特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后不良的影響因素及預(yù)測價(jià)值

劉薇，張玲，鮑潔，高勇

(河北省胸科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科，河北 石家莊 050000)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是一種彌漫性結(jié)構(gòu)破壞性肺部疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)研究者認(rèn)為是由于肺泡上皮細(xì)胞受損后分泌過多的纖維生長因子和細(xì)胞因子，使上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，活化成纖維細(xì)胞，形成成纖維細(xì)胞灶，并出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，最終形成纖維條索并牽拉周圍肺組織形成蜂窩肺[1-2]。該病起病較為隱匿，早期以肺泡炎為主，多表現(xiàn)為干咳少痰、胸悶、進(jìn)行性呼吸困難等，影像學(xué)可見胸膜或雙下肺網(wǎng)格狀、磨玻璃狀陰影，活檢可見成群的纖維細(xì)胞灶[3]。以>40歲的男性多見，且預(yù)后較差，其中位生存期為2～3年，5年生存率<50%。隨著病情的進(jìn)展，極易引發(fā)低氧血癥、肺源性心臟病、肺栓塞、彌漫功能性障礙等疾病，疾病后期多數(shù)患者因肺功能惡化引起的呼吸衰竭而死亡[4-5]。因此，盡早了解特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后情況，尋找可準(zhǔn)確監(jiān)測患者病情進(jìn)展的指標(biāo)，提早進(jìn)行有效干預(yù)，對延長患者的生存時間，改善患者生活質(zhì)量有重要意義。本研究旨在探討特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后不良的影響因素及預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2021年5月河北省胸科醫(yī)院60例診斷為特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年美國胸科學(xué)會(ATS)聯(lián)合歐洲呼吸學(xué)會(ERS)、日本呼吸學(xué)會(JRS)以及拉丁美洲胸科協(xié)會(ALAT)頒布的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療指南中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)影像學(xué)檢測證實(shí)；(2)近兩個月內(nèi)未服用過免疫抑制劑或皮質(zhì)類固醇藥物；(3)自愿配合本次研究并簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理性原則。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病，如肺癌、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、胸廓畸形、慢性阻塞性肺疾病等；(2)血流動力學(xué)不穩(wěn)定(如急性左心衰、頑固性低血壓、惡性心律失常、不穩(wěn)定性心絞痛、近1個月內(nèi)有急性心肌梗死病史等)；(3)合并其他系統(tǒng)性疾病的患者，如嚴(yán)重肝、腎功不全、惡性腫瘤、神經(jīng)肌肉疾病或嚴(yán)重腦血管意外后遺癥者；(4)影響肌力的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,患有不穩(wěn)定的骨折；(5)患有精神類疾病；(6)合并深靜脈血栓的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均接受口服吡非尼酮(北京凱因科技股份有限公司)治療，初始劑量200 mg/次，治療第2周400 mg/次，治療第3周開始增加至600 mg/次，3次/d，于餐后服用，持續(xù)服用4個月[7]。

1.2.2 療效評估及分組 顯效為患者咯痰、咳嗽及肺部啰音等癥狀明顯減輕，X線胸片或高分辨率CT(HRCT)異常影像明顯減少；有效為患者臨床癥狀及體征有所緩解，X線胸片或HRCT異常影像略有減少；無效為患者各項(xiàng)癥狀均無變化或出現(xiàn)病情加重的情況，X線胸片或HRCT異常影像增多，特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象。治療4個月后，將顯效和有效共44例歸為預(yù)后良好組，無效16例歸為預(yù)后不良組。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)一般資料：包括患者性別、年齡、病程、酗酒、吸煙、干咳、胸悶情況、肺功能[肺總量(TLC)、肺活量(VC)及第1秒用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC)]、氧分壓(PaO2)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素4(IL-4)、干擾素γ(IFN-γ)表達(dá)水平；(2)影響特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后的因素；(3)危險(xiǎn)因素對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、干咳、PaO2及TNF-α、IL-4、IFN-γ表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 影響特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后的因素

將一般資料中可能影響特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后的因素納入多因素Logistic回歸分析方程，以是否預(yù)后不良為因變量，各項(xiàng)因素為協(xié)變量。排除混雜因素后結(jié)果顯示，PaO2、TNF-α、IL-4、IFN-γ是特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后的因素

2.3 危險(xiǎn)因素對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值

ROC曲線分析顯示，PaO2、TNF-α、IL-4、IFN-γ的AUC分別為0.831、0.875、0.901和0.855；cut-off值分別為50.61 mmHg、12.91 pg/mL、66.52 pg/mL和23.22 pg/mL。其中IL-4Y預(yù)測價(jià)值較高(P<0.05)，PaO2、TNF-α和IFN-γ預(yù)測價(jià)值中等(P<0.05)。見表3及圖1。

表3 危險(xiǎn)因素對預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值

3 討論

目前治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化除肺移植外并無有效的治愈方法，臨床上主要采用免疫抑制與激素進(jìn)行治療，盡量減緩病情發(fā)展，降低肺功能下降速度，改善患者已發(fā)生纖維化的程度，避免出現(xiàn)急性加重情況，以期減輕患者痛苦，延長患者壽命，改善患者生活質(zhì)量等。本研究60例患者均采用吡非尼酮治療4個月，患者臨床表現(xiàn)及細(xì)胞因子指標(biāo)均有所改善。吡非尼酮是一種光譜抗纖維化藥物，具有抗氧化和抗炎的作用，能減少TNF-α的生成，同時降低PDGF、TGF-β1和IGF-I的水平，抑制膠原合成，從而抑制成纖維細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，起到抗纖維化的作用，使患者肺功能得到改善，延緩疾病進(jìn)展[9-11]。

本研究對比兩組特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后情況，單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、干咳、PaO2、TNF-α、IL-4、IFN-γ表達(dá)水平存在差異(P<0.05)。多因素排除混雜因素后PaO2、TNF-α、IL-4、IFN-γ指標(biāo)為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。研究[12-13]顯示，年齡是特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的危險(xiǎn)因素之一，而本研究未得出此結(jié)論，原因可能由于病例數(shù)較少，患者年齡散無法較好的形成統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。ROC曲線分析顯示，PaO2、TNF-α、IL-4和IFN-γ四項(xiàng)指標(biāo)的診斷價(jià)值均在中等以上(P<0.05)，有較高的預(yù)測診斷意義。動脈血從肺內(nèi)攝取O2，形成PaO2，PaO2的高低反映了肺毛細(xì)血管攝氧狀況，也是反映外呼吸狀況的指標(biāo)。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者因肺間質(zhì)炎性反應(yīng)及肺間質(zhì)纖維增生，使吸入的氧氣無法彌散入血管，造成患者缺氧、憋喘、呼吸困難等癥狀，過度通氣也進(jìn)一步降低了患者PaO2水平。本研究結(jié)果驗(yàn)證了這個結(jié)論，預(yù)后不良組患者PaO2水平較預(yù)后良好組偏低，且用于預(yù)測預(yù)后不良有一定的價(jià)值(P<0.05)。TNF-α為炎癥級聯(lián)反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，是中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化因子，能刺激產(chǎn)生超氧化物，釋放溶酶體，可刺激成纖維細(xì)胞聚集并快速增殖，促進(jìn)膠原蛋白的合成，增加成纖維細(xì)胞的基因表達(dá)促進(jìn)纖維化。TNF-α與肺泡上皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，引起肺泡上皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡、壞死、脫屑、再生，損傷的細(xì)胞組織會產(chǎn)生更多TNF-α，持續(xù)誘發(fā)炎癥形成纖維化。TNF-α還可與巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的纖維連接蛋白共同作用于受損的肺組織加重炎癥反應(yīng)，形成急性肺泡炎[14-15]。IL-4是Th2中最具代表性的因子，主要由嗜酸性細(xì)胞和殺傷T細(xì)胞產(chǎn)生，在天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中均起到了關(guān)鍵性作用。肺泡上皮細(xì)胞損傷刺激嗜堿性粒細(xì)胞分泌IL-4，IL-4則刺激樹突狀細(xì)胞向其他免疫細(xì)胞呈遞抗原并影響巨噬細(xì)胞的交替激活，由IL-4激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生膠原分解因子基質(zhì)金屬蛋白酶-12，誘導(dǎo)損傷后的纖維化反應(yīng)[16]。IL-4能刺激成纖維細(xì)胞大量增殖，引起肺組織結(jié)構(gòu)重塑，肺泡壁基底膜增厚同時出現(xiàn)彌散性上皮纖維化，從而導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低，肺功能逐漸下降[17]。IFN-γ是Th1的標(biāo)志性細(xì)胞因子，具有抗病毒，抗腫瘤和免疫調(diào)控的作用，而且可拮抗調(diào)節(jié)IL-4的致纖維作用。有觀點(diǎn)認(rèn)為Th1和Th2平衡失調(diào)導(dǎo)致由此介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與的肺損傷是引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制。目前已證實(shí)當(dāng)Th2高表達(dá)時會發(fā)生肺間質(zhì)纖維化，因IL-4在Th2中最具代表性，通過研究IL-4水平的變化可較直觀地闡明Th2在肺間質(zhì)纖維化患者的水平變化。當(dāng)IFN-γ水平較低時，對IL-4纖維作用的拮抗能力減弱，使更多的纖維母細(xì)胞被激活，導(dǎo)致肺間質(zhì)膠原沉積形成瘢痕[18-19]。本研究預(yù)后不良組IL-4水平高于預(yù)后良好組(P<0.05)，IFN-γ水平則低于預(yù)后良好組(P<0.05)，且IL-4指標(biāo)的AUC值>0.90，因此分析IL-4和IFN-γ表達(dá)水平，可較好地預(yù)測特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的預(yù)后情況。

綜上所述，PaO2、TNF-α、IL-4、IFN-γ水平是特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，且具有較高的預(yù)后預(yù)測診斷價(jià)值。