極低出生體重兒支氣管肺發(fā)育不良的危險因素分析

黃昊 張?zhí)m 潘家華 王立俊

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早產(chǎn)兒，尤其是小胎齡、低體重的早產(chǎn)兒中最常見的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學和新生兒救治技術的快速發(fā)展，早產(chǎn)兒的救治成功率不斷提高，而早產(chǎn)帶來的一系列并發(fā)癥包括BPD的發(fā)生率也在逐年上升。我國2011年的多中心回顧性研究表明胎齡<28周的早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率僅為19.32%[1]，而2019年多中心研究中，極早早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率上升為51.7%[2]。近期的全球研究顯示，在胎齡<28周的新生兒中，歐洲BPD發(fā)生率為10%～73%；北美洲為36%～75%；亞洲為18%～82%，大洋洲為30%～62%[3]。由此看出BPD越來越成為新生兒救治中最棘手的問題之一。本文以2018年NICHD診斷標準為基礎，回顧性分析了近5年我院NICU中新生兒BPD的危險因素，以期為臨床防治BPD提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年4月至2020年4月于中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)新生兒監(jiān)護室住院治療的極低出生體重兒253例的臨床資料。根據(jù)2018年NICHD對于BPD的診斷標準，60例患兒納入疾病組，193例患兒納入對照組。該研究通過院倫理委員會批準。

二、BPD診斷標準

包括：①出生胎齡<32周的早產(chǎn)兒；②伴有影像學證實的持續(xù)性肺實質損傷；③糾正胎齡36周時，至少連續(xù)3天需要鼻導管、面罩吸氧或無創(chuàng)、有創(chuàng)通氣支持才能維持氧飽和度在90%～95%[4]。

三、納入標準及排除標準

(1)納入標準：①胎齡<32周；②出生體重<1500g；③臨床資料完整；(2)排除標準：①患有先天性疾病，如復雜性先天性心臟病、先天性肺部疾病、遺傳代謝性疾病、染色體基因疾病等；②先天發(fā)育畸形的患兒；③住院期間轉院及放棄治療的患兒。

四、方法

回歸性查閱采集兩組患兒的出生信息、治療手段、并發(fā)癥及孕母信息。①患兒出生信息：出生胎齡、出生體重、性別、1分鐘Apgar評分、是否試管嬰兒；②孕母信息：孕母年齡、產(chǎn)前糖皮質激素治療、胎膜早破；③治療手段：患兒生后PS使用、無創(chuàng)通氣時間、有創(chuàng)通氣時間、高濃度氧吸入時間、咖啡因治療、紅細胞輸注量；④患兒并發(fā)癥發(fā)生情況：新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、動脈導管未閉、新生兒壞死性小腸結腸炎、顱內出血、新生兒視網(wǎng)膜病變、喂養(yǎng)不耐受。以上疾病的診斷參考《實用新生兒學》(第4版)[5]。

五、統(tǒng)計學分析

結 果

一、新生兒基本信息對比

疾病組新生兒胎齡、出生體重均低于對照組，且出生1分鐘Apgar評分≤7分的發(fā)生率、男性比例均大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；疾病組中試管嬰兒早產(chǎn)兒數(shù)大于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組新生兒基本信息分析

二、孕母臨床信息對比

疾病組新生兒孕母年齡、產(chǎn)前激素使用率低于對照組，孕母胎膜早破>18小時發(fā)生率高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組新生兒孕母信息分析

三、新生兒臨床治療措施方法對比

疾病組新生兒無創(chuàng)通氣時間、有創(chuàng)通氣時間、吸入氧濃度(FiO2)大于40%時間及紅細胞輸注量均大于對照組，且PS使用率、咖啡因使用率高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組新生兒治療手段分析

四、新生兒并發(fā)癥對比

疾病組新生兒敗血癥發(fā)生率、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率、動脈導管未閉發(fā)生率、顱內出血發(fā)生率、新生兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。疾病組新生兒壞死性小腸結腸炎發(fā)生率及喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組新生兒并發(fā)癥分析

五、多因素Logistic回歸分析

在上述疾病組與對照組的單因素分析中，性別、胎齡、出生體重、1min Apgar評分≤7、PS使用、無創(chuàng)通氣時間、有創(chuàng)通氣時間、吸入氧濃度>40%時間、咖啡因使用、紅細胞輸注量、敗血癥、動脈導管未閉、顱內出血、新生兒視網(wǎng)膜病變因素兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，將其作為因變量，其中出生體重、胎齡、無創(chuàng)通氣時間、有創(chuàng)通氣時間、吸入氧濃度>40%時間以原始數(shù)據(jù)導入，性別、1min Apgar評分≤7、PS使用、敗血癥、動脈導管未閉、顱內出血、新生兒視網(wǎng)膜病變分別賦值為“0”和“1”；以是否發(fā)生BPD為因變量，將對照組及疾病組分別賦值“0”和“1”；經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示：無創(chuàng)通氣時間、有創(chuàng)通氣時間、吸入氧濃度(FiO2)大于40%時間均是新生兒BPD的獨立危險因素(見表5)。

表5 新生兒支氣管肺發(fā)育不良的多因素Logistic回歸分析

討 論

隨著極低及超低出生體重兒的存活率的上升，BPD已漸漸成為早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)最嚴重并發(fā)癥之一，嚴重者可影響其他臟器功能，如肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)、生長發(fā)育滯后甚至神經(jīng)系統(tǒng)功能遠期預后[6]。BPD是多因素引起的疾病，為探究目前極低出生體重兒的BPD危險因素，本研究收集了患兒圍生期、生后住院治療及孕母信息，經(jīng)過單因素及多因素回歸分析，結果提示輔助通氣時間及高濃度氧吸入時間為BPD的獨立危險因素。

機械通氣是救治新生兒尤其是早產(chǎn)兒呼吸衰竭及NRDS的主要手段。機械通氣對肺部造成的損傷被稱為通氣相關性肺損傷(ventilation-induced lung injury，VILI)，其主要包括氣壓傷、容積傷、剪切傷和生物傷。盡管BPD是一個多因素疾病，但機械通氣引起的VILI是引起B(yǎng)PD的一個重要危險因素。有研究表明，與壓力通氣相比較，容量通氣可以縮短機械通氣時間，并減少BPD的發(fā)生[7]。剪切傷則存在于相鄰而病變程度不一致的肺單位之間，由于順應性差的病變區(qū)在通氣中，反復牽拉相對病變較輕的肺泡，最終導致肺泡上皮細胞和毛細血管被破壞。氣壓傷、容積傷和剪切傷，常常同時存在，相互作用影響，引起肺部進一步的生物傷，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應，炎癥細胞被活化。肺部的慢性炎癥及肺水腫，直接損傷肺泡上皮細胞，反復的損傷及修復，導致肺泡數(shù)量減少，支氣管樹的重塑，發(fā)生肺泡融合和肺氣腫，均最終造成。因此，機械通氣時間是BPD的獨立危險因素，且通氣時間越長，BPD的程度越重。

早產(chǎn)兒肺部發(fā)育不成熟，抗氧化能力弱，吸入高濃度的氧會產(chǎn)生大量氧自由基、過氧化物等，引起肺組織的一系列氧化應激損傷，肺泡毛細血管通透性增加，滲出增多，肺泡Ⅱ型上皮細胞壞死，肺泡表面活性物質減少等[8]。一項對出生胎齡24周至34周的早產(chǎn)兒的研究表明，予以低濃度氧吸入的早產(chǎn)兒氧化應激損傷更輕，BPD的發(fā)生率更低[9]。所以盡量避免高濃度氧的吸入，可以有效避免BPD的發(fā)生。

近年來，因為機械通氣所帶來的早產(chǎn)兒并發(fā)癥的報道越來越多，無創(chuàng)通氣技術的優(yōu)勢漸漸顯現(xiàn)，被臨床醫(yī)師廣泛使用。2019年歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征管理指南指出，對于無需機械通氣，具有RDS風險的早產(chǎn)兒，CPAP聯(lián)合早期PS治療為最佳方案。但是也同時指出，對于已行氣管插管的患兒，序貫應用無創(chuàng)正壓通氣(non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV)可降低拔管失敗率，但不一定改善遠期預后，如減少BPD的發(fā)生[10]。澳大利亞的一項研究，對胎齡<28周的早產(chǎn)兒進行縱向隨訪，發(fā)現(xiàn)無創(chuàng)通氣時間逐年增長，但在糾正胎齡36周時對氧的依賴，并沒有降低，且在兒童時期的肺功能檢測也并未發(fā)現(xiàn)有顯著改善[11]。因此，在臨床上，無創(chuàng)通氣因其無創(chuàng)的特點可能被過度使用，使得部分患兒接受長時間的無創(chuàng)通氣治療，進一步加重肺損傷。

本研究單因素分析中，男性患兒發(fā)生BPD明顯高于女性患兒；患兒胎齡及出生體重在BPD的發(fā)生中有意義，生后并發(fā)RDS、敗血癥等并發(fā)癥也具有意義，但在回顧分析中卻都不是獨立危險因素。究其原因，主要是目前完善的救治技術，對于搶救小胎齡、低體重的早產(chǎn)兒，已形成完整的治療體系；NRDS早產(chǎn)兒生后及時PS的應用，有創(chuàng)操作的避免，感染的防控及良好的營養(yǎng)管理等治療手段，使得早產(chǎn)兒的生存率明顯提高。因此，避免BPD的發(fā)生，更重要的取決于早產(chǎn)兒生后治療及并發(fā)癥防治上。

綜上所述，輔助通氣時間、吸入高濃度(>40%)氧時間是極低出生體重兒支氣管肺發(fā)育不良的獨立危險因素，在早產(chǎn)兒的治療上，需要縮短有創(chuàng)通氣時間、盡量避免高濃度(>40%)氧的吸入、嚴格把控無創(chuàng)通氣時間并盡早撤機。