心臟連接膠質(zhì)細(xì)胞及其功能的發(fā)現(xiàn)

宋麗娟 楊榮芳 張樹利*

（1）中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所，腦與認(rèn)知科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100101；2）中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049）

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、突觸傳遞以及代謝等多個(gè)方面都發(fā)揮重要作用［1-4］。近期，美國(guó)諾特丹大學(xué)Cody J Smith 研究團(tuán)隊(duì)［5］應(yīng)用時(shí)移共聚焦顯微成像技術(shù)和命運(yùn)譜系分析等多種研究方法在斑馬魚的心臟中發(fā)現(xiàn)了一種新型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，命名為連接膠質(zhì)細(xì)胞（nexus glia）。這類膠質(zhì)細(xì)胞可通過Meteorin蛋白介導(dǎo)的Jak/Stat3 信號(hào)通路來(lái)調(diào)控自身的發(fā)育和分化，繼而影響心臟節(jié)律。該研究結(jié)果于2021 年發(fā)表于《PLoS Biology》。心臟連結(jié)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)對(duì)于揭示膠質(zhì)細(xì)胞在外周器官中的功能機(jī)制具有十分重要的意義。

1 心臟連接膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

外周神經(jīng)系統(tǒng)中分布著大量的星型膠質(zhì)細(xì)胞。其中，較大比例的星型膠質(zhì)細(xì)胞都來(lái)源于神經(jīng)嵴細(xì)胞［6-7］。這些星型膠質(zhì)細(xì)胞能夠表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），該蛋白質(zhì)被認(rèn)為是星型膠質(zhì)細(xì)胞的經(jīng)典標(biāo)記物，被廣泛用于識(shí)別和標(biāo)記星型膠質(zhì)細(xì)胞［8-9］。2021 年Cody J Smith 研究團(tuán)隊(duì)在篩查成年斑馬魚的心臟時(shí)發(fā)現(xiàn)一類新型gfap+星形膠質(zhì)細(xì)胞，它位于軸突上方，與心臟內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞相伴行。同時(shí)，研究人員也發(fā)現(xiàn)，這類星型膠質(zhì)細(xì)胞較為保守，在不同物種中均有分布。由于這類星型膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)呈網(wǎng)狀，因此將其命名為連接膠質(zhì)細(xì)胞。心臟內(nèi)連接膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生于后腦神經(jīng)嵴細(xì)胞，之后遷移至心臟，并主要集中在心臟流出道（outflow tract）結(jié)構(gòu)中。眾多的報(bào)道指出，星型膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育分化過程中扮演著重要的角色［10-11］。在該研究中，研究人員在心臟發(fā)育早期清除掉連接膠質(zhì)細(xì)胞后，也觀察到胚胎心臟中的神經(jīng)發(fā)育速度加快。

2 連接膠質(zhì)細(xì)胞分化的調(diào)控通路

Cody J Smith 研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用RNAScope 方法篩查并發(fā)現(xiàn)metrn基因在多物種中存在，metrn基因編碼Meteorin 蛋白，它能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞軸突的延伸［12-13］。在斑馬魚的心臟中，Meteorin蛋白表達(dá)的位置與心臟連接細(xì)胞呈現(xiàn)相同的空間分布，這提示metrn基因可能參與心臟連接膠質(zhì)細(xì)胞的分化。更為深入的研究發(fā)現(xiàn)，Meteorin蛋白可通過Jak/Stat3信號(hào)通路參與調(diào)控心臟連接膠質(zhì)細(xì)胞的分化過程（圖1）。

3 心臟連接膠質(zhì)細(xì)胞的功能作用

心臟連接膠質(zhì)細(xì)胞是心臟節(jié)律和心臟穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)者。功能研究結(jié)果顯示，應(yīng)用甲硝唑或激光消融方法清除心臟內(nèi)連接膠質(zhì)細(xì)胞后，斑馬魚的心率會(huì)顯著增加，并呈現(xiàn)心動(dòng)過速的病理表征。而通過遺傳學(xué)方法敲除調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的metrn基因后，心臟連接細(xì)胞的數(shù)量會(huì)顯著減少，同時(shí)引發(fā)心臟節(jié)律異常。深入研究發(fā)現(xiàn)，連接膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)是通過影響交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的（圖1）。

Fig.1 Schematic of the development and functions of Nexus glia圖1 心臟連接膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育分化及其功能模式圖

4 研究意義和展望

該研究在心臟中發(fā)現(xiàn)的連接膠質(zhì)細(xì)胞，是心臟節(jié)律和心臟穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)者。這種新型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在不同種屬中具有相似的功能。心臟連接膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，在一定程度上拓展了膠質(zhì)細(xì)胞在心臟發(fā)育過程中的功能作用。這為今后深入研究這類星型膠質(zhì)細(xì)胞的功能機(jī)制提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，同是也為臨床維持心臟穩(wěn)態(tài)和控制心臟自主節(jié)律提供了潛在的藥物靶標(biāo)。