肝細(xì)胞癌介入治療研究進(jìn)展

易富珍 唐惠仙 黃贊松

[摘要]肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的類(lèi)型。肝細(xì)胞癌起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已進(jìn)展至中晚期，喪失手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。介入治療具有微創(chuàng)、可重復(fù)、安全性高、術(shù)后并發(fā)癥少、適應(yīng)證廣等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床，已成為肝細(xì)胞癌重要的治療手段和中晚期肝細(xì)胞癌的首選治療手段。近年來(lái)肝細(xì)胞癌介入化學(xué)治療、介入物理治療以及介入放射治療取得較大進(jìn)展，本文對(duì)肝細(xì)胞癌介入治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為肝細(xì)胞癌的診治研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]肝細(xì)胞癌;介入治療;放射治療;化學(xué)治療;物理治療;分子靶向治療;聯(lián)合治療

[中圖分類(lèi)號(hào)]R737.3??? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A??? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）02-0034-05

Research updates of interventional therapy in hepatocellular carcinoma

YI Fuzhen1??? TANG Huixian1??? HUANG Zansong2，3

1. Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities，Guangxi，Baise 533000，China;2. Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities，Guangxi，Baise 533000，China;3. Guangxi Clinical Medical Research Center of Hepatobiliary Diseases，Guangxi，Baise 533000，China

[Abstract] Hepatocellular carcinoma is the most frequently occurring types of primary liver cancer. The onset of hepatocellular carcinoma is hidden. Once discovered，most of them are diagnosed with mid-late stage hepatocellular carcinoma，lost the opportunities for radical operation. Interventional therapy has the characteristics of minimally invasive，replicability，high security，less complications and wide indications，which has been widely used in clinical practice. It has become an important and primary treatment in middle-to-advanced hepatocellular carcinoma. In recent years，great progress has been made in interventional chemotherapy，interventional physical therapy and interventional radiotherapy in hepatocellular carcinoma. This paper reviews recent updates of interventional therapy in hepatocellular carcinoma，so as to provide references for the diagnosis and treatment in hepatocellular carcinoma.

[Key words] Hepatocellular carcinoma;Interventional therapy;Radiotherapy;Chemotherapy;Physical therapy;Molecular targeted therapy;Combination therapy

肝癌被稱(chēng)為“癌中之王”，其中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最多見(jiàn)，HCC在我國(guó)發(fā)病率較高且逐年上升。根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[1]，目前治療肝癌的方法有外科治療、局部消融治療、肝動(dòng)脈化療栓塞、放射治療、靶向治療、生物治療、系統(tǒng)治療等多種手段。近年來(lái)，介入治療在HCC治療中處于非常重要的地位，經(jīng)過(guò)30余年的臨床研究，HCC介入治療已從單純的經(jīng)肝動(dòng)脈治療手段發(fā)展為多樣化、聯(lián)合治療模式，貫穿早、中、晚期肝癌的治療，主要應(yīng)用于無(wú)法手術(shù)的中晚期HCC患者，對(duì)于巴塞羅那臨床肝癌（barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B期的患者，肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為一線(xiàn)治療[2]。本文就近年來(lái)HCC的介入治療研究做一綜述。

1??? 介入化學(xué)治療

1.1??? TACE

根據(jù)BCLC臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，TACE主要用于中期、無(wú)法手術(shù)的HCC患者[2]。余杰等[3]研究發(fā)現(xiàn)TACE可改善肝癌患者的肝功能，從而提高手術(shù)的有效率和患者的生存率。目前TACE分為使用碘油的常規(guī)經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（conventional transarterial chemoembolization，cTACE）和使用藥物洗脫微珠的肝動(dòng)脈化療栓塞（drug-eluting bead transarterial chemoembolization，DEB-TACE）。許多研究證實(shí)cTACE為中期HCC的最佳支持療法[4-5]。DEB-TACE 是一種能夠釋放不可吸收的栓塞微球療法，可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性藥物持續(xù)的靶向釋放，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的栓塞效應(yīng)[6]。近年來(lái)日本Irie等[7]開(kāi)發(fā)了B-TACE球囊閉塞TACE，在微球?qū)Ч茏枞┭獎(jiǎng)用}的情況下，先后注入含有碘油的化療乳劑、明膠顆粒，使腫瘤血供閉塞，從而提高療效。

1.2??? 肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）

HAIC是指將大劑量化療藥物注射至肝臟病變營(yíng)養(yǎng)血管內(nèi)，對(duì)比靜脈化療，動(dòng)脈化療病灶的局部藥物濃度更高，目前日本指南推薦HAIC作為無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的晚期HCC患者的治療選擇[8]。Oyama等[9]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)射頻消融前使用順箱行肝動(dòng)脈灌注化療并未顯著降低早期HCC患者的復(fù)發(fā)率，但可能有效預(yù)防肝內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。HCC患者在臨床介入治療期間，常將HAIC與TACE聯(lián)用，由于肝動(dòng)脈為肝癌細(xì)胞提供90%以上的血供，因此聯(lián)用HAIC技術(shù)能夠在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)多聯(lián)化療藥物的浸注，確保藥物能直接作用于病灶，增強(qiáng)療效[10]。

2??? 介入物理治療

2.1??????? 無(wú)水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）

PEI最早應(yīng)用于20世紀(jì)80年代，是指在超聲或CT的引導(dǎo)下將乙醇等化學(xué)消融劑注入瘤體中央，使其迅速脫水，破壞腫瘤細(xì)胞及其血供，PEI具有易耐受、低成本、安全性高的特點(diǎn)[11]，主要作為HCC的輔助治療。Shiina等[12]通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)無(wú)水乙醇注射術(shù)對(duì)HCC患者具有潛在的治愈作用，HCC患者可存活超過(guò)20年，這項(xiàng)研究表明，新的消融療法將在HCC患者中有較好的長(zhǎng)期療效。

2.2??? 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

RFA為熱消融療法，是指射頻消融針在腫瘤內(nèi)部高頻放電、產(chǎn)熱致使腫瘤細(xì)胞凝固壞死、腫瘤組織脫落，從而達(dá)到治療HCC的目的[13]。石如進(jìn)等[14]通過(guò)探討經(jīng)皮射頻消融術(shù)與腹腔鏡肝切除術(shù)治療原發(fā)性小肝癌的效果及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩種療法均取得一定療效，但RAF組治療后并發(fā)癥的發(fā)生率更低，治療安全度相對(duì)較高。

2.3??? 微波消融（microwave ablation，MWA）

MWA療法是指用特制的穿刺針刺入病灶并將射頻微波傳導(dǎo)至針尖，使其產(chǎn)生高溫，破壞病灶[15]。MWA應(yīng)用廣泛，在臨床上應(yīng)用于肺腫瘤[16]、肝腫瘤[17]等，MWA具有改善對(duì)流、恒定瘤內(nèi)溫度高、消融時(shí)間快以及能夠同時(shí)治療多個(gè)病變的特點(diǎn)。沈強(qiáng)等[18]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)MWA治療HCC的短期預(yù)后良好，合并糖尿病、腫瘤位置和腫瘤大小是微波消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。伍華飛[19]通過(guò)回顧性分析腹腔鏡下MWA聯(lián)合肝葉切除術(shù)治療HCC的臨床效果，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合治療可改善患者肝功能、減少術(shù)中出血量、降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率以及縮短手術(shù)時(shí)間。

2.4??? 冷凍消融（cryoablation）

冷凍消融治療是超低溫與復(fù)溫技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用，是將腫瘤組織快速冷凍融化，從而破壞腫瘤細(xì)胞，是目前臨床常用消融治療方式之一[20]。目前被應(yīng)用于肺癌[21]、HCC[20]等。主要應(yīng)用于惡性腫瘤晚期不能耐受手術(shù)的患者。Kim等[20]評(píng)估經(jīng)皮冷凍消融治療血管周?chē)鶫CC的療效，通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)冷凍消融技術(shù)的成功率為96.6%。盡管有6.9%的病例有瘤周血管血栓形成，但未觀察到有肝梗死病例，且隨訪期間未復(fù)發(fā)，治療后瘤周血管中一半的血栓在后續(xù)CT影像中消失，提示冷凍消融可能是治療血管周?chē)鶫CC的有效方法，血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.5??? 激光消融（laser ablation，LA）

LA是以激光為能量，通過(guò)組織阻抗產(chǎn)生熱能，熱能累積使組織加熱導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性，從而使腫瘤細(xì)胞壞死[22]。Morisco等[23]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)LA優(yōu)于TACE，尤其是在直徑51～60 mm的結(jié)節(jié)中，對(duì)于孤立性大HCC患者，LA是比TACE更有效的治療選擇。LA具有快速、安全、精準(zhǔn)的特點(diǎn)，打破了傳統(tǒng)消融的限制，在接近重要血管或消化道特殊部位也可以使用[22]。

2.6??? 不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）

IRE是通過(guò)高電流脈沖來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞脂質(zhì)雙層的孔形成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，與傳統(tǒng)消融技術(shù)相比，它不依賴(lài)于熱能[24]。目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)IRE用于軟組織的治療，全球多家機(jī)構(gòu)都在積極開(kāi)展IRE的相關(guān)研究[24]。2005年，Golberg等[25]首次提出將不可逆性電穿孔作為直接治療方法的概念。Freeman等[26]通過(guò)比較IRE與RFA在HCC患者中的長(zhǎng)期療效，發(fā)現(xiàn)IRE對(duì)有標(biāo)準(zhǔn)熱消融禁忌HCC患者來(lái)說(shuō)是一種相對(duì)新穎的療法，局部無(wú)復(fù)發(fā)，生存率與RFA相當(dāng)。

2.7??? 高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）

HIFU是一種新興的非侵入性、有針對(duì)性的惡性腫瘤療法[27]。Sehmbi等[27]通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)HIFU是治療HCC的有效方法，在21項(xiàng)研究中有55%的患者達(dá)到完全腫瘤消融，其中最常見(jiàn)的并發(fā)癥有皮膚灼傷、局部疼痛和發(fā)熱。Jin等[28]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)立體定向放射治療后的HCC患者行HIFU可安全有效的消融殘余HCC，且未觀察到與HIFU相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。HIFU是一種有效的治療選擇，適用于有顯著內(nèi)科合并癥、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高或肝功能較差無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的患者[29]。

3??? 介入放療

既往研究表明HCC對(duì)放療敏感，但肝實(shí)質(zhì)同樣對(duì)放療敏感。由于放射性肝損傷而限制了體外放療的應(yīng)用。介入近距離放療具有很好的適形性和連續(xù)的作用性，保證了正常肝組織所受照射控制在安全范圍內(nèi)，更適合治療HCC。

3.1??? 肝動(dòng)脈放射栓塞

放射栓塞術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，是將載有釔90的放射性微米級(jí)粒子植入供應(yīng)腫瘤的血管內(nèi)，經(jīng)動(dòng)脈注射釔90微球可以選擇性地向目標(biāo)腫瘤提供高劑量的輻射，致使細(xì)胞分解和壞死，并且對(duì)周?chē)?shí)質(zhì)減少輻射暴露，全身毒性相對(duì)較低[30]。Salem等[31]在一項(xiàng)針對(duì)BCLC A或B期HCC患者的II期研究中，發(fā)現(xiàn)釔90放射栓塞的疾病進(jìn)展時(shí)間（time- to-progression，TTP）明顯長(zhǎng)于cTACE，與cTACE相比，釔90放射栓塞顯著延長(zhǎng)了HCC患者的進(jìn)展時(shí)間，釔90放射栓塞組患者的中位TTP（>26個(gè)月）顯著長(zhǎng)于cTACE組患者（6.8個(gè)月）。

3.2??? 立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）

SBRT是指利用立體定向原理和技術(shù)，對(duì)瘤體實(shí)施精確定位，將放射線(xiàn)聚集于腫瘤靶區(qū)并給予大劑量射線(xiàn)照射，在一定程度上破壞腫瘤細(xì)胞，但對(duì)周?chē)＝M織影響較小[32]。久宋利[32]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較TACE與SBRT治療原發(fā)性肝癌的療效，發(fā)現(xiàn)SBRT治療原發(fā)性肝癌在提高生存率的同時(shí)不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。Kumar等[33]通過(guò)回顧性分析SBRT在合并門(mén)靜脈癌栓且不可手術(shù)切除的HCC患者，得出SBRT療法是安全的，并且在晚期HCC并發(fā)門(mén)靜脈癌栓中有較好的療效。若HCC合并門(mén)靜脈癌栓，SBRT可作為一種治療選擇。

4??? 聯(lián)合治療

4.1??? TACE聯(lián)合射頻消融

既往研究表明單獨(dú)使用TACE治療HCC的腫瘤壞死率低且肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高[34]，聯(lián)合治療可提高HCC患者的預(yù)后。Yan等[35]在一項(xiàng)為期10年的單中心研究中發(fā)現(xiàn)序貫TACE和早期射頻消融術(shù)（eRFA ）可改善早、中期HCC患者的中位總生存期（overall survival，OS）、TTP、客觀緩解率（89.6% vs. 61.8%）和疾病控制率（94.8% vs. 73.5%）Kim等[36]通過(guò)比較TACE與RFA治療小肝細(xì)胞癌的安全性和有效性，與單藥治療相比較，TACE序貫RAF治療住院時(shí)間延長(zhǎng)，且有更多的并發(fā)癥，TACE序貫RAF治療小肝細(xì)胞癌的腫瘤反應(yīng)與RAF相似，且優(yōu)于TACE單藥治療，對(duì)于不適合單獨(dú)RAF治療的小肝細(xì)胞癌患者，可在一定程度上選擇TACE序貫RAF治療。

4.2??? TACE聯(lián)合靶向藥物治療

Yang等[37]通過(guò)回顧性分析TACE聯(lián)合阿帕替尼在HCC晚期的療效，發(fā)現(xiàn)與TACE組相比，阿帕替尼聯(lián)合TACE的中位OS顯著改善，與TACE單藥治療相比，阿帕替尼聯(lián)合TACE顯著延長(zhǎng)了疾病的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），與單獨(dú)TACE相比，聯(lián)合治療顯著改善HCC 患者的OS和PFS，且不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。TACE聯(lián)合靶向藥物的治療可在一定程度改善晚期HCC患者的生存預(yù)后。

4.3??? TACE聯(lián)合多功能磁性顆粒

近年來(lái)有研究表明TACE聯(lián)合新型磁性藥物載體系統(tǒng)可能是治療HCC的一種有前景的方法，Peng等[38]通過(guò)設(shè)計(jì)鐵/鋇鐵氧體（BaFe12O19）/碳包覆鐵納米晶復(fù)合物（CCIN），發(fā)現(xiàn)其具有實(shí)現(xiàn)化療增強(qiáng)、栓塞和熱消融的三重治療效果，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其載藥量高、控釋效果高，無(wú)明顯細(xì)胞毒性的優(yōu)異抗腫瘤效果。但目前停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，還未應(yīng)用到人體試驗(yàn)。

5??? 結(jié)論

近年來(lái)HCC的介入治療有了新發(fā)展，介入治療逐漸成為不可切除肝癌的首選方法，其中TACE是HCC介入治療最常用的方法之一。RFA可有效治療小于3 cm的HCC。MWA可在更短的時(shí)間內(nèi)消融較大的腫瘤[15]。HCC介入治療的手段多樣，主要可以分為介入化學(xué)治療、介入物理治療以及介入放射治療這三大類(lèi)，單獨(dú)介入治療HCC效果欠佳，往往需要多種方式聯(lián)合治療，視患者實(shí)際情況將不同介入治療手段聯(lián)合應(yīng)用對(duì)提升治療效果、改善患者生存質(zhì)量有非常重要的意義與價(jià)值。

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