感冒、脾胃寒癥、胃寒嘔吐、寒痰咳嗽和解魚蟹毒。生姜活性成分主要有揮發(fā)油、姜辣素、二苯基庚烷類成分，除此之外還含有生姜多糖、糖蛋白及一些微量元素?，F(xiàn)代藥理研究表明生姜具有止吐、抑菌、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗腫瘤、抗糖尿病、治療心腦血管系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病等藥理作用。本文對生姜化學成分與藥理作用的研究進展進行綜述，并對其質量標志物（quality markers，Q-Marker）進行預測分析，為建立及完善其科學的質量標準和推進臨床應用提供參考與依據(jù)。

1 化學成分

生姜中含有十分復雜的化學成分，其成分主要包括揮發(fā)油、姜辣素、二芳基庚烷類成分和一些蛋白質、糖類、有機酸和微量元素[1]。

1.1 姜辣素

姜辣素是生姜的辛辣成分。它是各種辣味物質的混合物，所有這些物質都含有3-甲氧基-4-羥基苯基[1]。按照官能團與烴鏈的不同連接方式，通常將其分為姜酚類（gingerols）、姜烯酚類（shogaols）、姜酮類（paradol）、姜二酮類（gingerdiones）、姜二醇類（gingerdiols）等不同類型[2]。生姜中姜辣素類主要化學成分見表1，圖1。

表1 生姜主要姜辣素成分

Table 1 Main gingerols of ginger

序號名稱文獻序號名稱文獻 13-gingerol2224-paradol2 24-gingerol2236-paradol4 35-gingerol2247-paradol4 46-gingerol3258-paradol2 58-gingerol226methyl-8-paradol5 610-gingerol2271-dehydro-3-gingerdione2 712-gingerol2281-dehydro-6-gingerdione4 8methyl-6-isogingerol4291-dehydro-8-gingerdione2 94-shogaol4301-dehydro-10-gingerdione4 105-shogaol4316-gingerdione2 116-shogaol43210-gingerdione2 128-shogaol5334-gingerdiol2 1310-shogaol6346-gingerdiol6 1412-shogaol2358-gingerdiol7 15methyl-4-shogaol43610-gingerdiol7 16methyl-6-shogaol4375-acetoxy-7-gingerdiol4 176-isoshogaol438diacetoxy-6-gingerdiol4 18zingerone239methyl diacetoxy-4-gingerdiol4 191-paradol240methyl diacetoxy-6-gingerdiol4 202-paradol241methyl diacetoxy-10-gingerdiol2 213-paradol2

1.2 揮發(fā)油

生姜揮發(fā)油也被稱為生姜精油，具有獨特的香氣，通常由單萜烯類、單萜烯類氧化物、倍半萜烯類、倍半萜烯類氧化物4類化合物組成。具體成分見表2，圖2。

表2 生姜揮發(fā)油成分

Table 2 Main essential oils of ginger

序號名稱文獻序號名稱文獻 42α-terpinene7-885l-bornyl acetate16 43α-terpineol9-17,18-19863,7-dimethyl-2,6-octadienyl acetate10,18-19 44terpinolene10-1187geranyl acetate8,12,14-16,18 45cineole1088citronellyl acetate15-16 46β-bisabolene8,11-12892-octyl acetate9 47liminene890allo-aromadendrene2 481,8-cineole991β-sesquiphellandrene12,14-15,17 49nerol8,11,13-1492α-edrene8-9,14-15,17 50trans-nerolidol8-9,13-1793α-thujene9 513,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol18-1994β-phellandrene8,10,15 522-methoxy-1,7,7-trimethylbicyclo2,2,1heptane1995α-bergamotene14,17 53nerolidol15,1796α-gurjunene8,14 54β-eudesmol9,11,15,17-1897sabinene12,15 551-methoxy-2-methyl1298(+)-cyclosativene14-15 56geraniol14,1599(Z,Z)-α-farnesene15 572-heptanol9100zingiberene8,10-11,16-17 58cis-sesquisabinene hydrate10101α-farnesene8-10,12-14,17 592-nonanol8102γ-elemene9,11,14 60cis-piperitol14103thujopsene9,14 61tau-muurolol14104β-elemene8-9,14-16 62borneol8,10,14-16105β-bisabolene17 63elemol11106α-pinene8,10,12,14,16,18 64citronellol12107β-pinene9,12,14-16 65geraniol13108caryophyllene9,12,14-15 66farnesol12,15109β-caryophyllene14 67trans-sabinene hydrate14110tricyclene15 68β-santalol9,16111cedrene12,14 69zingiberol8,9,11112(–)-allo-aromadendrene8,13-14 70zingiberenol11113β-myrcene8,10,16,18 71isoborneol9,181143-carene8 72germacrone81154-carene18 732-heptanone19116(+)-aromadendrene8,12 74(E)-citral15117fenchene12 75(Z)-citral16118δ-elemene14 76endo-borneol14119α-bergamotene14 77linalool8,14120camphene8-9,10,12,14-16,18 782-undecanone15-16121α-phellandrene9,12,14-15,18 79camphor8,12,18122germacrene15 80trans,trans-farnesal15123α-cubebene15-16 81neral12124α-copaene12,14-15 82geranial16125α-curcumene9,12-15,17 83decanal9,13,19126isoeugenol12 84citronella15-16127bergapten9

1.3 二芳基庚烷

二芳基庚烷是一類母體結構中含有1, 7-二取代苯基和庚烷骨架的化合物，生姜中該類化合物首次由Hiroe Kikuzak在1991年發(fā)現(xiàn)。目前，它可分為直線型二苯基庚烷（lineardiaryheptanes）和環(huán)型二苯基庚烷（cyclicdiaryheptanes），具有很強的抗氧化作用。

其中線性結構主要包括姜黃素、脫甲氧基姜黃素、雙脫甲氧基姜黃素、四氫姜黃素、脫甲氧基四氫姜黃素和雙脫甲氧基四氫姜黃素[19]；環(huán)狀結構主要分5類[20]。具體成分及結構見表3和圖3。

1.4 糖蛋白

糖蛋白是一種重要的生物大分子，具有多種生物活性。張宏玲[24]通過氨基酸自動分析儀對生姜糖蛋白中18種常見的氨基酸進行分析，從中檢測到16種氨基酸，分別為天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、脯氨酸、色氨酸。

1.5 多糖

多糖是由10個以上的單糖以糖苷鍵相連結合而成的大分子，是維持機體生命的基本物質。生姜多糖是從生姜中提取的植物多糖。具有抗腫瘤、降血糖、調血脂、免疫調節(jié)、抗氧化[25]、抗病毒和抗疲勞[26]等生物活性。

表3 生姜二芳基庚烷類成分

Table 3 Ginger diarylheptane components

序號名稱文獻 1281,7-bis (3,4-dihydroxyphenyl) heptan-3-ylacetate21 129(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-diene-3,5-dione22 130(E)-7-(3′,4′-dihydroxyphenyl)-1-(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl) hept-4-en-3-one22 1311,7-bis(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-4-heptene-3-one22 1321,7-bis(3′,4′-dihydroxyphenyl)-3,5-diacetate heptane22 1331,7-bis(3′,4′-diacetatephenyl)-3,5-diacetate heptane 22 1343,5-dihydroxy-1,7-bis(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)heptane21 135(3R,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)heptane23 136(3R,5S)-3,5-dihydroxy-1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)heptane23 1377-(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-1-(4″-hydroxy-3″,5″-dimethoxyphenyl)-3,5-diacetate heptane23 1383,5-dihydroxy-1,7-bis(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)heptane23 1391,7-bis(4′-methoxy-3′-acetatephenyl)-3,5-diacetateheptane23 1407-(3′,4′-dihydroxyphenyl)-1-(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl)-3,5-diacetate heptane22 1417-(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-1-(4″-hydroxy-5″-methyl-3″-methoxyphenyl)-3,5-diacetate heptane22 1421,7-bis(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-5-oxoheptan-3-yl acetate23 1435-hydroxy-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(3,4-dihydroxy-5-methoxyphenyl)heptan-3-one23 1445-hydroxy-1,7-bis(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)heptan-3-one23 1451,7-bis(3′-methoxy-4′-acetatephenyl)-5-oxoheptan-3-yl acetate23 1465-hydroxy-1-(4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl)-7-(4″-hydroxyphenyl)heptan-3-one22 1475-hydroxy-1,7-bis(4′-hydroxy-3′,5′-dimethoxyphenyl)heptan-3-one22 1485-hydroxy-7-(4′-hydroxy-3′,5′-dimethoxyphenyl)-1-(4″-hydroxy-3″-methoxyphenyl)heptan-3-one22 1492-(4′-hydroxy-3′-methoxyphenethyl)-6-(3″,4″-dihydroxy-5″-methoxyphenyl)-tetrahydro-2H-pyran-4-ylacetate23 1505-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenethyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methoxybenzene-1,2-diol23-24 1515-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenethyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-2-hydroxy-3-methoxyphenyl acetate24 1522-(4′-hydroxy-3′-methoxyphenethyl)-6-(3″,4″-dihydroxy-5″-methoxyphenyl)-tetrahydro-2H-pyran-4-yl acetate24 1535-[6-(4-hydroxy-3-methoxyphenethyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methoxybenzene-1,2-diol24

圖3 生姜二芳基庚烷類成分結構

1.6 無機元素

生姜中還含有豐富的無機元素，Koch等[27]在對日本生態(tài)種植園上種植的生姜根莖成分分析中確定了生姜根莖中含有顯著含量的K（43.963 mg/kg干質量）和Mn（758.4 mg/kg干質量），并且含有低濃度的有毒元素，如鎘、鎳和鉛。

2 藥理作用

2.1 止吐作用

生姜止吐在《金匱要略》中就有記載，半夏、生姜汁均善止嘔，合用益佳；并有開胃和中之功。用于胃氣不和、嘔噦不安。孫思邈在《備急千金要方》中指出，凡嘔者，多食生姜，此是嘔家圣藥。中醫(yī)認為化療藥物可使正氣耗傷，損傷脾胃，導致肝胃寒盛、胃氣上逆、發(fā)生嘔吐。生姜味辛，性微溫，歸肺、脾、胃經，具有解表散寒、溫中止嘔的功效[28]。通過給予小鼠不同劑量生姜提取物或6-姜辣素，發(fā)現(xiàn)大鼠的小腸收縮能力減弱甚至被抑制，在不影響腸壁結構的同時起到治療惡心嘔吐的效果[29]。

生姜作為一種很有前途的治療惡心和嘔吐的藥物，通過多種途徑潛在地作用于腫瘤化療性惡心與嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）。杜靜等[30]研究發(fā)現(xiàn)，生姜汁及其主要的辛辣成分皆可呈劑量依賴性地抑制離體豚鼠腸管的自主收縮，且以非競爭的形式阻斷5-羥色胺3受體（5-HT3R）和Neurokinin-1受體（NK1），在化療藥昂丹司瓊存在的情況下也能達到明顯的止吐效果。6-姜酚或6-姜烯酚存在時，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和二甲基五羥色胺（2-methyl-5-hydroxytryptamine，2-Me-5-HT）的最大效應均顯著下降[31]。Lua等[32]通過評價吸入姜香療法對化療乳腺癌患者惡心、嘔吐及健康相關生活質量的影響發(fā)現(xiàn)，在吸入和服用生姜精油的患者在角色功能和食欲減退方面也有臨床相關的改善。胡許欣等[33]研究發(fā)現(xiàn)生姜乙醚提取物及單體配伍組合物能夠顯著抑制大鼠異食癖行為，提高使用順鉑后大鼠血清中5-HT的含量。此外，生姜在緩解前挺刺激（暈動癥）和治療孕吐[34]、預防術后惡心[35]等方面也有廣泛的應用。

生姜除了止吐，在胃腸道疾病方面也有顯著療效。生姜可刺激胃黏膜合成和釋放內源性胃蛋白酶原來保護胃黏膜因接觸有害物質產生的損傷，還可通過興奮胃腸道平滑肌達到止瀉的效果[36]。譚偉婷等[37]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)生姜汁在一定濃度范圍內，可顯著抑制家兔離體十二指腸平滑肌收縮。

2.2 抑菌作用

生姜提取物對真菌和細菌均具有良好的抑制作用。馬秋等[10]在抑制真菌活性實驗中，發(fā)現(xiàn)生姜精油對青枯菌的抑制最強，對根腐病菌的抑制作用最弱，但對其他測試真菌均有較強的抑制作用，生姜精油具有較為廣譜的抑制真菌的作用。王麗霞等[38]研究發(fā)現(xiàn)CO2提取生姜揮發(fā)油對試驗所用供試菌種都表現(xiàn)了一定的抑菌活性，其對真菌菌種的抑制作用較強，其中對青霉幾乎完全抑制，其次對黑曲霉的抑制作用也較好。研究表明[39]，生姜的甲醇、醋酸乙酯、正己烷和水提取物均具有針對革蘭陽性細菌菌株——變形鏈球菌和鏈球菌的抗菌特性。生姜中2種二芳基庚烷類成分——etlingerin和姜黃素使用濃度達到1 mg/mL時對革蘭陰性菌也可起到抑制作用[40]。Guo等[41]通過體外試驗發(fā)現(xiàn)反式1,8-桉樹腦-3,6-二羥基-3--β--吡喃葡萄糖、反式-3-羥基-1,8-桉樹腦3--β--吡喃葡萄糖苷對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有顯著活性。相關研究發(fā)現(xiàn)[42]，生姜精油可通過抑制與細菌能量代謝、三羧酸循環(huán)、細胞膜相關蛋白和DNA代謝有關的某些基因的表達來抑制細菌生長。

生姜提取物不僅可以抑制致病細菌，還能促進有益細菌的生長，如刺激雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌GG、乳酸桿菌的生長，具有類似益生元的作用[43]。

2.3 抗炎鎮(zhèn)痛作用

生姜通過減少中性粒細胞浸潤和促炎性細胞因子釋放而具有的抗炎特性[44]。相關實驗[45-46]發(fā)現(xiàn)高劑量的生姜水提液和醇提液都能顯著抑制二甲苯誘發(fā)的小鼠耳腫脹；高、低劑量的生姜水或醇提取液都可顯著抑制二甲苯誘發(fā)的小鼠腹膜炎，降低小鼠血管通透性。李曉樂[45]研究發(fā)現(xiàn)，姜精油可能通過下調小鼠耳部組織及脾組織中Tool樣受體2（toll-like receptor 2，TLR-2）、TLR-4、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和基因的表達量，上調基因的表達量來達到抗皮炎的效果。通過病理組織學觀察得知，姜精油能夠降低炎癥細胞浸澗、細胞水腫及血管擴張。李冰[7]將磷酸二酯酶4（phosphodiesterases 4，PDE4）作為6-姜酚可能的作用靶點研究6-姜酚的抗炎機制。通過研究發(fā)現(xiàn)其抗炎作用很可能是通過抑制細胞內PDE4蛋白表達，從而抑制了環(huán)磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水解，升高細胞內cAMP含量，產生了抗炎作用。Li等[47]研究發(fā)現(xiàn)，6-姜醇可顯著降低包括TNF-α、IL-1α和IL-6在內的促炎細胞因子的產生，并抑制腸缺血再灌注損傷腸組織中炎性介質iNOS/NO的表達。另有研究表明[48]，6-姜烯醇、6-姜酚、姜酮均可激活野生型辣椒素受體1（transient receptor potential vanilloid-1，TRPV-1）通道，達到鎮(zhèn)痛效果。

生姜可以改善活動性類風濕關節(jié)炎，Aryaeian等[49]研究發(fā)現(xiàn)服用生姜后翼狀叉頭轉錄因子P3（FoxP3）基因表達顯著增加，且轉錄因子T-bet（T-box expressed in T cells，T-bet）和維甲酸孤兒受體（retinoid-related orphan receptor γt，RORγt）基因表達顯著下降。生姜揮發(fā)油顯著抑制了關節(jié)炎的慢性期，可充當植物雌性激素，具有與17-β雌二醇相當?shù)目寡谆钚訹50]。

張旭等[46]實驗發(fā)現(xiàn)，高劑量的生姜水提液或醇提液可延長小鼠發(fā)生扭體反應的潛伏期并減少小鼠扭體反應的次數(shù)，同時發(fā)現(xiàn)高劑量的生姜水或醇提取液有明顯鎮(zhèn)痛作用。Black等[51]研究發(fā)現(xiàn)，每天補充生姜可減輕因離心運動而引起的肌肉疼痛，對生姜進行熱處理并不能進一步緩解肌肉疼痛。生姜是一種非常有前途的治療原發(fā)性痛經引起的疼痛和不適的潛在藥物[52]，生姜能夠促進疼痛減輕和改善功能狀態(tài)治療偏頭痛[53]。

2.4 抗氧化作用

生姜是一種廣泛的、高效的氧自由基清除劑。生姜具有通過減少氧化應激，減少脂質過氧化和誘導抗氧化系統(tǒng)的抗氧化活性[54]。Vipin等[55]研究發(fā)現(xiàn)，用生姜提取物預處理HepG2細胞可顯著抑制黃曲霉毒素B1誘導的細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，保護HepG2細胞抑制黃曲霉毒素B1誘導的氧化應激反應。Li等[56]研究發(fā)現(xiàn)，6-姜酚可減少氧化應激的產生，顯著降低腸缺血再灌注損傷腸組織中的丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平并增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），谷胱甘肽（glutathione，r-glutamyl cysteingl glycine，GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平。其他研究表明[57]，生姜提取物可減輕H2O2誘導的人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）氧化應激損傷。韓春雷[58]首次通過體外實驗證明總黃酮對H2O2致細胞損傷具有保護作用，提取的生姜揮發(fā)油具有良好的抗氧化活性，具有清除DPPH、O2?、羥自由基活性及還原性。裴小娜等[59]發(fā)現(xiàn)生姜揮發(fā)油抗脂質過氧化及對DPPH自由基清除均有良好效果。Wang等[60]研究發(fā)現(xiàn)生姜揮發(fā)油在小鼠B16黑色素瘤細胞中具有抗氧化活性，對小鼠B16黑色素瘤細胞具有抗氧化作用，可保護細胞免受氧化應激的傷害。此外，生姜精油能有效提高肝臟抗氧化能力，預防脂肪肝[61]。蒸姜的水提取物和乙醇提取物均具有較強的DPPH和ABTS+自由基清除活性，保護血清脂質和抑制肝脂肪變性發(fā)生[62]。

生姜中的糖蛋白和生姜多糖也具有明顯的抗氧化活性。張宏玲[24]發(fā)現(xiàn)生姜糖蛋白和脫色后的生姜蛋白的還原能力、DPPH自由基清除能力和金屬離子螯合能力均隨著濃度增大而增加，具有一定的抗氧化性，且同等濃度下脫色后的生姜蛋白的抗氧化性生姜糖蛋白的1.67倍。馮鑫[63]通過對生姜渣多糖進行體外抗氧化實驗，發(fā)現(xiàn)生姜渣多糖具有一定的清除自由基和抗氧化的能力。生姜多糖不僅具有一定的清除自由基的能力還具有一定的還原力，具有一定的清除Fe2+的能力[64]。

2.5 抗腫瘤作用

近年來生姜的藥理研究范圍有所擴大，不僅僅局限于止吐、抗炎鎮(zhèn)痛、抑菌以及抗氧化方面的研究，生姜抗腫瘤的研究越來越多。研究表明，生姜在治療結腸癌[65]、宮頸癌[66]、肺癌[67]、乳腺癌[68-69]和胃癌等癌癥方面具有良好的效果。

結腸癌是指結腸上皮來源的消化道惡性腫瘤，在我國結腸癌的發(fā)病率近年來呈上升趨勢。Zhang等[65]用生姜創(chuàng)建了納米顆粒能夠被結腸癌細胞有效地吸收，增強了對腫瘤生長的化學治療抑??制作用。6-姜酚對宮頸癌細胞體現(xiàn)明顯的細胞毒性。Kapoor等[66]研究發(fā)現(xiàn)6-姜酚致使宮頸癌細胞停滯在G2期，能夠顯著提高Caspase3的表達。研究發(fā)現(xiàn)[67]，姜黃素抑制非小細胞肺癌細胞株A549和SPC-A1增殖及克隆，通過提高ROS水平，降低線粒體膜電位，誘導非小細胞癌細胞線粒體發(fā)生自噬。劉鑫等[69]發(fā)現(xiàn)8-姜酚和10-姜酚對多種腫瘤細胞的活性均有較好的抑制作用。實驗發(fā)現(xiàn)8-姜酚和10-姜酚呈劑量相關性下調乳腺癌細胞中相關蛋白表達，導致乳腺癌細胞的G1期阻滯，從而抑制腫瘤細胞的增殖。胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤死亡率中高居第3位，且預后差。趙行宇等[70]研究發(fā)現(xiàn)，6-姜烯酚通過降低胃癌細胞葡萄糖的攝取、乳酸及ATP的生成；增強M2-型丙酮酸激酶（pyruvate kinase M2，PKM2）磷酸化水平，有效抑制胃癌BGC-823細胞生長。有文獻報道[71]，生姜醇提物及6-姜酚單體均可抑制胃癌HGC-27細胞增殖，產生細胞周期G1期阻滯并誘導細胞凋亡，為成為治療胃癌的天然藥物提供新依據(jù)此外，生姜揮發(fā)油對B16-439黑色素瘤細胞有抑制作用，但抑制率在30%以下，對黑色素瘤細胞凋亡無明顯影響[72]。

2.6 降糖及抑制糖尿病并發(fā)癥作用

研究表明[73]，生姜中姜酮成分具有良好的降血糖作用，顯著降低鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導的糖尿病模型小鼠血糖。劉富月[74]研究發(fā)現(xiàn)，生姜醇提物可提高糖尿病小鼠體內葡萄糖利用率，調節(jié)其血糖水平，顯著緩解糖尿病小鼠的多飲、多食和因體內蛋白質、脂肪代謝紊亂而導致的體重減輕等癥狀。生姜提取物顯著降低高果糖飲食大鼠血漿中的葡萄糖、游離脂肪酸含量，改善大鼠骨骼肌胰島素敏感性。其作用機制可能與增強p-Akt/Akt蛋白表達比值、脂肪酸轉運蛋白（CD36）、以及PPARα的基因與蛋白表達相關[75]。生姜提取物具有降低血脂水平的作用。Khosravani等[76]研究顯示使用生姜提取物結合有氧運動治療高脂飲食的雄性大鼠，能夠顯著降低大鼠血清三酰甘油、總膽固醇、以及低密度脂蛋白的水平，同時顯著提高高密度脂蛋白水平。

生姜提取物對糖尿病并發(fā)癥有一定的治療作用。糖尿病性白內障作為糖尿病患者第二大眼部并發(fā)癥，對患者的生活質量造成嚴重的影響。白夢天等[77]研究發(fā)現(xiàn)，生姜提取物可延遲糖尿病大鼠晶狀體混濁時間并減慢其進展速度，其作用途徑可能是通過抑制醛糖還原酶活性、氧化應激反應、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）的產生以及晶狀體上皮細胞凋亡等實現(xiàn)的。

2.7 改善心腦血管疾病的作用

心腦血管疾病是一種嚴重危害人類生命健康的常見病。生姜對中風后遺癥和血管性癡呆可能具有一定的預防和治療作用。

有研究表明[78]，6-姜酚的心臟保護作用的分子機制可能是通過抑制大鼠心肌細胞L型Ca2+瞬變和收縮，限制了Ca2+流入心室肌細胞，降低心肌細胞內Ca2+濃度。岳衛(wèi)剛等[79]通過臨床分析發(fā)現(xiàn)姜酚和姜汁對腦?；颊吆凸谛牟　⒛X?；颊哂辛己玫寞熜?，有效成分姜酚能夠明顯降低血常規(guī)中總膽固醇和三酰甘油。

生姜揮發(fā)油和粗多糖對大鼠腦缺血再灌注損傷具有保護作用。王曉麗等[80]進行相關研究，提出生姜揮發(fā)油保護腦損傷的機制可能是通過阻斷溶酶體-線粒體途徑，從而抑制缺血再灌注模型大鼠神經細胞凋亡。宋琳琳等[81]實驗發(fā)現(xiàn)生姜粗多糖能明顯改善腦缺血再灌注損傷大鼠的行為障礙并且顯著降低大鼠的腦含水量，此外，生姜多糖高劑量組能明顯降低大鼠血清中MDA的含量。

2.8 免疫調節(jié)作用

生姜對免疫系統(tǒng)也有一定的調節(jié)作用。卞勇等[82]通過給予風寒表證模型組小鼠生姜不同部位的提取物，發(fā)現(xiàn)小鼠體質量增長，脾、肺等臟器系數(shù)降低，同時小鼠血清IL-10含量明顯降低；對氣虛自汗模型大鼠給藥，發(fā)現(xiàn)可延長大鼠出汗的峰時，減少汗點數(shù)，能夠減輕模型大鼠肺臟的病理變化。補充生姜還可以提高睪酮的產量。Banihani[83]研究發(fā)現(xiàn)生姜可以促進睪酮生成，其機制主要是通過增加睪丸質量和回收睪酮受體來實現(xiàn)的。

對常用抗病毒藥物產生抗藥性的甲型皰疹病毒株的出現(xiàn)促使人們研究具有生物活性的替代抗皰疹藥物。Camero等[84]在評價生姜揮發(fā)油（GEO）對山羊α皰疹病毒1型（caprine herpesvirus-1，CpHV-1）的體外抗病毒活性中發(fā)現(xiàn)，GEO對細胞病毒有較好的殺滅效果，對CpHV-1的滅活率可達100%。GEO可能是通過破壞皰疹病毒吸附和進入宿主細胞所必需結構而體現(xiàn)出抗病毒活性，并不能抑制病毒的吸附或復制。

3 處方應用

生姜自古入藥，其性溫，味辛，歸脾、胃、肺經，具有溫中逐寒、回陽通脈之功效，在方劑中君臣佐使皆有應用。張仲景更是十分重視生姜的應用，在著作《傷寒論》和《金匱要略》中頻繁使用生姜，應用生姜的方劑多達73首[85]。

生姜瀉心湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治法》[86]，是《傷寒論》中唯一一首以生姜命名的方劑。方中生姜作為君藥，辟穢化濁、宣發(fā)胃陽、宣散水飲，與半夏、黃連、黃芩同用增強其止嘔效果。用于治療“傷寒汗出，解之后，胃中不和，心下痞硬，干噫食臭，脅下有水氣，腹中雷鳴下利者”。

吳茱萸湯中生姜為臣藥，以溫中散寒為主，用以溫胃散寒，開痰，止嘔，降濁，用于治療三陰病的虛寒證[87]。厚樸生姜半夏甘草人參湯中生姜作為臣藥用量與君藥厚樸一致，達到半斤之多，凸顯其辛開宣陽之效，用以宣散滯氣水飲。方中生姜，具有理氣通陽、和胃行滯的作用。

桂枝湯被譽為群方之首、傷寒第一方[88]。方中生姜作為佐藥，既助君藥桂枝溫散解肌、祛風、宣陽啟脾，又與大棗相合，調和營衛(wèi)。生姜發(fā)汗能力不及桂枝，在方中主要起開湊解表之效。旋覆代赭湯中生姜為佐藥，辛散逆氣，除痞散結。大柴胡湯中生姜治嘔逆不止，為佐藥；生姜與大棗調和諸藥，又為使藥[89]。處方中生姜與大棗常共用合為使藥，起調和營衛(wèi)，益土補脾之效。

臨床生姜用于治療妊娠惡心嘔吐，其治療效果優(yōu)于安慰劑甚至與維生素B6相當[90]?？诤吧ㄎ环筚N聯(lián)合托烷司瓊能夠有效緩解化療相關惡心嘔吐癥狀[91]。臨床使用驗方：姜半夏10 g、生姜15 g、茯苓15 g、黃連3 g、紫蘇葉10 g治療多種情況引起的頑固性嘔吐[92]。霧化吸入生姜精油可有效改善暈動癥所致的胃腸道不適及暈動癥性嘔吐[93]。

民間流傳著許多治療風寒感冒的驗方、偏方，例如：橘皮生姜湯，蔥白生姜湯，生姜胡椒飲。方中生姜發(fā)揮其解表、發(fā)散風寒的作用，緩解風寒感冒所致惡心嘔吐及咳嗽痰多的癥狀，可以用于治療輕癥風寒感冒，或者預防感冒。

臨床治療類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）時，使用烏頭湯加用生姜以增強解表散寒之力，能更顯著緩解患者關節(jié)疼痛、惡寒癥狀，改善關節(jié)功能，提高生活質量[94]。由生姜主要活性成分姜酚制成的姜酚膠丸對RA有良好的治療效果，能明顯改善患者關節(jié)疼痛、關節(jié)壓痛指數(shù)、關節(jié)功能、關節(jié)腫脹及僵晨時間，同時可以緩解因長期服用非甾體抗炎藥和抗風濕藥導致的胃黏膜損傷[95]。此外，壯醫(yī)溫經姜艾灸能夠緩解膝骨關節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）患者關節(jié)腫脹和疼痛。

生姜在處方中廣泛應用，具有顯著的藥效作用?，F(xiàn)代臨床上生姜主要用于治療各種情況引起的惡心嘔吐、風寒感冒以及類風濕性關節(jié)炎，用量大且療效顯著。因此建立科學、合理的質量評價方法具有一定的實踐意義，能更好的利用生姜資源，為臨床應用提供借鑒。

4 質量標志物的預測分析

生姜是姜科植物姜Rosc.的新鮮根莖。生姜作為藥食同源的中藥材，在我國各地廣泛種植，變種極多。劉昌孝院士提出“質量標志物（quality marker，Q-Marker）”的新概念[96]，指出存在于中藥材和中藥產品（中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等）中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關的化學物質，作為反映中藥安全性和有效性的標志性物質進行質量控制。本文基于中藥Q-Marker的概念，通過文獻分析對生姜Q-Marker進行預測，有利于建立生姜藥材科學的質量控制方法。

4.1 基于植物親緣學及化學成分特有性的生姜Q-Marker預測分析

藥用親緣學研究藥用生物（特別是藥用植物）的生物親緣關系，化學成分和療效（傳統(tǒng)療效和藥理活性）間的相關性，該學科對于開發(fā)中藥植物資源具有重要指導意義[97]。藥用植物特有的化學成分賦予其獨特的藥理作用，也是進行Q-Marker預測分析不可獲缺的一部分。

生姜是姜科（）植物姜的新鮮根莖，原產于中國及東南亞等熱帶地區(qū)。姜是姜科姜屬植物，姜屬Boehm.為姜科的模式屬，是姜科中僅次于山姜屬Roxb.、豆蔻屬Roxb.的第3大屬。

生姜是姜科姜屬植物姜的新鮮根莖。姜在我國已有3000年左右的栽培歷史，我國是世界上最早栽培姜的國家[98]。公元500年就已經用于飲食，如《論語·鄉(xiāng)黨》中記載：“不撤姜食”。

姜科約49屬，1500種，分布于全世界熱帶、亞熱帶地區(qū)，主產于中國及東南亞熱帶地區(qū)，我國有18屬，150余種。姜科植物中包含很多中藥，如砂仁、益智、草果、草豆蔻、姜、高良姜、姜黃、郁金、莪術等。這些中藥分屬于山姜屬、姜屬、豆蔻屬、姜黃屬L.，其中姜屬為姜科的模式屬，是姜科中僅次于山姜屬、豆蔻屬的第3大屬。相關研究發(fā)現(xiàn)，山姜屬、姜屬、豆蔻屬、姜黃屬中藥均含有揮發(fā)油類成分，姜屬含有其他3屬不具有的姜辣素成分[99]。故將姜辣素成分認為是姜屬植物的特有成分。

生姜中姜辣素主要由酚類物質組成，其中6-姜酚含量最高且顯示出最高的生物活性，所以6-姜酚被認為是鮮姜中的主要生物活性物質，是生姜現(xiàn)有的質量標志物之一。姜酚等含有苯丙烷結構的物質都是通過苯丙烷途徑合成的[100]，生姜中6-姜酚的可能合成途徑如圖4所示。

4.2 基于化學成分與有效性相關證據(jù)的生姜Q-Marker預測分析

Q-Marker是評價和控制中藥有效性的主要指標，因此必須與有效性密切相關。通過文獻分析發(fā)現(xiàn)生姜含有姜辣素、揮發(fā)油、二苯基庚烷、生姜多糖、糖蛋白、微量元素等成分，根據(jù)Q-Marker的定義和要求，從以下2方面與有效性進行相關分析。

4.2.1 成分與傳統(tǒng)藥性相關的生姜Q-Marker預測分析 中藥的歸經理論是歷代醫(yī)藥學家基于臟腑經絡理論并根據(jù)中藥療效總結而來，是中藥學理論體系的重要組成部分[101]。也是確定Q-Marker的重要依據(jù)之一。

《中國藥典》2015年版中記載，生姜性微溫，味辛。歸肺、脾、胃經。辛味屬于中藥五味之一，有別于其他4味，包括氣味與滋味[102]。《說文解字》中對辛被作為滋味，如“金剛味辛，辛痛即泣出”“辣，辛味，從辛，刺省聲”?！渡褶r本草經》也指出藥“入口則知其味”?！端貑枴の暹\行大論》所提：“西方生燥，燥生金，金生辛，辛生肺，肺生皮毛，皮毛生腎。其在天為燥，在地為金，在體為皮毛，在氣為成，在藏為肺?！斌w現(xiàn)辛味與肺的對應關系，判斷辛味在此作為“氣”存在。

研究表明，中藥辛味主要來源于藥材中的揮發(fā)油[101]。生姜作為典型的辛味中藥除了含有揮發(fā)性成分揮發(fā)油，還含有非揮發(fā)性成分姜辣素。其中揮發(fā)油體現(xiàn)生姜的芳香氣味，姜辣素則體現(xiàn)其辛辣滋味，二者均為生姜辛味表達的化學成分，可認為是生姜辛味的藥效基礎。

歸經是藥物對機體臟腑經絡選擇性的作用，藥物中功效成分在體內的分布是藥物歸經的重要依據(jù)[103]。渠柳等[104]、楊淑[105]、李乾勝等[106]通過建立脾胃虛寒大鼠模型，采集大鼠內臟組織，檢測各組織姜辣素含量，以考察生姜有效成分姜辣素在大鼠體內組織分布狀況，研究結果與生姜歸肺、脾、胃經基本一致。

圖4 生姜中6-姜酚的可能生物合成途徑

4.2.2 成分與功效相關的生姜Q-Marker預測分析《中國藥典》2015年版中記載生姜的功能主治為解表散寒，溫中止嘔，化痰止咳。用于風寒感冒，胃寒嘔吐，寒痰咳嗽?！侗静菅芰x》中就有記載：“生姜，治暴逆氣，嚼三、兩皂子大，下咽定，屢服屢定。初得寒熱痰嗽，燒一塊含嚙之，終日間嗽自愈。暴赤眼無瘡者，以古銅錢刮凈姜上，取汁于錢唇點目，熱淚出，今日點，來日愈。”在現(xiàn)代藥理學研究中“解表散寒”主要體現(xiàn)在生姜揮發(fā)油類成分上，具有解表發(fā)汗的功效[101]?！皽刂兄箛I”則體現(xiàn)在生姜中姜酚、姜醇類物質組成的單體配伍組合物上。姜烯酚和姜酚可以拮抗5-HT受體抑制嘔吐中樞抗嘔吐[33]，姜辣素作為為多靶點止吐藥通過抑制嗜鉻細胞釋放致吐因子5-HT和P物質，并作用于NK-1發(fā)揮止吐功效，可對抗硫酸銅及順鉑所致嘔吐[107]。姜酮及姜烯酮則具有較強的末梢性鎮(zhèn)吐功能[108-109]?！盎抵箍取敝饕缮目寡壮煞炙w現(xiàn)。大量研究表明，生姜中揮發(fā)油類[45]、6-姜酚[7]、6-姜醇[47]具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用。

在胃腸道方面，生姜中6-姜辣素可以改善與氧化氮合成酶表達量重建胃黏膜防護因子從而保護胃黏膜[110]。6-姜烯酚、6-姜辣素拮抗BCL2等靶點對腸管的興奮作用，抑制離體回腸自主運動[111]。

由以上分析可知，生姜中揮發(fā)油和姜辣素類化學成分與傳統(tǒng)功效相符，是生姜傳統(tǒng)功效的物質基礎，應作為生姜Q-Marker篩選的重要依據(jù)。

4.3 基于化學成分可測性的生姜Q-Marker預測分析

除《中國藥典》2020年版規(guī)定了生姜中揮發(fā)油、6-姜辣素、8-姜酚及10-姜酚的測定方法和限度要求外，張杰等[5]采用制備液相色譜儀、高效液相色譜儀、質譜儀等多種儀器從生姜醇提物中分離鑒定出7個化合物，其中5-去氧-6-姜辣醇為在國內首次從生姜中分離得到化合物。譚素北[4]通過對生姜根莖60%丙酮-水提取物分離得到34個單體化合物，并利用核磁共振光譜儀和質譜儀分析鑒定出29個單體化合物。其中包括單萜及其苷類衍生物14個，姜辣素類及其苷類衍生物9個，二苯基庚烷類化合物1個，苯酚苷類化合物2個，其他化合物3個。其中3個為新化合物，7個為首次從姜科植物中分離獲得。生姜中的單萜及其苷類、姜辣素類、二苯基庚烷類和苯酚苷類成分已經具備成熟的提取分離及鑒別技術，為生姜的質量控制提供了堅實的技術基礎。

4.4 基于不同配伍中表達組分的生姜Q-Marker預測分析

復方是中藥臨床運用的主要形式，根據(jù)病癥不同，采用不同的配伍已達到祛除疾病的目的。因此，應從處方配伍環(huán)境出發(fā)確定Q-Marker。

生姜始載于《名醫(yī)別錄》具有解表散寒，溫中止嘔，化痰止咳功效?！秱摗分杏涊d的生姜瀉心湯中生姜味君藥，配伍甘草、人參、干姜、黃芩、半夏、黃連和大棗用于治療水熱互結，胃中不和，心下痞硬?，F(xiàn)在臨床用于治療寒熱錯雜型功能性消化不良、急性胃腸炎、妊娠惡阻等，生姜在配伍中表達的組分為溫中止嘔成分?，F(xiàn)代研究表明生姜溫中止嘔功效與其姜辣素類成分密切相關，可將姜辣素類成分作為方劑配伍Q-Marker的重要參考。

《備急千金要方》中記載的生姜半夏湯中生姜配伍人參、甘草和大棗用于治療肺痿咳唾涎沫不止，咽燥而渴。生姜在配伍中表達化痰止咳組分，可以將其化痰止咳組分作為方劑配伍的Q-Marker的參考。

趙雪等[112]通過實驗發(fā)現(xiàn)馬錢子配伍生姜可以降低小鼠致死率，穩(wěn)定臟器系數(shù)，顯著改善單用制馬錢子所致的肝細胞水腫、脂肪變性與炎癥細胞的浸潤。生姜與馬錢子配伍具備制約馬錢子毒性的作用，其解毒組分可為生姜Q-Marker的研究提供參考。

生姜經常與甘草、大棗配伍使用。三者配伍性味方面辛甘發(fā)散，辛甘化陽；功效方面調和營衛(wèi)，建運脾胃，補益氣血，扶正祛邪[113]。劉暢等[114]研究發(fā)現(xiàn)，生姜–大棗合煎液中3種姜酚類成分含量與單煎液相比均呈上升趨勢。生姜與大棗配伍達到1∶1時，3種姜酚的溶出提高顯著。誠如陳修園所言：“仲景桂枝湯等，生姜與大棗同用者，取其辛以和肺衛(wèi)，得棗之甘以養(yǎng)心營，合之能兼調營衛(wèi)也。”生姜、大棗相使為用，具有補養(yǎng)脾胃、調和營衛(wèi)的功效[115]。生姜與大棗配伍可促進生姜中姜酚類成分的溶出，提高生姜辛散的療效，可將姜酚類成分作為姜、棗配伍時Q-Marker預測的重要參考。

5 結語

生姜中含有多種化學成分。生姜中揮發(fā)油類、姜辣素類及二芳基庚烷類成分含量最高，是主要的活性物質。此外，糖蛋白、生姜多糖以及無機元素也是生姜復雜化學成分的組成部分。

生姜止吐最為常見，自古用以治療多種情況下的嘔吐，被稱為嘔家圣藥。生姜還具有抗炎鎮(zhèn)痛、抑菌等作用，臨床上多用于治療感冒發(fā)熱。生姜的抗氧化作用拓展了生姜的應用范圍，在食用和藥用之外，應用于化妝品行業(yè)。生姜在心腦血管疾病、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病等現(xiàn)代高發(fā)病率疾病的治療中也表現(xiàn)出一定的藥理活性。生姜自古入藥，仲景所書《傷寒雜病論》中記載的應用生姜的方劑就有75首?，F(xiàn)代臨床也十分重視生姜的應用，主要用于治療風寒感冒、各種情況下的嘔吐以及類風濕關節(jié)炎等疾病，這與生姜解表散寒、止嘔、鎮(zhèn)痛的功效相一致。

藥典以生姜揮發(fā)油、6-姜辣素、8-姜酚和10-姜酚作為質量控制指標過于局限。生姜中含有復雜的化學成分，活性成分繁多，僅靠幾種化學成分作為質控指標難以表征中藥復雜體系質量屬性的完整性。本文以中藥Q-Marker的概念為指導，從親緣學及化學成分特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、可測成分和配伍研究等方面對生姜Q-Marker的選擇進行了分析與論述，生姜揮發(fā)油、6-姜辣素、8-姜酚、10-姜酚、6-姜醇、6-姜烯酚、10-姜烯酚、四氫姜黃素、姜酮等成分皆可作為生姜藥材的Q-Marker。以上成分分屬于揮發(fā)油類、姜辣素類以及二芳基庚烷類成分，可以采用一測多評的方法對生姜進行質量控制。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on ginger and predictive analysis on its Q-Marker

LIU Yi-miao1, LING Yue1, XU Xu2, 3, 4, YANG Bing2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3, 4, CHEN Chang-qing2, 3, 4

1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3.Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300462, China 4.State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Ginger is a fresh root stem of Zingiberaceae plantThe earliest origin of ginger is in the Spring and Autumn Period.It is a traditional Chinese medicinal material in China.It was first recorded inin Han Dynasty.Ginger is rich in chemical components and has a wide range of pharmacological effects.It is widely cultivated in many places in China.The modern research on ginger is reviewed from the aspects of chemical composition, pharmacological effects and prescription application.On the basis of the new concept of Q-Marker proposed by Academician Changxiao Liu, the predictive analysis of ginger quality markers were conducted from the genetics and chemical composition specificity, traditional medicinal properties, measurable ingredients and compatibility studies, in order to provide references for further research on the quality of ginger medicinal materials and comprehensive utilization of ginger.

ginger; essential oils; gingerols; shogaols; pharmacological effects; quality markers

R286

A

0253 - 2670(2022)09 - 2912 - 17

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.09.035

2021-11-03

重大新藥創(chuàng)制專項（2019ZX09201005-001-002）；國家中醫(yī)藥管理局中藥國際化專項（0610-2040NF020928）

劉怡妙（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥質量研究。Tel: 18822756337 E-mail: yimiaoliu@163.com

通信作者：田成旺 E-mail: tiancw@tjipr.com

陳常青 E-mail: chencqw@tjipr.com

[責任編輯 時圣明]