貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥和原研藥治療非小細(xì)胞肺癌有效性、安全性和免疫原性的Meta分析

陳海韜 楊森森 鄧為上 楊昌緣 陳吉生

中圖分類(lèi)號(hào) R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）08-1003-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.17

摘 要 目的 比較貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥與貝伐珠單抗原研藥治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性、安全性和免疫原性，為臨床用藥提供循證參考。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、ClinicalTrials.gov和中國(guó)臨床試驗(yàn)中心等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2021年9月25日。收集貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥（試驗(yàn)組）對(duì)比貝伐珠單抗原研藥（對(duì)照組）用于NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析、敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。結(jié)果 共納入11項(xiàng)RCT，合計(jì)6 596例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總有效率[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.22]、總不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.00，95%CI（0.99，1.01），P=0.79]、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.04，95%CI（0.96，1.13），P=0.38]、抗藥抗體陽(yáng)性率[RR=1.10，95%CI（0.88，1.36），P=0.41]及常見(jiàn)不良反應(yīng)（除嘔吐外）發(fā)生率（P>0.05）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析結(jié)果顯示，所得結(jié)果穩(wěn)健。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)論 貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均與貝伐珠單抗原研藥相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 貝伐珠單抗;生物類(lèi)似藥;原研藥;非小細(xì)胞肺癌;有效性;安全性;免疫原性;Meta分析

Meta-analysis of efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars and original drugs for patients with non-small cell lung cancer

CHEN Haitao，YANG Sensen，DENG Weishang，YANG Changyuan，CHEN Jisheng（Key Specialty of Clinical Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080，China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To compare the efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars and original drugs for non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS PubMed， Embase， Web of Science， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， ClinicalTrials.gov， and Clinical Trial Center of China were searched from the establishment of the database to September 25， 2021， randomized controlled trials （RCTs） about bevacizumab biosimilars （trial group） versus bevacizumab original drugs （control group） for NSCLC were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation of included RCTs with bias risk assessment tool recommended by Cochrane Handbook 5.1.0， meta-analysis， sensitivity analysis and publication bias analysis were performed by using RevMan 5.3 software. RESULTS A total of 11 RCTs were included， involving 6 596 patients in total. Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the difference of overall response rate [RR=0.97， 95%CI（0.92， 1.02），P=0.22]， the total incidence of adverse reaction [RR=1.00， 95%CI（0.99， 1.01）， P=0.79]， the incidence of severe adverse reaction [RR=1.04， 95%CI（0.96， 1.13）， P=0.38]， positive rate of anti-drug antibody [RR=1.10， 95%CI（0.88， 1.36， P=0.41] and the incidence of common adverse reactions （except for vomiting） among 2 groups （P>0.05）. The sensitivity analysis results showed that the obtained results were robust. The results of publication bias analysis showed that there was little possibility of publication bias. CONCLUSIONS The efficacy， safety and immunogenicity of bevacizumab biosimilars used for NSCLC are equivalent to those of bevacizumab original drugs.

KEYWORDS ? bevacizumab; biosimilars; original drugs; non-small cell lung cancer; efficacy; safety; immunogenicity; meta-analysis

貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，可結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），阻止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF-1受體和VEGF-2受體相互作用，從而抑制血管生成，阻止腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[1]。根據(jù)其作用機(jī)制，貝伐珠單抗的臨床應(yīng)用主要集中在由血管生成驅(qū)動(dòng)的、VEGF高表達(dá)的、預(yù)后較差的或侵襲性更強(qiáng)的實(shí)體瘤中，比如非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）、乳腺癌（breast cancer，BC）等。貝伐珠單抗原研藥（商品名Avastin）分別于2004年2月、2005年1月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)上市。作為抗腫瘤血管生成的代表藥物，該藥現(xiàn)已在全球134個(gè)國(guó)家上市。貝伐珠單抗是首批抗腫瘤靶向制劑之一，為預(yù)后不良的晚期腫瘤患者提供了有效的治療選擇。1997-2019年，全球有超過(guò)37 000例患者在臨床試驗(yàn)中接受了貝伐珠單抗治療，同時(shí)估計(jì)有超過(guò)350萬(wàn)例NSCLC等惡性腫瘤患者接受了貝伐珠單抗治療，提示該藥是目前臨床應(yīng)用較廣泛、作用特點(diǎn)較明確的血管生成抑制劑[2]。

生物類(lèi)似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的原研藥具有相似性的治療用生物制品，其在物理、化學(xué)和生物特性方面與原研藥高度相似，僅允許存在不影響臨床安全性和有效性的微小差異[3]。隨著貝伐珠單抗原研藥的專(zhuān)利到期，國(guó)內(nèi)外涌現(xiàn)出一大批貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥，包括俄羅斯的BCD-021、印度的Bevacirel、美國(guó)的ABP 215、PF 06439535和我國(guó)的QL1101、IBI305，此外還有相關(guān)產(chǎn)品正處于研究階段。截至2021年2月，全球約有30種貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)、上市，如HLX04、SB8、MYL-1402O、BEVZ92等[4]，未來(lái)這些藥物很可能成為原研藥的經(jīng)濟(jì)替代品。然而，生物類(lèi)似藥具有分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性對(duì)其結(jié)構(gòu)完整的依賴(lài)性強(qiáng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等特點(diǎn)，僅能做到與原研藥類(lèi)似，并不能同仿制藥一樣做到百分百還原[5]?！吨袊?guó)藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱（第二版）》指出，藥品的有效性、安全性等評(píng)價(jià)主要遵循循證醫(yī)學(xué)的方法，必要時(shí)需對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）進(jìn)行Meta分析[6]，加之目前尚缺乏生物類(lèi)似藥臨床使用有效性和安全性數(shù)據(jù)的積累[7]，故有必要采用循證的方法對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。基于此，本研究采用Meta分析的方法比較了貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥與其原研藥治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 本研究納入的研究類(lèi)型為國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT;語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究納入的患者均符合2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發(fā)布的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，診斷為ⅢB、Ⅳ期或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC;性別、種族、國(guó)籍均不限;年齡≥18歲。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥聯(lián)合卡鉑和紫杉醇;對(duì)照組患者給予貝伐珠單抗原研藥聯(lián)合卡鉑和紫杉醇。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）總有效率（overall response rate，ORR）;（2）總不良反應(yīng)發(fā)生率;（3）嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率（導(dǎo)致死亡、危及生命、需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間、持續(xù)或嚴(yán)重喪失能力或嚴(yán)重干擾正常生活、導(dǎo)致出生缺陷，則視為嚴(yán)重不良反應(yīng)）;（4）常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率（參照藥品說(shuō)明書(shū)總結(jié)和分類(lèi)）;（5）免疫原性，如抗藥抗體（anti-drug antibody，ADA）陽(yáng)性率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)按照《實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1》（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1， RECIST 1.1）分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。CR表示所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短徑減少至10 mm以下;PR表示靶病灶直徑之和較基線(xiàn)水平減少≥30%;PD表示以整個(gè)試驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和增加≥20%（若基線(xiàn)測(cè)量值最小，則以基線(xiàn)值為參照）或滿(mǎn)足直徑之和的絕對(duì)值增加≥5 mm（若出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新靶病灶也視為PD）;SD表示相關(guān)指標(biāo)未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn);ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%[9]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患者或干預(yù)措施不符合的臨床研究;（2）缺少療效或安全性結(jié)果的文獻(xiàn);（3）系統(tǒng)綜述或Meta分析、會(huì)議摘要、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、信件或評(píng)論、病例報(bào)告等文獻(xiàn);（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)，同時(shí)檢索ClinicalTrials.gov、中國(guó)臨床試驗(yàn)中心等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥/貝伐單抗生物類(lèi)似藥”“原研貝伐珠單抗/原研貝伐單抗/安維汀”“非小細(xì)胞肺癌/非鱗狀非小細(xì)胞肺癌”;英文檢索詞為“bevacizumab”“biosimilar”“Avastin”“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“non squamous non-small cell lung cancer”。同時(shí)，手動(dòng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取相關(guān)研究。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年9月25日。

以PubMed為例，檢索式為（“bevacizumab”[MeSH Terms] OR “bevacizumab”[All Fields] OR “bevacizu- mabs”[All Fields]）AND（“biosimilar pharmaceuticals”[MeSH Terms] OR（“biosimilar”[All Fields] AND “pharmaceuticals”[All Fields]） OR “biosimilar pharmaceuticals”[All Fields] OR “biosimilar”[All Fields] OR ?“biosimilars”[All Fields] OR “biosimilarity”[All Fields]） AND（“non-small-cell”[All Fields] AND（“l(fā)ung”[MeSH Terms] OR “l(fā)ung”[All Fields]））。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，具體步驟為：去除重復(fù)文獻(xiàn);閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);閱讀全文，篩選出符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并交叉核對(duì);如遇分歧，則通過(guò)內(nèi)部討論或由第三名研究者裁決，最終確定納入的文獻(xiàn)。由兩名研究者按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的表格，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，具體包括第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗(yàn)編號(hào)/生物類(lèi)似藥代號(hào)、國(guó)家或地區(qū)、臨床試驗(yàn)分期、患者例數(shù)、年齡、隨訪(fǎng)時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)序列的生成、分配序列的隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、是否存在其他偏倚來(lái)源;每個(gè)條目分為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究已在PROSPERO網(wǎng)站（https：//www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）注冊(cè)，編號(hào)為CRD42021268664。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示;以Q檢驗(yàn)和I 2檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性;若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)330篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)11篇[11-21]，共計(jì)患者6 596例，其中試驗(yàn)組3 305例、對(duì)照組3 291例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有研究均為RCT，均采用隨機(jī)序列、盲法并隱藏分配序列[11-21]，但有2項(xiàng)研究對(duì)研究者實(shí)施的具體盲法描述不詳[15，21];1項(xiàng)研究選擇性報(bào)告結(jié)果[16]，2項(xiàng)研究可能存在選擇性報(bào)告結(jié)果的情況[11，21];2項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果評(píng)估者實(shí)施的具體盲法描述不詳[15，20];所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，但均不清楚是否存在其他偏倚來(lái)源[11-21]。結(jié)果見(jiàn)圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 11項(xiàng)研究報(bào)道了患者的ORR[11-21]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.22]。

2.3.2 總不良反應(yīng)發(fā)生率 11項(xiàng)報(bào)道了患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率[11-21]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5[因安全性和免疫原性的評(píng)估基于安全數(shù)據(jù)集（safety set，SS），而SS為至少接受1次治療且有安全性指標(biāo)記錄的實(shí)際人群，故圖中各研究患者例數(shù)與表1不同，下同]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.00，95%CI（0.99，1.01），P=0.79]。

2.3.3 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率 11項(xiàng)研究報(bào)道了患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[11-21]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.81，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.04，95%CI（0.96，1.13），P=0.38]。

2.3.4 常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率 常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為脫發(fā)、貧血和中性粒細(xì)胞減少等。試驗(yàn)組患者的嘔吐發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=1.23，95%CI（1.05，1.45），P=0.01]，兩組患者其余常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3.5 ADA陽(yáng)性率 8項(xiàng)研究報(bào)道了患者的ADA陽(yáng)性率[11，13-15，18-21]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的ADA陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.10，95%CI（0.88，1.36），P=0.41]。

2.4 敏感性分析

分別以O(shè)RR、總不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率、ADA陽(yáng)性率為指標(biāo)，逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，Meta分析結(jié)果均未發(fā)生顯著變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以O(shè)RR為指標(biāo)繪制倒漏斗圖以進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)分布在倒漏斗圖的兩側(cè)，基本對(duì)稱(chēng)，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)果見(jiàn)圖8（以其余指標(biāo)進(jìn)行的發(fā)表偏倚分析所得結(jié)果類(lèi)似，故圖略）。

3 討論

貝伐珠單抗是抗腫瘤血管生成靶向藥物，主要靶點(diǎn)是VEGF受體，通過(guò)抑制腫瘤血管生成而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng);此外，貝伐珠單抗還可以促進(jìn)腫瘤血管正?；黾踊熕幬镌谀[瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度[22]。該藥是首批獲準(zhǔn)上市的針對(duì)NSCLC的靶向治療藥物之一，也是首批幫助該類(lèi)患者生存期超過(guò)1年的化療藥物[23]。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)均指出，貝伐珠單抗治療NSCLC的療效較好[24-25]。

《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指出，生物類(lèi)似藥的研發(fā)采用藥學(xué)、非臨床、臨床評(píng)價(jià)逐步遞進(jìn)的全證據(jù)方法，以證明其與原研藥的相似性，這是生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)[5]。所有獲得各國(guó)/各地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥的RCT均觀(guān)察到其與原研藥的臨床結(jié)果無(wú)顯著差異。然而，考慮到RCT樣本量的計(jì)算通常是基于主要療效結(jié)果，故單個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)次要療效和安全性的證據(jù)可能不足[26]。因此，結(jié)合所有可獲得的RCT數(shù)據(jù)，針對(duì)主要和次要臨床結(jié)果，充分證明貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥與其原研藥的臨床可比性是尤為重要的。

ORR是抗腫瘤生物類(lèi)似藥比較研究的臨床終點(diǎn)之一，其信息豐富且具有足夠的敏感性[26]。本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，兩組患者的ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ORR的敏感性分析結(jié)果與Meta分析結(jié)果基本一致，未發(fā)生反轉(zhuǎn)，同時(shí)倒漏斗圖顯示各研究間無(wú)明顯發(fā)表偏倚，表明ORR的Meta分析結(jié)果可靠。本研究結(jié)果還顯示，在安全性方面，試驗(yàn)組患者的嘔吐發(fā)生率顯著高于對(duì)照組;而兩組患者其余常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率、總不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在免疫原性方面，兩組患者的ADA陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均與其原研藥相當(dāng)。本研究的局限性包括：（1）納入研究的隨訪(fǎng)時(shí)間不一，導(dǎo)致患者生存結(jié)局指標(biāo)不同，且大多數(shù)研究?jī)H提供了生存期的中位值和區(qū)間值，故難以評(píng)估患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期等其他療效指標(biāo);（2）僅納入RCT，其受試者往往經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的篩選，具有一定的限制。因此，本研究所得結(jié)論尚需更多真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2021-09-17 修回日期：2022-02-23）

（編輯：陳 宏）