125I放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果及安全性的meta分析

馮江峰 趙振華 王挺 楊建峰 胡紅杰

[摘要]目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)125I 放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療與單純支氣管動(dòng)脈灌注或靜脈化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及安全性。方法通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中2000年1月1日至2020年12月31日有關(guān)125I 放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究文獻(xiàn)，提取客觀緩解率、疾病控制率、中位生存時(shí)間、1年生存率及不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)，采用RevMan 5.3及 STATA 15.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行 meta 分析。結(jié)果最終納入10篇文獻(xiàn)，共計(jì)893例晚期非小細(xì)胞肺癌患者。meta 分析結(jié)果顯示，125I 放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌明顯優(yōu)于單純支氣管動(dòng)脈灌注或靜脈化療，客觀緩解率（OR=1.91，95% CI：1.61～2.21， P <0.05），疾病控制率（OR=1.30，95%CI：1.20～1.42， P <0.05），中位生存時(shí)間（97.3 d，95%CI：60.00～134.59， P <0.05），1年生存率（ OR=1.43，95%CI：1.22～1.67， P <0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。兩組惡心嘔吐發(fā)生率（OR=0.70，95% CI：0.42～1.15，P=0.16）、骨髓抑制發(fā)生率（OR=1.04，95% CI：0.65～1.66，P=0.88）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。結(jié)論125I 放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療對(duì)晚期 NSCLC 的有效率明顯高于單純支氣管動(dòng)脈灌注或靜脈化療，且具有良好的安全性，可作為晚期非小細(xì)胞肺癌局部治療的有效治療手段。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌;粒子植入;支氣管動(dòng)脈灌注化療; meta 分析

[中圖分類號(hào)] R734.2? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）08-0037-05

Meta-analysis on efficacy and safety of 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy foradvanced non-small cell lung cancer

FENG? Jiangfeng1????? ZHAO? Zhenhua1????? WANG? Ting1YANG? JianfengHU? Hongjie2

1.Department of Radiology， Shaoxing Hospital of Zhejiang University （Shaoxing People’s Hospital）， Zhejiang， Shaoxing 312000， China;2. Department of Radiology， Sir Run Run Shaw Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Zhejiang， Hangzhou 310016， China

[Abstract] Objective? To evaluate the efficacy and safety of 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy versus bronchial arterial infusion or intravenous chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Methods PubMed and Cochrane were searched by computer Library， CNKI， Wanfang， VIP， CBM and other domestic and foreign databases from January 1， 2000 to December 31， 2020 about 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC），objective response rate， disease control rate， median survival time， 1-year survival rate and incidence of adverse reactions were extracted， and meta-analysis was performed using RevMan 5.3 and STATA 15.1 statistical software. Results A total of 893 patients with advanced NSCLC were included in 10 literatures.Meta-analysis results showed that 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy was significantly superior to bronchial arterial infusion or intravenous chemotherapy alone in the treatment of advanced NSCLC，with objective remission rate （OR=1.91， 95%CI：1.61-2.21， P <0.05）， disease control rate（OR=1.30， 95%CI：1.20-1.42， P <0.05）， median survival time （97.3 days， 95%CI：60.00-134.59， P <0.05）， and

1-year survival rate （OR=1.43， 95%CI：1.22-1.67， P <0.05），the differences were statistically significant（P <0.05）.There were no significant differences in the incidence of nausea and vomiting （OR=0.70， 95%CI：0.42-1.15， P=0.16） and bone marrow suppression（OR=1.04，95%CI：0.65-1.66， P=0.88） between the two groups （P >0.05）.Conclusion 125I seed implantation combined with bronchial arterial infusion chemotherapy is an effective treatment for local treatment of advanced NSCLC.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Seeds implantation; Bronchial arterial infusion chemotherapy; Meta analysis

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率一直居高不下[1-3]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）約占肺癌發(fā)病總數(shù)80%以上，大部分患者初診時(shí)即被確診為中晚期，已基本喪失手術(shù)根除的機(jī)會(huì)[4-6]。近年來(lái)，隨著介入放射學(xué)的發(fā)展，動(dòng)脈內(nèi)灌注化療、放射性粒子植入等局部治療引起越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。目前，已有關(guān)于兩者聯(lián)合治療晚期 NSCLC 的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[7-16]，但尚缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道，基于此，筆者通過(guò)匯總相關(guān)研究文獻(xiàn)，對(duì)125I 放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療治療晚期 NSCLC 的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期更好地指導(dǎo)臨床治療，為進(jìn)一步研究提供參考。

1資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方、維普、CBM 等數(shù)據(jù)庫(kù)，并行手工檢索，檢索年限為2000年1月1日至2020年12月31日。中文檢索式：非小細(xì)胞肺癌 AND 支氣管灌注化療 AND 125I 粒子植入。英文檢索式： Lung Cancer AND Bronchial Arterial Infusion AND 125I seeds implantation。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)研究類型：均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;研究對(duì)象：根據(jù)影像、病理等結(jié)果確診為晚期或局部晚期 NSCLC 患者;干預(yù)措施：試驗(yàn)組為125I 放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療的患者。對(duì)照組為同期單純行支氣管動(dòng)脈灌注化療或靜脈化療的患者;結(jié)局指標(biāo)：客觀緩解率、疾病控制率、中位生存時(shí)間、1年生存率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)個(gè)案報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、單臂研究及其他非 RCT 研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，通過(guò)瀏覽題目及摘要進(jìn)行初篩，然后閱讀全文復(fù)篩，如遇分歧則由第三方評(píng)價(jià)者討論解決。提取資料包括第一作者、樣本量、干預(yù)與對(duì)照方案以及結(jié)局指標(biāo)。見(jiàn)表1。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù) Cochrane 條目對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包含隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)6個(gè)方面。見(jiàn)表2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3及 STATA 15.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行 meta 分析。以比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示計(jì)數(shù)資料合并效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量;進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若（P >0.1， I2<50%）提示納入研究的異質(zhì)性可以接受，則采用固定效應(yīng)進(jìn)行 meta 分析，反之則用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行分析， P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到56篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入10篇文獻(xiàn)[7-16]，共計(jì)893例晚期 NSCLC 患者，其中試驗(yàn)組433例，對(duì)照組460例。篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2? meta分析結(jié)果

2.2.1 客觀緩解率10項(xiàng)研究[7-16]均對(duì)客觀緩解率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%， P=0.923），可以選擇固定效應(yīng)進(jìn)行 meta 分析。結(jié)果顯示，125I 放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療治療晚期 NSCLC 的療效顯著優(yōu)于單純支氣管動(dòng)脈灌注或靜脈化療（OR=1.91，95% CI：1.65～2.21， P=0.001<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。同時(shí)begg偏倚檢驗(yàn)結(jié)果顯示， P=0.118>0.05，本研究選擇的10篇文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

2.2.2 疾病控制率8項(xiàng)研究[7，9，11-16]報(bào)道了疾病控制率，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（ I2=0%， P=0.620）。采用固定效應(yīng)進(jìn)行 meta 分析，分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可改善晚期 NSCLC 患者的疾病控制率（ OR=1.30，95% CI：1.20～1.42， P=0.012<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

2.2.3 中位生存時(shí)間本研究有4項(xiàng)研究[7-9，11]統(tǒng)計(jì)了中位生存時(shí)間，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=98.2%， P ≤0.1），故選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行 meta 分析。分析結(jié)果顯示，中位生存時(shí)間試驗(yàn)組較對(duì)照組延長(zhǎng)97.3 d，95%CI：60.00～134.59， P=0.01<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

2.2.4 1年生存率在遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)方面，共有3項(xiàng)研究[7，9，13]報(bào)道了1年生存率，納入研究間無(wú)顯著異質(zhì)性（I2=0%， P=0.868），選擇固定效應(yīng)進(jìn)行 meta 分析，分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組1年生存率顯著提高（OR=1.43，95%CI：1.22～1.67， P=0.014<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。

2.2.5 不良反應(yīng)共計(jì)6篇文獻(xiàn)[7，9-12，15]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，包括惡心嘔吐及骨髓抑制，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，納入研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=85%、77%，P ≤0.1），故選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行 meta 分析，結(jié)果顯示，惡心嘔吐發(fā)生率（ OR=0.70，95% CI：0.42～1.15，P=0.16）、骨髓抑制發(fā)生率（OR=1.04，95% CI：0.65～1.66， P=0.88），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖6～7。

3討論

肺癌已成為我國(guó)城鎮(zhèn)居民惡性腫瘤病死的第一位原因，盡管手術(shù)切除是早期肺癌首選的治療手段[17]，但對(duì)于中晚期肺癌而言，同步放化療、靶向免疫治療等是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。隨著介入放射學(xué)的發(fā)展，動(dòng)脈內(nèi)灌注化療、放射性粒子植入等局部治療受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。眾所周知，支氣管動(dòng)脈是肺癌組織的主要血供來(lái)源[18]。研究表明，動(dòng)脈灌注化療較靜脈化療可將腫瘤局部藥物濃度提高至2～9倍，通過(guò)導(dǎo)管將化療藥物注入腫瘤供血?jiǎng)用}，作用于腫瘤局部，提高局部組織血藥濃度，且全身副作用相對(duì)較小[19-20]。而放射性粒子植入近距離治療腫瘤，能將低能量放射性125I 放射性粒子，在 CT 等影像設(shè)備的引導(dǎo)下植入到腫瘤內(nèi)或腫瘤浸潤(rùn)組織中，通過(guò)其持續(xù)發(fā)出的低能量γ射線，不間斷照射，從而破壞并殺滅腫瘤細(xì)胞[21-25]。理論上，兩者結(jié)合可產(chǎn)生更強(qiáng)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用。本研究共納入10項(xiàng)125I 放射性粒子植入聯(lián)合支氣管動(dòng)脈化療治療晚期 NSCLC 的 RCT，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，10項(xiàng) RCT 研究匯總的治療客觀緩解率、疾病控制率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），提示支氣管動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合125I 放射性粒子植入療效顯著優(yōu)于單純支氣管動(dòng)脈灌注或靜脈化療。在患者中位生存時(shí)間、1年生存率方面，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。此外，在不良反應(yīng)方面，惡心嘔吐發(fā)生率受到的影響因素較多，各組異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量后結(jié)果顯示，惡心嘔吐發(fā)生率及骨髓抑制發(fā)生率比較（P>0.05），提示兩者聯(lián)合治療，并未增加患者治療相關(guān)不良反應(yīng)，安全性較好。

本研究也存在以下不足：①文中未對(duì)隨機(jī)分配的方法、分配隱藏及盲法進(jìn)行具體說(shuō)明;②10個(gè) RCT 所涉及的患者病例數(shù)有限，可能影響 meta 分析結(jié)果的可靠性;③納入研究的介入治療手術(shù)方法及具體化療藥物的選擇方面存在不同，其中有3篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)組采用支氣管動(dòng)脈灌注加栓塞，其余研究均采用灌注而未栓塞，存在一定的臨床異質(zhì)性，可能影響 meta 合并分析結(jié)果。這也可能是造成在中位生存時(shí)間方面存在較強(qiáng)異質(zhì)性的主要原因。但考慮治療客觀緩解率、疾病控制率等指標(biāo)為客觀衡量指標(biāo)，故認(rèn)為本研究的合并結(jié)果還是較為穩(wěn)定可靠。綜上所述，兩者聯(lián)合具有良好的有效性及安全性，可作為晚期 NSCLC 局部治療的有效治療手段，為臨床上治療部分難治復(fù)發(fā)的晚期 NSCLC 患者提供了新的思路，但仍需更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-10-15）