黃郁蛭瘤方聯(lián)合米非司酮治療氣滯血瘀型子宮肌瘤療效及對卵巢功能、VEGF水平的影響

劉照龍，卞海艷，白金錄，楊麗娜，李 俠，賈晨虹，王汝芹

(1. 廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊 065000；2. 廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

子宮肌瘤(也稱平滑肌瘤或子宮纖維瘤)是育齡婦女中常見的良性腫瘤。子宮肌瘤患病率隨著年齡的增長而增加，據(jù)估計50歲以上的婦女患病率在80%～90%之間[1]。雖然多數(shù)患子宮肌瘤的女性無明顯癥狀，但研究表明仍有將近30%的女性患者隨著病情的進(jìn)展會逐步出現(xiàn)多種癥狀，其中最常見和最嚴(yán)重的癥狀包括嚴(yán)重的子宮出血、慢性盆腔痛、尿頻、尿急、貧血、便秘以及損害生殖功能導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)等[2-3]。子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制迄今仍不十分清楚，相關(guān)研究表明，遺傳因素、飲食習(xí)慣、社會環(huán)境、心理因素等均是誘發(fā)該病的危險因素[4]。目前臨床治療子宮肌瘤的方法主要是手術(shù)干預(yù)，但手術(shù)治療需考慮多種因素，如患者年齡，保持生育能力的愿望，肌瘤的位置、大小和數(shù)量等，且手術(shù)面臨經(jīng)濟(jì)壓力加之臨床復(fù)發(fā)率高，導(dǎo)致手術(shù)治療存在一定弊端[5]。近年來新的治療方法如中醫(yī)療法在子宮肌瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛。子宮肌瘤屬于中醫(yī)“石瘕”“癥瘕”“崩漏”等范疇，認(rèn)為其發(fā)病是由于氣滯血瘀導(dǎo)致[6]?；诖?，本研究觀察了黃郁蛭瘤方聯(lián)合米非司酮治療氣滯血瘀型子宮肌瘤的療效及對卵巢功能、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中子宮肌瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)CT、MRI等確診；參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]辨證屬于氣滯血瘀型，主癥為下腹部包塊，積塊不堅，時聚時散，按之痛，痛無定處，次癥為經(jīng)期延后或量多、小腹脹滿、胸悶噯氣、乳房脹痛、面色晦暗，舌有瘀點，苔薄白或黃膩，脈沉弦或細(xì)澀。②年齡30～47歲。③子宮肌瘤體積<6 cm3。④近3個月內(nèi)未服用其他激素類藥物。⑤對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 伴惡性腫瘤、子宮肌瘤出現(xiàn)惡性病變者；孕婦、妊娠期或哺乳期婦女；對治療用藥過敏者；有精神疾病者；不能完全配合研究者；研究過程中不能正常隨訪或正在參加其他研究試驗者。

1.3一般資料 選取2019年1月—2020年1月廊坊市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科和廊坊市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科治療的100例氣滯血瘀型子宮肌瘤患者，隨機(jī)分為2組：對照組50例，年齡33～47(36.7±2.5)歲；病程2.0～3.3(2.45±2.04)年；肌瘤單發(fā)28例，多發(fā)22例；瘤體直徑(2.73±0.42)cm。研究組50例，年齡30～45(35.5±2.4)歲；病程2.2～3.4(2.55±2.30)年；肌瘤單發(fā)26例，多發(fā)24例；瘤體直徑(2.71±0.35)cm。2組患者年齡、病程、瘤體直徑等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 對照組給予米非司酮片(湖北葛店人福藥業(yè)責(zé)任有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033550，規(guī)格：12.5 mg/粒)口服，每次12.5 mg，每日1次。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用黃郁蛭瘤方：黃芪30 g、郁金10 g、水蛭6 g、桂枝12 g、茯苓15 g、生山楂15 g、三棱12 g、莪術(shù)12 g、夏枯草10 g、雞血藤15 g、茜草15 g、炒白術(shù)15 g、當(dāng)歸12 g、白芍12 g、木香10 g，加500 mL水煎至100 mL，每日1劑，分早晚2次口服。2組均連續(xù)治療3個月經(jīng)周期，經(jīng)期停藥。

1.5觀察指標(biāo)及方法

1.5.1子宮和肌瘤體積 治療前和治療3個月經(jīng)周期后采用美國GE-V730彩超儀進(jìn)行檢測，記錄2組子宮體積及肌瘤病灶直徑。

1.5.2中醫(yī)癥狀積分 治療前和治療3個月經(jīng)周期后對中醫(yī)癥狀進(jìn)行評分，主癥按無、輕、中、重分別記錄0，2，4，6分，次癥分別記錄0，1，2，3分，總分越高癥狀越重。

1.5.3卵巢功能指標(biāo)及VEGF水平 分別于治療前及治療3個月經(jīng)周期后靜脈采血，采用ELISA法檢測血清中促卵刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕激素(P)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平。

1.5.4臨床療效 治療3個月經(jīng)周期后，參照文獻(xiàn)[8-9]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：肌瘤和癥狀消失，子宮大小恢復(fù)正常，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；顯效：肌瘤明顯縮小，癥狀明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分減少≥70%～90%；有效：肌瘤有縮小，癥狀減輕，中醫(yī)癥狀積分減少≥30%～70%；無效：肌瘤大小、癥狀改善不明顯，甚至加重。

1.5.5安全性 治療期間每月檢測1次血常規(guī)和肝腎功能，詢問有無藥物相關(guān)不良反應(yīng)，治療結(jié)束后統(tǒng)計總體不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后子宮、肌瘤體積比較 治療3個月經(jīng)周期后，2組患者子宮體積、肌瘤體積明顯縮小(P均<0.05)，且研究組患者子宮體積、肌瘤體積均明顯小于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組氣滯血瘀型子宮肌瘤患者治療前后子宮、肌瘤體積比較

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療3個月經(jīng)周期后，2組患者氣滯血瘀中醫(yī)癥狀總積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組氣滯血瘀型子宮肌瘤患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組治療前后卵巢功能指標(biāo)及血清VEGF水平比較 治療3個月經(jīng)周期后，2組患者血清FSH、LH、E2、P、VEGF水平均明顯降低(P均<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組氣滯血瘀型子宮肌瘤患者治療前后卵巢功能指標(biāo)及血清VEGF水平比較

2.42組臨床療效比較 治療3個月經(jīng)周期后，研究組總有效率為92.0%(46/50)，對照組總有效率為78%(39/50)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組氣滯血瘀型子宮肌瘤患者治療3個月經(jīng)周期后臨床療效比較 例(%)

2.52組安全性比較 2組患者在治療期間均無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

子宮肌瘤是婦科臨床常見的良性腫瘤，伴隨疾病的進(jìn)展，會導(dǎo)致子宮異常出血、盆腔壓力和疼痛以及壓迫輸卵管，損害生殖功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不孕、流產(chǎn)，嚴(yán)重降低女性生活質(zhì)量[10]。子宮肌瘤最常見的治療方式是手術(shù)治療，尤其適用于瘤體直徑>6 cm的患者；手術(shù)方式包括子宮肌瘤切除術(shù)或子宮切除術(shù)，以及子宮動脈栓塞術(shù)(UAE)和聚焦超聲手術(shù)等[11]。然而，手術(shù)治療存在一定弊端，一是術(shù)后會伴隨諸多并發(fā)癥，對患者易造成不良影響；二是對于希望保留子宮的女性而言手術(shù)治療不可接受[12]。藥物治療也可抑制子宮肌瘤的發(fā)展，有效改善臨床癥狀，但治療周期較長，適用于瘤體較小、近絕經(jīng)期及對手術(shù)有顧慮者[13]。米非司酮是常用的治療藥物，其通過與孕激素受體結(jié)合，抑制雌、孕激素的活性，從而抑制肌瘤細(xì)胞增殖、分化，使肌瘤體積縮小[14]。雖然米非司酮在子宮肌瘤治療方面效果顯著，但長期服用易引起胃腸道反應(yīng)以及肝功能損傷，且停藥后病情易反彈[15]。

中醫(yī)認(rèn)為子宮肌瘤以肝腎氣血不足為本，痰瘀凝滯為標(biāo)。筆者根據(jù)此類患者的病機(jī)特點，結(jié)合臨床經(jīng)驗，采用黃郁蛭瘤方治療。方中黃芪甘溫，升陽舉陷、托毒生肌。郁金味辛能行能散，活血行氣，可顯著改善氣滯血瘀之痛證。黃芪與郁金、雞血藤等補(bǔ)血藥配伍，可達(dá)到補(bǔ)氣以攝血的功效。水蛭咸苦入血，破血逐瘀力強(qiáng)。桂枝溫通經(jīng)脈，助陽化氣，可有效緩解寒凝血滯諸痛。茯苓利水消腫，健脾滲濕。三棱破血中之氣，功偏破血通經(jīng)，莪術(shù)破氣中之血，功偏破氣消積，兩藥合用可破血祛瘀、行氣消積止痛之力大增。夏枯草清熱瀉火，散結(jié)消腫；茜草涼血化瘀，止血通經(jīng)。雞血藤長于行血散瘀，又兼補(bǔ)血，當(dāng)歸長于補(bǔ)血養(yǎng)血，兩藥合用，活血補(bǔ)血，調(diào)經(jīng)止痛作用顯著。白術(shù)長于健脾燥濕；當(dāng)歸善于補(bǔ)血和血，白芍善于養(yǎng)血斂陰，三藥配伍可增強(qiáng)健脾燥濕、養(yǎng)血益氣的作用。木香行氣止痛、健脾與當(dāng)歸配伍，一行氣一活血，互補(bǔ)為用，行氣活血止痛效力顯著。全方具有溫經(jīng)散結(jié)、行血祛瘀、健脾和中之功。本研究結(jié)果顯示黃郁蛭瘤方聯(lián)合米非司酮治療后肌瘤體積較單純米非司酮治療更小，氣滯血瘀癥狀改善更明顯。

相關(guān)研究顯示遺傳因素、類固醇激素(雌激素和孕激素)、生長因子均是誘發(fā)子宮肌瘤發(fā)生的危險因素[16]。子宮肌瘤在生育期的快速發(fā)展和絕經(jīng)后的消退表明性激素在子宮腫瘤疾病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。臨床研究表明，米非司酮可通過抑制HPGA軸，抑制性腺的雌、孕激素分泌，從而使子宮肌瘤萎縮[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組各項性激素水平明顯低于治療前及對照組，提示黃郁蛭瘤方與米非司酮具有協(xié)同作用，均可調(diào)節(jié)患者性激素水平，這可能是縮小肌瘤的作用機(jī)制之一。

生長因子是一種相對小而穩(wěn)定的分泌型或膜結(jié)合型多肽配體，通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞增殖、分化，血管生成、炎癥、組織修復(fù)或纖維化[18]。研究表明，生長因子在子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。VEGF作為眾多生長因子中的一員，可提高血管通透性，誘導(dǎo)新血管形成，并可參與調(diào)節(jié)子宮纖維化。張冬紅等[19]研究報道，子宮肌瘤組織中VEGF呈高表達(dá),參與子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展。本研究中，治療后研究組患者血清VEGF水平較治療前及對照組低，表明黃郁蛭瘤方聯(lián)合米非司酮可能通過抑制VEGF的表達(dá)而發(fā)揮抑制肌瘤生長作用。

綜上所述，西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃郁蛭瘤方口服能有效減輕氣滯血瘀型子宮肌瘤患者臨床癥狀，縮小瘤體體積，提高臨床療效，其作用機(jī)制可能與其下調(diào)性激素水平，調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。