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    抗癲癇藥布立西坦制劑研究進(jìn)展

    2022-04-26 07:54:00閆森張國(guó)麗
    關(guān)鍵詞:西坦片劑制劑

    閆森,張國(guó)麗

    (1.昆明醫(yī)科大學(xué),云南昆明650100;2.昆藥集團(tuán)股份有限公司,云南昆明650100)

    癲癇是一種慢性腦部疾病,是腦內(nèi)神經(jīng)元高度同步化放電而引起的暫時(shí)性腦功能失常[1?2],俗稱“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”。目前,我國(guó)癲癇患病率較前有所增高[3]。癲癇發(fā)作會(huì)影響患者日常工作和生活,主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、自主神經(jīng)、意識(shí)等精神障礙,記憶力受損、注意力降低、智力下降等認(rèn)知功能障礙,還有焦慮、抑郁等情緒障礙[4],長(zhǎng)期、頻繁的發(fā)作對(duì)患者的身心產(chǎn)生嚴(yán)重影響,亦可使患者遭受意外傷害。

    自從1912年出現(xiàn)第1個(gè)治療癲癇的藥物苯巴比妥之后,抗癲癇藥物發(fā)展較快。目前,抗癲癇藥物可以分為3 代:①傳統(tǒng)抗癲癇藥物,包括苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸鈉等;②現(xiàn)代抗癲癇藥物,包括奧卡西平、左乙拉西坦和加巴噴丁等;③新型抗癲癇藥物,包括布立西坦、卡拉博沙、瑞替加濱和吡侖帕奈等[5]。臨床上常用的治療藥物有苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、丙戊酸鈉等。布立西坦的上市是對(duì)部分發(fā)作性癲癇的輔助治療的一種新補(bǔ)充,特別是對(duì)于使用一種或多種其他輔助治療未能充分控制癲癇發(fā)作的患者。

    1 布立西坦原料藥的性質(zhì)

    布立西坦(Brivaracetam),又名布瓦西坦,是左乙拉西坦的衍生物。布立西坦能夠與中樞突觸囊泡蛋白2A(SV2A)進(jìn)行較強(qiáng)的選擇性、可逆性結(jié)合,通過影響突觸功能發(fā)揮抗癲癇作用;以及抑制電壓依賴性鈉離子通道,減少癇性放電的持續(xù)時(shí)間和頻率,從而減少癲癇的發(fā)作[6]。

    與前代藥物相比,布立西坦的副作用較輕微,在所有關(guān)鍵試驗(yàn)中耐受性良好,大多數(shù)不良反應(yīng)程度為輕度到中度,常報(bào)告的不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈、疲勞等,精神認(rèn)知方面的副作用發(fā)生率相對(duì)較低[7?8];具有更好的安全性和耐受性,有效提高患者生活質(zhì)量[9]。

    根據(jù)2015年11月19日歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)評(píng)估報(bào)告,布立西坦是一種新的活性物質(zhì),外觀性狀呈白色至灰白色的不吸濕結(jié)晶固體,在生理酸堿度范圍內(nèi)極易溶于水介質(zhì),也溶于極性有機(jī)溶劑,具有高滲透性,因此被標(biāo)記為BCSⅠ類藥物。布立西坦有晶型i和晶型ⅱ2 種晶型,制備之后僅產(chǎn)生所需的晶型i,晶型ⅱ是非極性有機(jī)分子的溶劑化物;穩(wěn)定性研究表明,晶型ⅱ在片劑生產(chǎn)過程中部分形成,且溶解迅速;因此晶型不會(huì)影響成品的溶出特性,也不會(huì)影響生物利用度。根據(jù)ICH指南,原研廠家提供了23個(gè)生產(chǎn)批次的布立西坦的穩(wěn)定性數(shù)據(jù):分別考察了這些批次樣品在長(zhǎng)期條件下(25 ℃/60%相對(duì)濕度)儲(chǔ)存在商業(yè)包裝中36 個(gè)月,在中間條件下(30 ℃/65%相對(duì)濕度)儲(chǔ)存12個(gè)月,在加速條件下(40 ℃/75%相對(duì)濕度)儲(chǔ)存6 個(gè)月時(shí),產(chǎn)品外觀(固體和溶液)、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分和微生物含量等指標(biāo),還對(duì)用于注射/輸注溶液的幾批布立西坦進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè);結(jié)果顯示所有檢驗(yàn)數(shù)據(jù)都在合格范圍內(nèi),表明布立西坦具有穩(wěn)定性[10]。

    2 布立西坦在各國(guó)的上市產(chǎn)品

    2.1 歐盟

    布立西坦原研制劑由比利時(shí)優(yōu)時(shí)比(UCB)制藥公司開發(fā),于2016 年1 月22 日在歐盟獲準(zhǔn)上市[11],商標(biāo)名為Briviact,目前上市的劑型有片劑、口服液和注射劑,各種劑型均以布立西坦為活性物質(zhì)。布立西坦原研制劑的一般情況詳見表1。

    布立西坦薄膜衣片的輔料主要有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、一水合乳糖、β?環(huán)糊精、無水乳糖和硬脂酸鎂等片芯材料和聚乙烯醇、二氧化鈦(E171)、聚乙二醇3350、滑石粉和氧化鐵(E172)等包衣材料;口服溶液由琥珀色玻璃瓶(第三類)包裝,主要輔料有檸檬酸鈉、無水檸檬酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(E218)、羧甲基纖維素鈉、三氯蔗糖山梨糖醇液、甘油(E422)、覆盆子香精和純化水;注射液用硅化溴丁基橡膠塞包裝在玻璃瓶(類型1)中,外加鋁/聚丙烯可撕密封瓶蓋,主要輔料由三水醋酸鈉、冰醋酸、氯化鈉和注射用水組成;所有的輔料都符合歐洲藥典或內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)[11]。

    在歐盟上市的薄膜衣片有5 種規(guī)格(10、25、50、75、100 mg),全部為速釋劑型[10],各種劑型通過不同的包衣顏色進(jìn)行區(qū)分,具體性狀見表1。片劑生產(chǎn)過程包括5 個(gè)主要步驟:①將布立西坦和顆粒內(nèi)賦形劑進(jìn)行預(yù)混;②干法制粒;③加入外加崩解劑和賦形劑進(jìn)行混合;④壓制成片芯;⑤薄膜包衣。該過程被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)制造過程,已經(jīng)證明該工藝能夠生產(chǎn)出預(yù)期的成品。根據(jù)ICHQ6A 標(biāo)準(zhǔn),可以使用崩解試驗(yàn)代替溶出度試驗(yàn),在片劑的各種穩(wěn)定性研究中,未觀察到性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限等檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的明顯變化。

    表1 布立西坦原研制劑相關(guān)信息Table 1 Information of the original formulation of brivaracetam

    為了滿足吞咽有困難的患者,原研廠家開發(fā)了一種非無菌口服溶液,生產(chǎn)過程包括4 個(gè)主要步驟:①將活性物質(zhì)和賦形劑溶解于純化水;②過濾;③灌裝;④封口。通過強(qiáng)制降解研究,布立西坦口服液對(duì)熱穩(wěn)定,但在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或強(qiáng)氧化劑條件下不穩(wěn)定;進(jìn)行了3周熱循環(huán)研究,在-20 ℃和40 ℃/75%相對(duì)濕度之間,未觀察到性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限等檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的明顯變化。

    原研廠家還開發(fā)了一種供注射的無菌無防腐劑溶液,選擇賦形劑以產(chǎn)生穩(wěn)定的緩沖溶液,并加入NaCl調(diào)節(jié)滲透壓。為了提供合適的滲透壓特性,對(duì)處方組成進(jìn)行了優(yōu)化。注射劑制造過程包括6 個(gè)主要步驟:①溶解原料藥和賦形劑,并調(diào)節(jié)pH;②過濾;③灌裝;④封口;⑤終端滅菌;⑥可見異物檢查。通過對(duì)制備的樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、強(qiáng)迫降解研究、熱循環(huán)研究等穩(wěn)定性試驗(yàn),結(jié)果表明布立西坦注射液對(duì)熱穩(wěn)定,但在酸、堿或強(qiáng)氧化劑存在下不穩(wěn)定。

    2.2 美國(guó)

    在美國(guó)Food and Drug Administration(FDA)的官方網(wǎng)站上顯示,2016年2月18日,布立西坦的5種規(guī)格的片劑在美國(guó)被批準(zhǔn)作為處方藥用于16 歲及以上患者部分發(fā)作性癲癇的輔助治療。根據(jù)FDA 報(bào)告顯示,用于口服給藥的布立西坦片劑的輔料成分與歐洲上市產(chǎn)品相同;用于口服液的非活性成分有檸檬酸鈉、無水檸檬酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、羧甲基纖維素鈉、三氯蔗糖、山梨糖醇溶液、甘油、覆盆子香精和純化水;用于注射劑的非活性成分有醋酸鈉(三水合物)、冰醋酸(用于調(diào)節(jié)pH至5.5)、NaCl、注射用水,均與歐盟上市的產(chǎn)品相同。經(jīng)查FDA 溶出法數(shù)據(jù)庫(kù),推薦布立西坦片的溶出方法為:使用Ⅱ型槳,轉(zhuǎn)速50 r/min,溶出介質(zhì)pH6.4磷酸鹽緩沖液;5種規(guī)格都使用900 mL介質(zhì);取樣時(shí)間分別為5、10、15、20、30 min。

    2.3 中國(guó)

    根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Produts Adminstration,NMPA)進(jìn)口藥品目錄顯示UCB布立西坦所有原研制劑未在中國(guó)境內(nèi)上市,目前也沒有醫(yī)藥企業(yè)獲得布立西坦仿制藥生產(chǎn)資格。2019 年6月國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于第一批鼓勵(lì)仿制藥品目錄建議清單的公示》[12],共涉及34 個(gè)品種,布立西坦名列其中。

    根據(jù)藥品注冊(cè)與受理數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,布立西坦國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制藥申請(qǐng)情況見表2,布立西坦中國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口情況見表3。根據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù),布立西坦中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表4。

    表2 布立西坦中國(guó)申請(qǐng)仿制藥情況Table 2 The application of generic drugs of brivaracetam in China

    表3 布立西坦中國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口情況Table 3 The application for import of brivaracetam in China

    表4 布立西坦中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)Table 4 Clinical trial data of brivaracetam in China

    2.4 其他

    通過查詢?nèi)毡舅幤泛歪t(yī)療器械評(píng)價(jià)中心(http://www.nihs.go.jp/pmdec/outline.htm)、俄羅斯公共衛(wèi)生部(http://www.minzdrav?rf.ru/)和韓國(guó)食品藥品管理局(http://www.kfda.go.kr/)網(wǎng)站,以及其他國(guó)家相關(guān)網(wǎng)站,均沒有布立西坦的相關(guān)上市信息。

    3 布立西坦在研產(chǎn)品

    3.1 速釋片劑

    目前,上市的布立西坦劑型片劑最多,片劑具有劑量準(zhǔn)確、容易攜帶運(yùn)輸、服用方便、穩(wěn)定性高、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)。原研專利是在活性成分布立西坦中加入處方量的內(nèi)加輔料干法制粒后,再加入外加輔料混勻后進(jìn)行壓片得到素片,最后用包衣液在盤式包衣鍋或者氣體混懸包衣鍋中進(jìn)行包衣得薄膜包衣片。布立西坦原研專利中發(fā)明了一種含β?環(huán)糊精的布立西坦藥物組合物,經(jīng)干法制粒壓片得到布立西坦速釋片劑,β?環(huán)糊精的作用是干法制粒賦形劑[13]。安曉霞等[14]提供了一種布立西坦速釋制劑組合物,包括布立西坦和藥學(xué)上可接受的輔料;該組合物的粒徑分布為:D10≤100 μm、50 μm≤D50≤250 μm,且200 μm≤D90≤600 μm;該組合物適合直接壓片法制備布立西坦速釋制劑,可以解決干法制粒過程中粘滾輪和顆粒可壓性差的問題,制備的布立西坦片比原研制劑具有更好的穩(wěn)定性、釋放特性和滲透性,適合大規(guī)模生產(chǎn)。

    3.2 緩控釋制劑

    將布立西坦制備成緩控釋制劑,可避免血藥濃度峰谷產(chǎn)生的副作用,并且給藥次數(shù)減少,提高患者的順應(yīng)性。嚴(yán)潔等[15]為了使布立西坦達(dá)到和國(guó)外制劑接近的溶出效果,對(duì)原料布立西坦利用高壓氣流粉碎進(jìn)行氣流粉碎之后按照普通的制劑工藝制粒壓片或者灌膠囊,經(jīng)過試驗(yàn)對(duì)比,和原研制劑最終釋放效果最接近,所制備的片劑30 min 的釋放度在20%以內(nèi),16 h 能達(dá)到96%以上。布立西坦在高溫條件下是穩(wěn)定的,但是當(dāng)高溫和高濕同時(shí)存在時(shí)會(huì)降解并吸收水分,因此對(duì)于藥物組合物的研究是一個(gè)熱點(diǎn)方向。Fanara等[16]發(fā)明了一種以左乙拉西坦、布立西坦或硒代曲坦為活性成分的藥物組合物,在微丸丸芯上先包一層含有藥物的活性成分層,然后再用水分散體進(jìn)行控釋膜包衣;所制備的包衣控釋微丸在1 h 內(nèi)釋放度不超過30%,4 h釋放約45%~75%,在16 h 之后釋放達(dá)到80%以上。UCB 公司的發(fā)明專利《包含布立西坦的藥物組合物》涉及了一種包括布立西坦的緩釋藥物組合物,制得的緩釋制劑在16 h 溶出達(dá)到89%[17]。Kasu 等[18]發(fā)明了一種布立西坦或其衍生物的控釋藥物組合物,該組合物包括片芯和包衣層,其中片芯包括布立西坦或其衍生物,包衣層為疏水釋放控釋膜;該組合物在使用USP溶出Ⅱ型攪拌槳、50 r/min和37 ℃的900 mL pH 值為6的磷酸鹽緩沖液中測(cè)量時(shí),在7~24 h 內(nèi)布立西坦溶出度至少為80%。舒欣等[19]提供了一種壓制藥物片芯、半透膜包衣液包衣增重和激光打孔釋藥組成的布立西坦控釋片制備方法,目的在于控制藥物釋放,減少日給藥次數(shù),以理想的日推薦劑量給藥。

    3.3 其他劑型

    布立西坦由于新上市,對(duì)于其制劑研究屈指可數(shù),除研究相對(duì)較多的速釋片劑和緩控釋制劑之外,其他劑型研究比較少見。興業(yè)股份有限公司發(fā)明涉及布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑、衍生物、酰胺、多晶型、對(duì)映體、前體、類似物、活性代謝物或其混合物的速釋藥物組合物;此發(fā)明還涉及一種制備固體口服布立西坦組合物的方法,為解決諸如使用環(huán)糊精等技術(shù)挑戰(zhàn)提供了方法;按此發(fā)明制備的布立西坦的環(huán)糊精組合物具有理想的制劑屬性[20]。有文獻(xiàn)報(bào)道了一種含布立西坦的組合物,以(2S)?2?([4R)?2?氧代?4?丙基四氫?1H?吡咯?1?基]?丁酰胺(布立西坦)作為活性成分,組合物中還含有一種或多種含葡萄糖單元的寡糖,該組合物中活性成分在較長(zhǎng)期間內(nèi)保持穩(wěn)定[21]。UCB 制藥有限公司還將布立西坦和乳糖胺組成藥物組合物,在治療癲癇的同時(shí)具有協(xié)同的抗驚厥作用[22],這也是布立西坦制劑的一種新的研究方向。陳亮等[23]發(fā)明一種布立西坦口崩片的制備方法,使用冷凍干燥技術(shù)制得的布立西坦顆粒,以此壓制而成的布立西坦口崩片具有良好的崩解性能和口感。司俊仁等[24]使用口服液常規(guī)工藝,提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、服用方便、起效快、穩(wěn)定性好、能提高病人服用順應(yīng)性的布立西坦口服液,具體工藝為:①保溫甘油溶解防腐劑;②純凈水溶解助懸劑及pH調(diào)節(jié)劑;③溶解矯味劑。

    4 總結(jié)與展望

    布立西坦屬于BCSⅠ類藥物,在理論上很容易制備口服制劑,但是由于結(jié)構(gòu)中含有在高溫和高濕條件下易水解的酰胺結(jié)構(gòu),導(dǎo)致布立西坦口服制劑發(fā)展受到制約。因此,可以試圖通過以下的研究方向來實(shí)現(xiàn)突破:①修飾布立西坦官能團(tuán)來改善其易水解特性;②布立西坦不良反應(yīng)較輕微,因此也可以研發(fā)布立西坦緩控釋制劑,保持穩(wěn)定的布立西坦血藥濃度,在一定程度上可以阻止患者疾病癥狀的發(fā)作;③制備布立西坦腦靶向制劑,通過修飾藥物組合物或者其他物理化學(xué)方法增加藥物組合物的脂溶性和靶向性,可以使藥物的血腦屏障透過能力增加,從而達(dá)到降低劑量,并且更精準(zhǔn)的控制癲癇;④國(guó)內(nèi)對(duì)于布立西坦的黃種人藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究并不是很詳細(xì),利用國(guó)內(nèi)醫(yī)療平臺(tái)盡快開展更多的臨床試驗(yàn)也刻不容緩;⑤眾所周知,目前西藥只能控制癲癇癥狀,不能根治,研究布立西坦和中藥的聯(lián)合用藥也可以更好地控制癲癇[25]。

    當(dāng)前各國(guó)對(duì)于布立西坦的研究還不充分,包括制劑和臨床試驗(yàn)方面,自從2016 年原研制劑在歐盟和美國(guó)上市至今沒有仿制藥能夠上市。本文主要對(duì)布立西坦各國(guó)上市情況以及制劑研究方面進(jìn)行綜述,通過了解布立西坦原研制劑的相關(guān)情況,為其仿制藥的研究提供參考。

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