影響超聲測量乳腺腫瘤大小的因素

趙延玲，楊宇

（1.武警吉林省總隊醫(yī)院醫(yī)學影像科，吉林 長春 130052；2.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院超聲科，北京 100050）

乳腺癌是女性最常見的癌癥。近年來，保乳手術(shù)和微創(chuàng)治療是早期乳腺癌患者的首選治療方法[1]。超聲是一種傳統(tǒng)的乳腺腫塊成像技術(shù)，具有安全性和實用性的優(yōu)點。超聲測量乳腺癌腫瘤大小是術(shù)前常規(guī)檢查，準確測量乳腺癌腫瘤大小是個體化治療的前提。以往研究報道[2-6]顯示，腫瘤類型和組織學大小是低估腫瘤大小的關(guān)鍵因素，腺體密度不影響超聲對腫瘤大小的評估[7]。

乳腺癌的分子亞型和穿刺活檢被廣泛應(yīng)用于個體化治療[8]。然而，鮮見關(guān)于超聲測量腫瘤大小與分子分型或病理結(jié)果的報道?；诖?，本研究回顧性分析2014年3月至2021年3月于本院接受手術(shù)治療的原發(fā)性乳腺癌患者的臨床資料，旨在探討影響超聲乳腺腫瘤大小評估準確性的因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014 年3 月至2021 年3月于本院接受手術(shù)治療的92例原發(fā)性乳腺癌患者的臨床資料。所有患者均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

納入標準：可于本院住院管理查詢系統(tǒng)中獲取超聲和病理信息的病歷；手術(shù)前未接受過相關(guān)治療；臨床資料完整。排除標準：術(shù)前新輔助化療；多發(fā)性病變，病理報告無法區(qū)分。

1.2 方法 腫瘤大小測量：超聲檢查采用3～14 MHz線性探頭（美國通用電氣醫(yī)療集團，型號：LOGIQS8）。進行超聲檢查時，患者取仰臥位，露出雙側(cè)乳房。一個單一的低回聲區(qū)被確定為指標病變。如有爭議，則由兩位超聲科醫(yī)師共同討論診斷。使用乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）對指標病變進行測量并分類。當患者處于合適的體位時，超聲科醫(yī)師掃描乳房以確定腫塊的位置，并測量腫瘤的最大直徑，記為最長軸。腫瘤大小的測量方法參考Zhou 等[1，9]研究方法。超聲測量包括散斑的光暈或邊緣[10-11]。如果3 次測量的觀察誤差＞5 mm，則由另一位高級職稱的超聲科醫(yī)師進行測量并確定，直至誤差＜5 mm。然后取3個測量值的平均值，并記錄每個病灶的超聲檢查限值。由具有10 年以上經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師進行檢查和評估。

使用兩個全數(shù)字化儀器對乳腺進行X 光攝影。然后根據(jù)美國放射學會（American College of Radiology，ACR）提出的第4 版BI-RADS[12]對乳腺密度進行分類。探討乳腺密度是否是超聲評價乳腺腫瘤大小的影響因素。

1.3 分子分型或病理結(jié)果 于超聲引導下進行穿刺活檢。根據(jù)活檢病理報告，將病例分為不典型導管增生、單純導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）、浸潤性癌（invasive carcinoma，IC）（包括單純IC和IC+DCIS混合）及其他類型4組。

術(shù)后，將乳腺標本按順序切成5 mm 的垂直于腫瘤長軸的切片，包括腫瘤和鄰近組織。病理測量依據(jù)腫瘤的顯微邊界。組織學大小為腫瘤的顯微（毫米）×含有腫瘤細胞的切片數(shù)。比較超聲檢查腫塊的最大尺寸和組織學檢查腫塊的最大直徑。

根據(jù)術(shù)后病理報告，將腫瘤分為DCIS、浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）、浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）和其他腫瘤（包括黏液癌和乳頭狀癌）4組。將IDC患者進一步分為IDC（IDC+DCIS）組和單純IDC 組。激素受體[雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）]狀態(tài)及人表皮生長因子受體類型2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）狀態(tài)作為乳腺癌亞型劃分的依據(jù)，并分為HR+HER2-/+（ER+，PR-/+，HER2-/+）、HRHER2-（ER-，PR-，HER2-）和HR-HER2+（ER-，PR-，HER2+）。應(yīng)用Scarf-Bloom-Richardson系統(tǒng)進行組織學分級[13-14]。

1.4 超聲評價乳腺腫瘤大小高估與低估的定義乳腺腫瘤大小低估定義為圖像指數(shù)病變直徑＜組織學大小至少5 mm。乳腺腫瘤大小高估定義為圖像指數(shù)病變直徑＞組織學大小至少5 mm。當圖像與組織學之間的偏差＜5 mm時，為精確測量。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2/Fisher精確檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 依據(jù)納入及排除標準共收集符合要求的研究對象92 例，年齡39～74 歲，平均年齡（58.3±9.5）歲；平均病理腫瘤大?。?2.1±15.2）mm。超聲和組織學大小之間的平均差異為-2.5 mm。

2.2 超聲評價準確性與病理大小的相關(guān)性 腫瘤類型、組織學分級、HER2狀態(tài)和分子亞型對超聲測量具有顯著影響（P＜0.05）；ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki-67對超聲測量無顯著影響，見表1。

表1 超聲評價準確性與病理大小的相關(guān)性[n（%）]

超聲引導下活檢結(jié)果顯示，16個為不典型導管增生。DCIS組9例（15.79%）；IC組65例（85.53%），其中單純IC 組45 例（69.23%），有導管內(nèi)成分（IC+DCIS）的IC 組20 例（30.77%）；其他類型組（如黏液癌）2 例（2.63%）。在±5mm 水平，活檢病理報告表明，DCIS成分較高的乳腺癌更容易被低估。由于活檢組織取樣的局限性，66.67%（6/9）的DCIS 病例術(shù)后升級為浸潤性癌。

2.3 組織學對腫瘤大小的影響 超聲顯示腫瘤大小＜20 mm 者23 例，20～50 mm 者64 例，＞50 mm者5 例。超聲顯示腫瘤平均大小為（18.20±11.8）mm，組織學平均大小為（15.43±10.5）mm。與高估的小腫瘤相比，超聲明顯低估了高分期腫瘤患者的腫瘤大小。超聲測量腫瘤大小與病理測量腫瘤大小的平均差值在第二組（組織學大小在20～50 mm 之間）和第三組（組織學大小≥50 mm）分別為-5.82 mm和-30.61 mm。不同組織學大小的超聲評價的準確性比較，見表2。

表2 不同組織學大小的超聲評價的準確性比較

2.4 乳腺腫瘤的BI-RADS 分型 根據(jù)±5 mm 水平，BI-RADS 3/4A患者中35.3%被低估，47.1%診斷準確，17.6%被高估；BI-RADS 4B/4C/5 患者中14.7%被低估，80.0%診斷準確，5.3%被高估，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表3。

表3 超聲評估準確性與BI-RADS分類的相關(guān)性[n（%）]

3 討論

超聲評估在一定程度上較為主觀，且很難保證病理標本的測量是基于超聲測量而確定。為避免上述問題，本研究中，同一位超聲醫(yī)師對病變的每個維度進行3 次測量，以減少誤差。在病理結(jié)果與超聲結(jié)果的比較中，選擇兩個最大直徑部分，以減少病理結(jié)果與超聲結(jié)果的不一致。關(guān)于非腫塊性病變，Yang 等[15]報告顯示，超聲不能幫助描述癥狀性DCIS 鈣化的形態(tài)或程度。本研究中，非腫瘤病灶在超聲成像下表現(xiàn)為微鈣化和腺體回聲，易出現(xiàn)破壞性改變，與DCIS的病理類型有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，超聲成像和組織學報告的平均差異為2 mm。以往的研究分別為8 mm 和4.2 mm[2，16]。對腫瘤大小的低估率有所下降，可能與設(shè)備進步有關(guān)。此外，還可能和超聲診斷在過去幾十年里于中國等發(fā)展中國家得到了廣泛普及，超聲科醫(yī)師經(jīng)驗越來越豐富有關(guān)。

對于不同的腫瘤類型，以往研究對不同腫瘤類型的超聲測量值與病理大小進行了線性回歸分析，低估程度相關(guān)性排序為IDC＜IDC+ILC＜ILC[16]，表明對DCIS 組間大小的低估較常見。Satake 等[17]認為，測量尺寸時出現(xiàn)的低估、乳腺組織變形與導管周圍纖維化導致的超聲成像結(jié)構(gòu)變形有關(guān)。然而，ILC 組在病理學和影像學上無顯著差異，可能與本研究中該腫瘤類型樣本量較小有關(guān)。

早在1991年，組織學分級就被認為是獨立的預(yù)后因素之一[14]。然而，很少有研究確定組織學分級和超聲成像間的關(guān)系。本研究中，高級別惡性腫瘤與低估低級別惡性腫瘤的嚴重程度有關(guān)。高度惡性的腫瘤可引起不規(guī)則形狀和模糊回聲，不利于測量腫瘤大小。

2000 年，Perou 等[18]提出了乳腺癌分子亞型的概念，被認為是乳腺癌治療進展上的里程碑。有研究[18-20]表明，ER、PR、HER2 等分子生物學標志物與腫瘤的生物學特性密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，HER2+病例的大小易被低估，而ER+和PR+病例則未發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象。Wojcinski等[19]報道，HER2+在周圍組織中易顯示結(jié)構(gòu)變形，與本研究結(jié)果一致。目前乳腺癌病例通常被分為空洞型、HER2 過度表達型和三陰型乳腺癌3 種亞型。本研究結(jié)果表明，與其他兩種亞型相比，HER2過度表達型易被低估。腫瘤大小的低估可歸與HER2過度表達易引起腫瘤浸潤的邊界模糊有關(guān)。有研究[20]指出，HER2 陽性與腫瘤血管系統(tǒng)有顯著的統(tǒng)計學相關(guān)性。然而，在一些與預(yù)后或腫瘤細胞生物學行為相關(guān)的指標中，HER2 過表達亞型介于其他兩種亞型之間，而三陰性亞型與不良預(yù)后相關(guān)[21-22]。此外，三陰性乳腺癌不是單一性疾病，易同時合并一系列其他不同的疾病[23]。三陰性乳腺癌的異質(zhì)性在一定程度上可解釋這一結(jié)果。由于三陰性乳腺癌的復雜性，還需對其超聲特征與分子亞型之間的一致性進行前瞻性研究。

作為一種常見的術(shù)前診斷手段，2015年歐洲癌癥監(jiān)測學會乳腺癌臨床實踐指南[24]要求進行活檢?；顧z和后續(xù)手術(shù)的病理報告存在差異。此外，病理報告的活檢是選擇適宜手術(shù)方案的依據(jù)。本研究根據(jù)活檢結(jié)果，將患者分為3 組，獲得了類似的結(jié)果。DCIS 也是造成低估尺寸的關(guān)鍵因素。值得一提的是，活檢易受采樣標本誤差的影響，從而導致低估的發(fā)生[25]。本研究結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)DCIS組織學活檢升級會進一步導致超聲成像的低估證據(jù)。以上兩點證明，使用活檢病理報告將有助于術(shù)前準確測量腫瘤大小。同時，由于DCIS的特點，如活檢結(jié)果包含DCIS 成分，則在保乳手術(shù)前應(yīng)同時進行其他影像學檢查，如MRI。

除病理類型外，組織學大小也是關(guān)鍵的影響因素。對于小病灶（＜2 cm），本研究檢測到約2 mm的高估值。病理學方法可解釋幾乎無法區(qū)分的偏差。通常該差異較小，可能無明顯的臨床意義，然而超聲檢查中腫瘤大小準確，至少不會低估，而隨著組織學尺寸的增加，更易被低估，其他研究也報告了類似的結(jié)果[3，5]。在大部分病例中，嚴重低估可能與超聲探頭的局限性和晚期腫瘤的廣泛浸潤有關(guān)。BI-RADS 是評估乳腺病變的公認分級方法。3 級和4A 級通常是良性病變。低級別的腫瘤易被低估，可能與惡性特征易被忽視有關(guān)，如惡性光暈現(xiàn)象。

本研究存在一定局限性。首先，盡管在超聲和病理標本中測量了3 個維度的直徑，但本研究只比較了最大直徑。因此，在少數(shù)情況下，超聲和病理標本直徑不相等。本研究通過計算體積比較尺寸，但本研究屬于回顧性研究，準確評估不規(guī)則體積的腫瘤受制。此外，病理取樣方法有待改進，且納入病例數(shù)較少。且其他因素可能與腫瘤大小的測量有關(guān)，如術(shù)前是否進行活檢，及腫瘤的硬度。因此，進行進一步的前瞻性研究具有重要意義。