中藥抗抑郁作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

王春芳，田文國，陳金鵬，任 濤，蓋曉紅，劉 毅，田成旺*

中藥抗抑郁作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

王春芳1, 2，田文國1, 2，陳金鵬2, 3, 4，任 濤2, 3, 4，蓋曉紅2, 3, 4，劉 毅2, 3, 4，田成旺2, 3, 4*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2.天津藥物研究院，天津 300462 3.天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 4.釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

抑郁癥是一種精神障礙性疾病，嚴(yán)重影響患者身心健康。目前抑郁癥的臨床治療多以化學(xué)藥物配合心理咨詢?yōu)橹?。抑郁癥發(fā)病持續(xù)周期較長，常用的化學(xué)藥雖然可以發(fā)揮良好的短期療效，但長期服用會呈現(xiàn)出不同程度的不良反應(yīng)及耐藥性。而中醫(yī)藥在治療抑郁癥等精神類疾病方面歷史悠久、經(jīng)驗(yàn)豐富，其用藥強(qiáng)調(diào)身心合一的整體觀，作用更加持久、緩和、穩(wěn)定，更適用于抑郁癥的長期藥物調(diào)節(jié)?；谥嗅t(yī)藥理論結(jié)合抑郁癥發(fā)病機(jī)制，對近10年來相關(guān)抗抑郁中藥的作用及其機(jī)制加以梳理概括，以期為臨床抑郁癥的治療用藥提供參考。

抗抑郁；中藥；中醫(yī)藥理論；單胺類神經(jīng)遞質(zhì)；神經(jīng)營養(yǎng)因子；作用機(jī)制

抑郁癥又稱抑郁障礙（major depressive disorder，MDD），是一種以個人情緒低下為主的精神心理學(xué)疾病，臨床表現(xiàn)為情緒消沉、沉默寡言、思維遲緩、睡眠障礙、身體疼痛，自殘、自殺是抑郁癥最嚴(yán)重的后果[1]。在世界范圍內(nèi)，抑郁癥已成為患者負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的疾病之一[2]。抑郁癥的病理機(jī)制十分復(fù)雜，尚未闡明。目前研究結(jié)果顯示，其發(fā)病機(jī)制主要與體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、炎癥反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸激素、神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factor，NTF）的相互促進(jìn)作用[3-5]密切相關(guān)。與正常人相比，抑郁癥患者體內(nèi)生理變化主要涉及以下幾個方面。（1）單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[6]：主要單胺類神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）和多巴胺（dopamine，DA）等含量減少；（2）炎癥因子：促炎因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等水平升高和抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13等水平降低；（3）HPA軸：HPA軸功能亢進(jìn)所致糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、皮質(zhì)醇（hydrocortisone，CORT）水平升高；（4）NTF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性營養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）等含量降低。大量研究表明，抑郁患者下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT及其受體、NA、DA等含量明顯降低，激活體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激水平升高，在應(yīng)激作用下，交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸功能更加活躍，進(jìn)而調(diào)控外周炎癥反應(yīng)，激活的炎癥因子又會侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，最終加重抑郁[7-8]。然而抑郁患者體內(nèi)相關(guān)調(diào)控因子的變化遠(yuǎn)比以上所述因素更加復(fù)雜，這些不同途徑的調(diào)控作用共同誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生，其主要病理機(jī)制簡圖見圖1。

圖1 抑郁癥的主要病理機(jī)制

基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論對抑郁癥進(jìn)行辨證分析，將抑郁癥歸屬于中醫(yī)的“郁證”“癲證”“賍燥”等范疇。從中醫(yī)角度來講，抑郁癥是由于患者長期肝氣郁結(jié)、脾胃不和、氣血瘀滯引起的一組以情志不暢、心情抑郁、心煩郁悶為主要癥狀的綜合征。抑郁癥病位主要在肝，可累及心、脾、腎；病因?yàn)樗伢w本虛、氣機(jī)不調(diào)，包括氣機(jī)不暢、氣機(jī)瘀滯導(dǎo)致肝失疏瀉而心煩郁悶；脾失健運(yùn)而消化不利，食欲減退；心失所養(yǎng)而神情萎靡，消沉懶言；臟腑陰陽失調(diào)而難以自洽。中醫(yī)治療抑郁癥是使用具有疏肝理氣、健脾和胃作用的藥物進(jìn)行治療。中藥用藥是中醫(yī)治療疾病最重要的方式之一。中藥在治療郁證方面應(yīng)用頗多，且經(jīng)多年臨床實(shí)踐證明，中藥的抗抑郁作用母庸質(zhì)疑，無論是單味中藥還是中藥復(fù)方，亦或是中藥提取物都有顯著的治療效果。目前臨床抗抑郁化學(xué)藥普遍存在價格高、易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)嚴(yán)重、停藥后易復(fù)發(fā)等問題。與之相比，中藥中多種化學(xué)成分相互協(xié)同促進(jìn)，可有效避免單一成分藥效的副作用。結(jié)合抑郁癥病理機(jī)制及不同中藥治療抑郁癥的作用，可將中藥的抗抑郁作用分為以下5類，即對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)的影響、對炎癥反應(yīng)的影響、調(diào)節(jié)HPA軸激素分泌紊亂、對NTF的影響[9]及其他多因素綜合作用。本文對近10年來相關(guān)抗抑郁中藥的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床抑郁癥的治療用藥提供參考。

1 中藥通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-HT、NA和DA，在抑郁調(diào)控機(jī)制中具有十分重要的意義，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥發(fā)病與大腦中5-HT和NA在突出間隙的濃度相對或絕對不足而導(dǎo)致整體精神活動和心理功能的全面低下相關(guān)[10]。5-HT功能低下與抑郁癥情緒低落、食欲消減、睡眠障礙、反應(yīng)抑制和行動遲緩有關(guān)[11-12]；NA在維持大腦興奮性和記憶覺醒方面起著重要的作用，抑郁患者下丘腦中NA濃度顯著降低，說明抑郁發(fā)病與NA的減少有關(guān)[13]；此外腦內(nèi)DA的功能低下在抑郁調(diào)控中占據(jù)重要地位[14]。

遠(yuǎn)志為遠(yuǎn)志科植物遠(yuǎn)志W(wǎng)illd或卵葉遠(yuǎn)志L的干燥根，具有安神益智、交通心腎、去痰開竅、消散癰腫的作用，歸心、腎、肺經(jīng)，可用于治療由心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸、神志恍惚。對于遠(yuǎn)志抗抑郁的作用機(jī)制研究，Bettio等[15]在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和曠場實(shí)驗(yàn)前1 h給予大鼠ig遠(yuǎn)志醇提取物，連續(xù)給藥14 d并記錄行為學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志醇提取物30 mg/kg具有最佳抗抑郁樣作用，結(jié)果顯示醇提取物可能通過5-羥色胺2A受體（5-HT2Areceptor，5-HT2AR）、NA、DA系統(tǒng)協(xié)同作用改善抑郁癥狀。遠(yuǎn)志作為一個安神解郁作用較突出的中藥，在眾多治療抑郁的中藥復(fù)方中都有所應(yīng)用，其作用機(jī)制涉及多個途徑，包括調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NA、DA等分泌、NTF表達(dá)、抑制促炎細(xì)胞因子過度表達(dá)，調(diào)節(jié)HPA軸激素分泌紊亂[16]等。

舒肝解郁膠囊[17]是第1個被國家食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批準(zhǔn)治療抑郁癥的中藥新藥，由貫葉金絲桃和刺五加組成，其中貫葉金絲桃中的金絲桃素是“圣約翰草”的活性成分，而圣約翰草是世界各國普遍使用的非處方抗抑郁藥。傅錦華等[17]給雄性SD大鼠連續(xù)ig 0.5%的羧甲基纖維素鈉懸浮液的疏肝解郁膠囊150 mg/(kg·d)，連續(xù)21 d，給藥同時每天隨機(jī)給予大鼠慢性應(yīng)激刺激。用庫倫陣列電化學(xué)結(jié)合高效液相法測得疏肝解郁膠囊給藥組可顯著提升抑郁模型大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)5-HT和DA濃度（＜0.05）。由此可推斷舒肝解郁膠囊抗抑郁作用與調(diào)節(jié)模型大鼠神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能相關(guān)。

此外中藥甘草[18-19]、柴胡[20]、白芍[21]、大黃[22]、黃精[23]、石斛[24]、桑葉[25]、石菖蒲[26]、檳榔[27]、乳香[28]、香附[29-30]、防己[31]及復(fù)方補(bǔ)腎活血飲[32]、疏肝和胃湯[33]、柴金解郁片[34]均可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)或其受體濃度，發(fā)揮抗抑郁作用，具體見表1。

2 中藥調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗抑郁作用

抑郁癥患者的細(xì)胞免疫功能紊亂，免疫炎性因子分泌異常，即炎癥因子水平升高而抗炎因子水平降低[35]，如促炎因子IL和TNF分泌增多，主要表現(xiàn)為IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌增多，損傷神經(jīng)元的正常功能，影響神經(jīng)遞質(zhì)的正常傳遞[36-37]。中藥在治療抑郁癥時可以通過降低炎癥因子水平，升高抗炎因子水平以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，使其免疫功能逐漸恢復(fù)正常。

知母為百合科植物知母Bge.的干燥根莖，具有清熱瀉火、滋陰潤肺的功效，歸肺、胃、腎經(jīng)，可用于治療肺熱咳嗽、內(nèi)熱消渴、骨蒸潮熱等癥。由于知母具有較為柔和的滋陰作用，因此在治療抑郁的中藥復(fù)方中常見知母，如百合知母湯可用于治療精神性疾病。在研究其發(fā)揮抗抑郁作用時，龔林等[38]用低、中、高劑量（70、140、280 mg/kg）知母總皂苷對血管性抑郁模型小鼠連續(xù)ig給藥2周后發(fā)現(xiàn)，血管性抑郁模型小鼠腦內(nèi)含量較高的促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平均顯著降低（＜0.01），提示在以炎癥反應(yīng)為主的血管性抑郁癥中，知母總皂苷可能通過降低炎性因子水平而發(fā)揮其抗抑郁作用。

舒肝顆粒源于經(jīng)典名方“逍遙散”，由柴胡、香附、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、薄荷、梔子、茯苓、牡丹皮、甘草10味藥組成，具有疏肝散郁、理氣調(diào)經(jīng)的功效，可用于心煩意亂、胸腹脹悶、兩肋疼痛、頭痛目眩、口苦咽干以及肝郁氣滯所致病癥；現(xiàn)代臨床應(yīng)用于抑郁癥、焦慮癥、更年期綜合征等屬肝郁氣滯癥者，具有通過疏肝解郁改善心理癥狀和軀體癥狀的雙重功效[39]。劉曉溪等[40]在研究舒肝顆粒治療腦梗死后抑郁癥（post-stroke depression，PSD）的療效及對BDNF和炎癥因子水平的影響中，以口服常規(guī)化學(xué)藥氫溴酸西酞普蘭（20 mg/d）作為對照組，研究組則在此治療基礎(chǔ)上加用舒肝顆粒，3 g/次，2次/d，溫水沖服，連續(xù)服用8周。結(jié)果顯示，相較于對照組，加服舒肝顆粒可以顯著降低炎癥因子IL-6、TNF-α的水平，能夠更好地改善PSD的抑郁程度。

表1 抗抑郁中藥及復(fù)方調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)作用

Table 1 Effect of antidepression traditional Chinese medicine and compounds on regulating expression of monoamine neurotransmitter and its receptor

中藥/復(fù)方功效有效成分/復(fù)方組成作用機(jī)制文獻(xiàn) 甘草補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、去痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥甘草總黃酮、甘草苷增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)功能18-19 柴胡清熱、疏肝解郁、升舉陽氣柴胡皂苷提高5-HT水平，抗炎，下調(diào)HPA軸應(yīng)激功能20 白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽白芍提取物抑制異常升高的5-HT3R離子通道電流21 大黃瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃大黃素甲醚提高5-HT、DA、NA水平22 桑葉疏散風(fēng)熱、清肺潤燥、清肝明目桑葉總黃酮增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)功能25 石菖蒲開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃石菖蒲水提物增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)功能26 檳榔殺蟲消積、行氣利水、截瘧酚類成分降低單胺氧化酶含量，提高單胺類遞質(zhì)水平27 乳香活血定痛、消腫生機(jī)乳香精油提高5-HT水平28 香附理氣、疏肝解郁、調(diào)經(jīng)止痛香附醇提物提高5-HT、DA水平29-30 防己祛風(fēng)止痛、利水消腫粉防己堿提高5-HT、NA水平，提高BDNF表達(dá)31 補(bǔ)腎活血飲補(bǔ)腎益精、活血通經(jīng)山茱萸、石菖蒲、制何首烏、肉蓯蓉、當(dāng)歸、丹參、蜈蚣提高5-HT、NA水平，促進(jìn)神經(jīng)肽Y釋放32 疏肝和胃湯疏肝和胃、調(diào)和陰陽、通暢氣機(jī)柴胡、枳殼、白芍、甘草、半夏、秫米提高5-HT、NA水平33 柴金解郁片奏疏肝理氣、活血解郁柴胡、貫葉金絲桃、姜黃、紫蘇、芍藥、知母提高5-HT、DA、NA水平34

單味中藥還有銀杏[41]、益母草[42]、丹參[43]、夏枯草[44]、絨葉仙茅[45]、雞血藤[46]、人參[47-48]、黃芪[49]、厚樸[50]均可通過降低炎性因子水平而發(fā)揮作用。中藥復(fù)方如百合地黃湯[51]、舒郁顆粒[52]、消郁安神膠囊[53]均可通過降低炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平改善抑郁癥狀；交泰丸[54]降低炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平的同時可升高抗炎因子IL-4、IL-10的表達(dá)；開心散[55]可通過抑制核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）功能，降低炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用，見表2。

3 中藥通過調(diào)節(jié)HPA軸發(fā)揮抗抑郁作用

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，主要通過影響各級內(nèi)分泌激素水平來調(diào)節(jié)體內(nèi)各種應(yīng)激活動。抑郁癥患者HPA軸功能持續(xù)性亢進(jìn)，導(dǎo)致GC、ACTH、CRH、CORT水平升高，損傷神經(jīng)細(xì)胞功能，影響體內(nèi)分泌，危害機(jī)體健康；CORT水平升高可損傷海馬、藍(lán)斑等使抑郁癥患者產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙、情緒消沉、失眠等癥狀[56]。

鉤藤為茜草科植物鉤藤(Miq.) Miqex Havil.、毛鉤藤Havil大葉鉤藤Wall、無柄果鉤藤Roxb或華鉤藤(Oliv) Havil的干燥帶鉤莖枝，具有息風(fēng)定驚、清熱平肝的作用；歸肝、心包經(jīng)，長于清心包之火、泄肝經(jīng)之熱；為肝風(fēng)內(nèi)動、驚癇抽搐之常用藥。劉松林等[57]在研究鉤藤總生物堿（total alkaloids from，TAU）對慢性束縛應(yīng)激（chronic restraint stress，CRS）抑郁模型小鼠的抗抑郁作用中，給CRS抑郁模型小鼠ig不同劑量（80、40、20 mg/kg）的鉤藤總生物堿，每天束縛前1 h給藥，連續(xù)10 d。對模型小鼠行為學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，給藥后縮短了抑郁模型小鼠強(qiáng)迫游泳不動時間（＜0.01），提高了小鼠糖水偏好值（＜0.01），可顯著改善小鼠抑郁行為。ELISA測定結(jié)果顯示，低、中、高劑量組小鼠血清中CORT、TNF-α和NO水平顯著降低（＜0.05、0.01），提示鉤藤總生物堿具有明顯的抗抑郁作用，其作用機(jī)制可能是調(diào)節(jié)HPA軸功能，減少血清中TNF-α和NO含量。

表2 抗抑郁中藥及復(fù)方調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)作用

Table 2 Effect of antidepression traditional Chinese medicine and compounds on regulating inflammatory response

中藥/復(fù)方功效有效成分/復(fù)方組成作用機(jī)制文獻(xiàn) 人參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智人參皂苷Rb1降低TNF-α、IL-1β水平，提高BDNF含量47-48 黃芪補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血黃芪多糖降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制NF-κB信號通路活性49 厚樸燥濕消痰、下氣除螨和厚樸酚降低IL-1β水平50 銀杏活血化瘀、通絡(luò)止痛、斂肺平喘、化濁調(diào)脂銀杏酯酮抑制炎性因子及其受體表達(dá)41 益母草活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫、清熱解毒益母草堿降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高BDNF、GDNF含量，提高5-HT、DA、NA水平42 丹參活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰丹參酚酸B降低TNF-α、IL-1β、NO水平43 夏枯草清肝瀉火、明目、消腫散結(jié)夏枯草水提物提高5-HT、DA、NA水平，降低IL-1β、IL-6水平44 雞血藤活血止血、調(diào)經(jīng)止痛、舒經(jīng)活絡(luò)雞血藤水提物降低TNF-α、IL-1β水平46 交泰丸交通心腎、安神定志黃連、肉桂降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高IL-4、IL-10水平54 開心散養(yǎng)心安神、開心益智人參、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平55 百合地黃湯安神、養(yǎng)陰清肺、營心涼血百合、生地黃降低IL-1β水平，提高5-HT水平51 舒郁顆粒疏肝解郁、活血通絡(luò)香附、郁金、當(dāng)歸、黃芪、茯神、遠(yuǎn)志、丹皮、生地、地骨皮降低TNF-α、IL-1β水平，提高5-HT、DA、NA水平52

百何疏肝湯由百合花、柴胡、貫葉連翹、姜黃、酸棗仁、人參、紫蘇7味藥組成，是百合知母湯合柴胡疏肝散的加減優(yōu)化方，具有疏肝解郁、寧心安神、理氣活血的作用，主治肝郁氣滯、勞心傷脾所致抑郁類疾病[58]。杜青等[59]給焦慮性抑郁癥模型大鼠每天應(yīng)激造模前0.5 h ig百何疏肝安神湯（6.12、12.24、24.48 g/kg），連續(xù)21 d。ELISA檢測結(jié)果顯示，給藥后可以明顯逆轉(zhuǎn)焦慮性抑郁模型大鼠血漿中CORT、ACTH、CRH水平的升高，提示百合疏肝安神湯可緩解抑郁行為，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HPA軸功能紊亂有關(guān)。

此外單味中藥川芎[60]、丹參[61]、梔子[62]、薄荷[63]、甘草[18-19]、積雪草[64]及中藥復(fù)方補(bǔ)腎疏肝方[65]也可改善HPA軸功能，見表3。

4 中藥通過調(diào)節(jié)NTF發(fā)揮抗抑郁作用

NTF對外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能維持起著非常重要的作用，為神經(jīng)系統(tǒng)中情緒行為調(diào)節(jié)提供相關(guān)營養(yǎng)支持[9]。作為最常見的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF可改變突觸可塑性，增加突觸間聯(lián)系，而抑郁患者海馬及前額皮質(zhì)中的BDNF含量顯著降低[66]。此外血清中GDNF及TGF-β含量升高也可改善抑郁行為[67]。

天麻為蘭科植物天麻Bl的干燥塊莖，具有息風(fēng)止痙、平抑肝陽、祛風(fēng)通絡(luò)的功效，歸肝經(jīng)。天麻善息風(fēng)止痙，可治療肝風(fēng)內(nèi)動經(jīng)癇抽搐，肝郁氣滯；又能平抑肝陽，可用于治療肝陽上亢之頭痛目眩，郁癥之頭痛胸悶。Zhang等[68]在慢性不可預(yù)見性應(yīng)激誘導(dǎo)SD抑郁模型大鼠研究中，空腹注射天麻素100、200 mg/kg給抑郁模型大鼠，連續(xù)2周后發(fā)現(xiàn)天麻素可以改善大鼠抑郁樣行為，增加海馬BDNF和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達(dá)，且對無血清引起的離體海馬區(qū)受損的星形膠質(zhì)細(xì)胞具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與上調(diào)BDNF表達(dá)，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。

表3 抗抑郁中藥及復(fù)方調(diào)節(jié)HPA軸作用

Table 3 Effect of antidepression traditional Chinese medicine and compounds on regulating HPA axis

中藥/復(fù)方功效有效成分/復(fù)方組成作用機(jī)制文獻(xiàn) 川芎活氣行血、祛風(fēng)止痛川芎嗪抑制血清CRH、ACTH及CORT含量升高60 丹參活血祛瘀、清心除煩、涼血消癰丹參素鈉降低ACTH和CORT含量，提高5-HT、DA、NA、BDNF水平61 梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒五乙酰梔子苷降低CORT含量，抑制下丘腦CRH mRNA表達(dá)62 薄荷疏風(fēng)散熱、清利頭目、利咽透疹、疏肝行氣左旋薄荷酮降低血清CORT含量，促進(jìn)皮質(zhì)BDNF表達(dá)63 積雪草清熱利濕、解毒消腫積雪草皂苷提高5-HT、NA水平，降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高BDNF含量64 補(bǔ)腎疏肝方補(bǔ)腎疏肝左歸丸聯(lián)合柴胡舒肝散降低HPA軸功能亢進(jìn)，改善下丘腦、垂體及腎上腺皮質(zhì)等組織病理形態(tài)變化65

開心散由人參、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲組成，具有安神、補(bǔ)氣、清利濕濁的功效，主治健忘，可用于抑郁癥患者心煩意亂、勞思健忘之癥。方中人參補(bǔ)氣，茯苓寧心安神、益脾和胃、利水滲濕，遠(yuǎn)志解郁安神，石菖蒲醒神益智。曹程等[69]在研究中藥復(fù)方開心散治療抑郁癥的作用機(jī)制中，以人參、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓的比例為3∶2∶2∶3取100 g，按特定工藝提取后將提取物用不同濃度（10%、30%、50%、70%、90%）乙醇進(jìn)行梯度洗脫。用不同洗脫部位按低、高劑量（3、10 g/kg，以生藥量計）給小鼠連續(xù)ig 7 d。結(jié)果顯示，開心散70%乙醇洗脫部位可使小鼠大腦前額皮質(zhì)與海馬區(qū)BDNF的表達(dá)增加，發(fā)揮其最強(qiáng)的抗抑郁效果。經(jīng)成分鑒定，70%乙醇洗脫部位中的主要成分為人參皂苷，由此可推斷人參皂苷為方中主要作用成分，可能通過促進(jìn)NTF表達(dá)發(fā)揮作用。Zhu等[70]也提出開心散的作用機(jī)制與刺激神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌有關(guān)。Qu等[71]研究表明開心散還可通過抑制神經(jīng)元炎癥發(fā)揮抗抑郁作用。

上述中藥遠(yuǎn)志[72]、柴胡、丹參、薄荷、人參也都可以通過上調(diào)BDNF含量發(fā)揮抗抑郁作用；石菖蒲[73]、茯苓[74]、附子[75]、刺五加[76]、葛根[77]及中藥復(fù)方柴郁地仙方[78]、百合知母湯[79]也可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子改善抑郁癥狀，見表4。

5 其他多因素綜合抗抑郁作用

5.1 中藥通過其他作用途徑改善抑郁

5.1.1 調(diào)節(jié)腸道菌群微環(huán)境 已有研究表明抑郁病理機(jī)制與腸道菌群的變化有關(guān)，腸道菌群功能紊亂可以影響HPA軸功能以及炎性因子水平，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[80-81]。中藥復(fù)方梔子鼓湯可通過改善抑郁大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)揮其抗抑郁作用[82]；醒脾解郁方可增加腸道菌群豐度，將肝郁脾虛型抑郁大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)調(diào)整至接近正常水平[83]；管花肉蓯蓉提取物也可通過重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)改善腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、NTF、結(jié)腸5-HT表達(dá)進(jìn)而影響“腸-腦”軸發(fā)揮其抗抑郁作用[84]。

5.1.2 抗氧化應(yīng)激損傷 在氧化應(yīng)激損傷所致抑郁癥發(fā)病過程中，中樞系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)氧化應(yīng)激損傷會有一定程度加重。宿滋[85]發(fā)現(xiàn)中藥蘇木中的蘇木素可通過抗氧化應(yīng)激損傷改善動物的抑郁行為。蔡蕭君等[86]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方寧神靈顆粒能夠改善抑郁模型大鼠的抑郁行為，其機(jī)制可能與抑制海馬中凋亡、自噬及氧化應(yīng)激有關(guān)。張勝等[87]發(fā)現(xiàn)山柰酚可通過抑制自噬及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕抑郁模型大鼠腦內(nèi)海馬神經(jīng)元的損傷。

5.1.3 調(diào)節(jié)“線粒體”功能 有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者體內(nèi)線粒體的結(jié)構(gòu)、功能出現(xiàn)異常狀態(tài)，提出了線粒體能量代謝障礙可能是抑郁調(diào)控機(jī)制之一[88]。胡齊等[89]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益方四君子湯可減輕抑郁模型大鼠線粒體氧化損傷，調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝，進(jìn)而改善抑郁行為。黃芪配伍三七可顯著改善抑郁，其作用機(jī)制可能為加快線粒體ATP的合成，有效抑制細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞正常生理功能[90]。

5.2 中藥通過多途徑綜合作用改善抑郁

中藥抗抑郁多以多種途徑綜合發(fā)揮作用，上述只列舉了藥物所表現(xiàn)出來的主要作用途徑，如遠(yuǎn)志抗抑郁作用涉及細(xì)胞保護(hù)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、增加BDNF表達(dá)，改善單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌及其遞質(zhì)再攝取過程。其他部分中藥及中藥復(fù)方如百合[91]、石斛[92-93]、枸杞[94]、杜仲[95]、續(xù)斷[96]、黃精[97]、人參[98-99]、枳殼[100]、姜黃[101]、銀杏葉[102]、西紅花[103-104]、巴戟天[105]、補(bǔ)骨脂[106]、淫羊藿[107-108]、肉蓯蓉[109-110]、菟絲子[111]、合歡花[112-113]、龍血竭[114]、酸棗仁[115-116]、絨葉仙茅[117]、觀眾連翹[118-119]、越鞠丸[120]、柴歸方[121]、逍遙散[122-123]、四逆散[124-125]、酸棗仁湯[126]、甘麥大棗湯[127]、天心解郁方[128]、血府逐瘀湯[129]、參胡溫膽湯[130]、補(bǔ)陽還五湯[131]等抗抑郁作用及其機(jī)制如圖2所示。

表4 抗抑郁中藥及復(fù)方調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子作用

Table 4 Effect of antidepression traditional Chinese medicine and compounds on regulating neurotrophic factor

中藥/復(fù)方功效有效成分/復(fù)方組成作用機(jī)制文獻(xiàn) 石菖蒲開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃β-細(xì)辛醚促進(jìn)海馬區(qū)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response-element binding protein，CREB）蛋白及mRNA表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡73 茯苓利水滲濕、健脾寧心茯苓多糖提高5-HT、DA、NA、BDNF水平，降低TNF-α、IL-1β、IL-18水平74 附子回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛附子總生物堿提高BDNF水平75 刺五加益氣健脾、補(bǔ)腎安神刺五加提取物提高5-HT、DA、NA水平，上調(diào)CREB蛋白表達(dá)76 葛根解饑退熱、生津止渴、升陽止瀉、通經(jīng)活絡(luò)、解酒毒、透疹葛根素激活CREB和BDNF表達(dá)77 柴郁地仙方補(bǔ)腎疏肝解郁熟地黃、仙靈脾、柴胡、郁金、清半夏、人參、茯苓、炙甘草提升海馬區(qū)BDNF、酪氨酸激酶B受體（tropomyosin receptor kinase B，TrKB）蛋白表達(dá)78 百合知母湯養(yǎng)心陰、清肺熱、潤燥火、寧心安神百合、知母抑制HPA軸亢進(jìn)，促進(jìn)BDNF、TrKB mRNA的表達(dá)79

6 結(jié)語與展望

以往中藥治療抑郁癥都是基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)，在辨明疾病與中藥之間的關(guān)系之后用藥，其悠久的用藥歷史為當(dāng)代研究奠定了理論基礎(chǔ)，留下了豐富的經(jīng)驗(yàn)。近年來，越來越多的研究者秉持傳承中醫(yī)藥文化理念，應(yīng)用現(xiàn)代化的醫(yī)學(xué)理論、醫(yī)學(xué)技術(shù)、醫(yī)學(xué)儀器，不斷深化研究，闡釋中藥用藥傳統(tǒng)中所蘊(yùn)含的科學(xué)規(guī)律，為中醫(yī)藥的科學(xué)發(fā)展做出努力。對于中藥抗抑郁的作用研究，許多現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了中藥中含有發(fā)揮抗抑郁作用的多種有效成分，也闡釋了其作用機(jī)制。不論是單味藥還是中藥復(fù)方，均具有化學(xué)成分多樣，藥理作用多靶點(diǎn)，且相互關(guān)聯(lián)協(xié)同的特點(diǎn)。

圖2 抗抑郁中藥及復(fù)方通過多途徑綜合作用改善抑郁作用

然而，中藥抗抑郁作用研究中，仍存在許多問題需要繼續(xù)深入。（1）作用機(jī)制研究不夠全面：中藥抗抑郁作用涉及多條途徑，然而目前以針對調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用的研究最為常見，而中藥通過其他作用途徑改善抑郁的研究較少，還需要進(jìn)行深入。（2）作用機(jī)制闡釋不夠徹底：中藥的抗抑郁機(jī)制研究仍缺少深入系統(tǒng)性研究，主要表現(xiàn)在對中藥作用機(jī)制的探索不夠深入透徹，且各作用通路之間的關(guān)聯(lián)性研究較少，對于個體的整體性理論體系仍不夠完善，仍需不斷探索。（3）病理模型單一：中藥抗抑郁作用機(jī)制研究大多只針對單一途徑進(jìn)行驗(yàn)證是否有效，其建立的抑郁癥模型單一，很難與臨床抑郁患者復(fù)雜的病癥情況一一對應(yīng)。（4）變量復(fù)雜：抑郁癥作為一種心理障礙，患者的精神狀態(tài)及個人情緒會對病情發(fā)展產(chǎn)生很大影響，如患者是否在服藥期間接受心理咨詢或家人朋友的撫慰都會影響患者抑郁程度，而此類非藥物因素的影響在研究中很難將其量化排除，在評估藥物作用時會有一定干擾，因此在后續(xù)研究中還需加以改進(jìn)完善。

抑郁癥發(fā)病因素復(fù)雜多樣，而臨床常用的化學(xué)藥作用途徑較單一，且長期服用易產(chǎn)生耐藥性，加大劑量后又易產(chǎn)生不良反應(yīng)。中藥作用緩和、穩(wěn)定，不良反應(yīng)較少，但是也需要遵循個體化治療原則，在復(fù)方用藥時，需要隨癥加減，優(yōu)化處方。此外，對于有明顯社會因素作用的患者，如人際關(guān)系、職場壓力等介入發(fā)病時，還需配合心理治療。隨著科學(xué)研究的深入、治療方式的完善，相信抑郁癥的治療定會取得突破性的進(jìn)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antidepressive effect and mechanism of traditional Chinese medicine

WANG Chun-fang1, 2, TIAN Wen-guo1, 2, CHEN Jin-peng2, 3, 4, REN Tao2, 3, 4, GAI Xiao-hong2, 3, 4, LIU Yi2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3, 4

1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3.Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300462, China 4.State Key Laboratory of Drug Delivery Techonology and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Depression is a kind of mental disorder, which seriously affects the physical and mental health of patients.At present, the clinical treatment of depression is primarily based on chemical synthesis drugs combined with psychological counseling.The period of depression usually lasts for a long time, and the commonly used antidepressant drugs in clinical practice are chemical synthesis drugs.Although they have good short-term effect, long-term use will show varying degrees of adverse reactions and drug resistance.In contrast traditional Chinese medicien (TCM) has a long history and rich experience in the treatment of mental diseases including depression.It emphasizes the holistic view of body and mind, and has a lasting, moderate and stable effect, which is more suitable for long-term drug treatment of depression.Based on the theory of TCM combined with the pathogenesis of depression, this paper summarizes the role and mechanism of related antidepressant TCM in the past 10 years, in order to provide the reference for the treatment of clinical depression patients.

anti-depressant; traditional Chinese medicine; theory of traditional Chinese medicine; monoamine neurotransmitter; neurotrophic factors; mechanism of action

R285

A

0253 - 2670(2022)09 - 2890 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.09.033

2021-11-14

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（82003936）

王春芳，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锓治雠c質(zhì)量標(biāo)志物。E-mail: wcf02180130@163.com

通信作者：田成旺 E-mail: tiancw@tjipr.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]