腫瘤壞死因子-α啟動子區(qū)域基因多態(tài)性與精神分裂癥及抑郁癥的薈萃分析

譚艷梅，梁德敏，閉玉娟，覃貝芬，黃鈺珉，戴帷幄

（1.南寧市第五人民醫(yī)院檢驗科，廣西 南寧 530021；2.南寧市第五人民醫(yī)院睡眠障礙科，廣西 南寧 530021；3.南寧市第五人民醫(yī)院成人精神科一病區(qū)，廣西 南寧 530021）

精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）是一組病因未明、異質性較大的精神疾病，患病率最高，約占精神類疾病50%。從全球情況來看，精神分裂癥的疾病負擔居總疾病負擔的前10 位[1]。而抑郁癥（depression disorder，DD）是另一種常見的精神疾病，全球抑郁癥的發(fā)病率約3%，女性高于男性[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，抑郁癥在2030年或將成為全球疾病負擔的主要原因[3]。流行的病因學說認為，神經(jīng)內分泌失調、遞質代謝、炎癥學說、遺傳因素及社會心理因素均可參與精神疾病的發(fā)病，其中精神疾病免疫系統(tǒng)異常已成為熱門的研究領域，無論是精神分裂癥還是抑郁癥的發(fā)病機制，均被認為與神經(jīng)免疫及炎癥反應有關，此外，分子生物學和遺傳學的進展，進一步促進人們對免疫系統(tǒng)相關基因與精神分裂癥、抑郁癥相關性的認識。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是促炎因子家族成員之一，在炎癥因子的表達中起調節(jié)作用，在多種疾病特別是腫瘤中發(fā)揮關鍵作用，但近年的研究表明，在精神疾病中TNF-α的表達顯著高于健康人群，且TNF-α能直接通過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)神經(jīng)免疫，在神經(jīng)中樞的穩(wěn)態(tài)及病理生理起重要作用[4-5]。TNFα基因作為編碼TNF-α的基因，位于6號染色體斷臂2 區(qū)1 帶1 亞帶（6p21.1），而位于啟動子區(qū)域內的rs1799964、rs1799724堿基突變是近年來人們研究的重要位點，但其與精神分裂癥和抑郁癥的遺傳易感性的研究中結果有所不同?；诖耍狙芯客ㄟ^對TNF-α基因的rs1799964、rs1799724兩個位點的多態(tài)性與精神分裂癥、抑郁癥易感性關系進行Meta 分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)檢索TNF-α rs1799964、rs1799724與精神分裂癥相關性的病例-對照研究，檢索時間為建庫至2021 年2 月1 日，中文檢索詞包括“精神疾病”“精神分裂癥”“血管內皮生長因子”，英文檢索詞包括“schizophrenia”“schizophrenias”“schizophrenic disorders”“psyshosis”“depression、depression disorder and immunity”“TNF-α”“tumor necrosis factor-α”“tumor necrosis factor alpha”“TNF alpha”等。采用主題詞與關鍵詞相結合的方法進行檢索。

1.2 納入及排除標準 病例組納入標準：精神分裂癥患者；符合美國精神病學會制定的《診斷與統(tǒng)計手冊：精神障礙》中精神分裂癥、抑郁癥的診斷標準。對照組納入標準：健康體檢樣本；社區(qū)健康人群。排除標準：重復研究文獻；病例-對照組不明確、信息不完整或數(shù)據(jù)不全文獻；動物模型研究；非中、英文文獻。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取及偏倚風險評價 兩名研究員獨立篩選并提取數(shù)據(jù)信息，包括第一作者、發(fā)表年份、研究對象、檢測方法、病例組及對照組年齡、樣本量、均數(shù)、標準差等，將數(shù)據(jù)獨立列表并比較提取的數(shù)據(jù)資料。納入研究的偏倚風險評價：兩名研究員獨立使用渥太華紐卡斯爾量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入研究進行偏倚風險評價，出現(xiàn)分歧時，通過討論解決或由第三名研究人員裁定。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。以比數(shù)比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）評價基因多態(tài)性與疾病之間的關聯(lián)強度。采用Q檢驗和I2進行異質性檢驗，若異質性較?。≒＞0.05 且I2＜50%）采用固定效應模型進行分析；若異質性較大（P≤0.05 或I2≥50%）采用隨機效應模型。計算合并后的效應值及其95%CI，繪制森林圖，對可能出現(xiàn)的異質性來源行敏感性分析和亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本次檢索得到文獻共1 380篇，通過閱讀題目及摘要篩選后得到文獻30 篇，經(jīng)過閱讀全文篩選得到文獻15篇，其中排除重復研究的文獻1篇、數(shù)據(jù)提取失敗2篇后，納入研究的文獻共12[6-17]篇，其中rs1799964 與本次薈萃分析相關疾病的文獻8 篇，共涉及病例3 619 例，對照組3 088例；rs1799724 與本次薈萃分析相關疾病的文獻9篇，共涉及病例3 215 例，對照組3 419 例。入選研究病例來源包括中國、日本、波蘭、新加坡、墨西哥等國家。研究文獻基本特征及渥太華評分，見表1。

表1 納入研究的數(shù)據(jù)資料Table 1 The date information of Included studies for this Meta-analysis

2.2 發(fā)表偏倚風險評價結果 各研究在漏斗兩側分布對稱性較好，提示各研究間發(fā)表偏倚可能性較小，見圖1。

圖1 發(fā)表偏倚風險評價結果Figure 1 Results of publication risk assessment

2.3 Meta 分析結果 涉及rs1799964 的8 篇研究中共7 篇關于精神分裂癥的研究，僅1 篇研究關于抑郁癥，Meta 分析時，將突變純合子CC 基因型組歸入突變雜合子TC 基因型組，結果顯示，突變基因型TC 和CC 均與精神分裂癥無明顯相關性，見圖2。涉及rs1799724 的9 篇研究中共6 篇關于精神分裂癥的研究，3 篇關于抑郁癥，Meta 分析時，將突變純合子TT 基因型組歸入突變雜合子CT 基因型組，結果顯示，突變基因型CT 和TT 與精神分裂癥無相關性而與抑郁癥存在相關性，rs1799724 等位基因T 可能是抑郁癥的敏感性基因，見圖3。

圖2 rs1799964森林圖Figure 2 Forest map of rs1799964

圖3 rs1799724森林圖Figure 3 Forest map of rs1799724

3 討論

精神疾病是導致殘疾的主要因素之一，居全球致殘因素前25位[18]，精神分裂癥患者早年死亡的可能較普通人群高出2～3倍，且精神分裂癥引起的暴力犯罪持續(xù)上升[19]，不利于社會穩(wěn)定。我國精神疾病引起的精神殘疾占人口的5.05%，其中82.5%的精神殘疾因精神分裂癥而致殘[20]，抑郁癥發(fā)病率為3%～5%，造成經(jīng)濟負擔約為621.91億元[21]。

有研究[22]表明，TNF-α能自由通過血腦屏障，生理狀態(tài)下可促進神經(jīng)細胞生長、分化和凋亡，影響神經(jīng)元軸突的形成和神經(jīng)元的存活，而病理狀態(tài)下，TNF-α 蛋白水平紊亂可影響大腦功能[8]，TNF-α基因位于精神分裂癥的遺傳易感區(qū)域內，因此，TNF-α在精神分裂癥及抑郁癥的發(fā)病機制中可能具有一定作用。

本研究中，突變基因型均未顯示出與精神分裂癥的相關性，與劉軍等[23]分析結論一致，雖然本研究rs1799964位點比上述研究多4個，rs1799724位點比上述研究多3個，涉及的病例及對照均多1 000多例不等，但TNF-α 的表達并不僅憑TNF-α 基因決定，還受體內多種因子的調節(jié)，且TNF-α對應激反應敏感，這也是雖然TNF-α 與精神分裂癥無關但TNF-α rs1799964、rs1799724 位點突變型基因與精神分裂癥相關的原因之一。精神分裂癥是一種異質性的精神病，本研究將精神分裂癥亞型、性別、年齡等列為考慮因素。Inoubli 等[10]發(fā)現(xiàn)在突尼斯人群中，TNF-α rs1799724 突變等位基因T 與偏執(zhí)型精神分裂癥呈顯著性相關，Suchanek-Raif等[6]也報道TNF-α rs1799964、rs1799724在男性中顯示出的突變基因型與精神分裂癥相關，Xiu 等[7]則表明TNF-α rs1799964 突變基因型可作為調節(jié)精神分裂癥發(fā)病年齡及認知功能的因素。位于啟動子區(qū)域內的rs1799964、rs1799724 兩個位點基因多態(tài)性雖然看似與精神分裂癥無顯著相關性，但這兩個位點與精神分裂癥亞型、發(fā)病年齡、性別等具有相關性，具體關系仍有待進一步研究。

TNF-α rs1799964、rs1799724 與抑郁癥的Meta分析中，突變基因型均顯示出相關性。但rs1799964與抑郁癥相關性的研究僅1篇，研究涉及的人群只有中國上海地區(qū)及周邊漢族人群rs1799964 位點基因多態(tài)性與抑郁癥的相關性[8]，即使該研究顯示出rs1799964位點突變基因型與抑郁癥相關，仍需深入研究。rs1799724與抑郁癥的3篇研究中，Sandoval-Carrillo等[14]納入的研究對象為孕婦，該研究首次表明TNF-α rs1799724 突變基因型與孕婦抑郁癥的相關性；馬心慧等[11]研究卻表明該位點的突變基因型與抑郁癥的相關性與性別相關，該突變基因型是男性抑郁癥患者的風險因素，而Zhao等[17]研究雖然表明TNF-α rs1799724突變基因型與抑郁癥無關，但與抑郁癥的軀體癥狀等相關。引起抑郁的原因很多，研究病例入組標準的不同通常會造成研究結果的差異，因此，TNF-α rs1799964、rs1799724的基因多態(tài)性與抑郁癥之間的關系仍需深入研究證實。

本研究存在一定的局限性，受已發(fā)表研究文獻量的影響，本研究納入文獻較少，特別是涉及基因位點與抑郁癥的研究，精神疾病與其他器質性疾病存在差異，精神疾病無實驗室診斷的金標準，導致不同研究中納入病例存在異質性，這也可能是本研究中異質性較大的影響因素，提示仍需深入研究以得出更準確、科學的結論。