疏肝瀉熱中藥處方滴丸成型工藝研究

楊薪潔，胡娟

（1.云南大學(xué)，云南昆明 650500；2.云南經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院，云南昆明 650106）

疏肝瀉熱處方可治療脅肋脹痛、肝胃熱、舌苔白滑、食欲不振、口苦善嘔、心境抑郁、易怒善哭、頭暈?zāi)垦?、月?jīng)不調(diào)等癥狀。近年來研究者對(duì)此類證候進(jìn)行了大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，奠定了治療上述癥狀的良好根基[1-3]。本文就一疏肝瀉熱處方滴丸成型工藝展開研究。

柴胡疏肝散、逍遙丸的治療癥狀與疏肝瀉熱處方的治療癥狀相似，也能夠用來治療肝氣不暢引起的月經(jīng)失調(diào)，頭暈?zāi)X脹以及食欲下降等病癥，但有顯效較慢，需大劑量服用，且穩(wěn)定性不高的缺點(diǎn)，隨著滴丸劑的研制，它和以往的劑型相比，只需服用小劑量便可獲得很好的療效，且起效迅速[4-5]，因此，本研究以現(xiàn)代中藥學(xué)及藥劑學(xué)為基本理論，通過正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選疏肝瀉熱處方滴丸制備工藝，不但降低了服用劑量，還增加了穩(wěn)定性及可靠性，患者亦能更好地接受。

一、材料和儀器

（一）材料

中藥材柴胡、生白芍、枳殼、郁金、烏賊骨、浙貝母、黃連、吳茱萸、煅瓦楞子、丹皮、當(dāng)歸、青皮、甘草，輔料為二甲基硅油（天津市大茂化學(xué)試劑廠）、PEG4000（海安石化）。

（二）儀器

DWJ-A-1型滴丸機(jī)（長沙市宏精機(jī)械設(shè)備有限公司）、YPD-200C型硬度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）、YP10001-型電子天平（上海光正醫(yī)療儀器有限公司）、HHS型-水浴鍋（上海博訊醫(yī)療生物儀股份有限公司）。

二、方法與結(jié)果

（一）滴丸成型工藝優(yōu)化

1.疏肝瀉熱處方中藥浸膏的制備

柴胡、生白芍、枳殼、郁金、烏賊骨、浙貝母、黃連、吳茱萸、煅瓦楞子、丹皮、當(dāng)歸、青皮、甘草，將此疏肝瀉熱處方中藥加水煎煮3次，每次1h，三次加水量均為3倍，合并濾液，加熱濃縮，制得浸膏，備用。

2.基質(zhì)選擇

疏肝瀉熱滴丸浸膏以水溶性成分為主，為提高藥物溶解度以及生物利用度，首選具備水溶性的基質(zhì)?，F(xiàn)今，普遍使用的水溶性基質(zhì)為聚乙二醇（PEG）、硬脂酸鈉以及甘油等。滴丸中普遍使用PEG，它具有較低的熔點(diǎn)，易和藥物熔融后產(chǎn)生分散體，讓藥物能夠很好地熔融、滴制以及成型，能夠得到較好的滴丸質(zhì)量，有利于藥物有效成分的溶出[6]。經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，本實(shí)驗(yàn)選用PEG4000作為基質(zhì)。

3.冷凝劑的選擇

二甲基硅油、液體石蠟、植物油和水是制備滴丸時(shí)常選用的冷凝劑[7-8]，選擇冷凝劑由基質(zhì)的物理性質(zhì)決定。二甲基硅油、液體石蠟是水溶性的基質(zhì)普遍選用的冷凝劑。經(jīng)過預(yù)試，二者均可用作本制劑的冷凝劑，但由于甲基硅油表面張力低，有助于滴丸成形，又有粘度較大能改善滴丸圓整度的優(yōu)點(diǎn)，本實(shí)驗(yàn)以二甲基硅油為冷凝劑。

4.藥物與基質(zhì)配比的篩選

考察藥物與基質(zhì)配比為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4和1∶5時(shí)對(duì)滴丸制備的影響[9]，其他條件固定，即選PEG4000作為基質(zhì)，將其與藥物充分混合后，在75℃條件下，滴距取6cm，選擇二甲基硅油作為冷凝劑，冷凝劑溫度為5℃，滴速為20～25滴/min，冷凝劑高度為50cm。將滴丸的硬度（手按）、圓整度、拖尾以及黏連程度等因素作為指標(biāo)，通過5分評(píng)分制進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高綜合指標(biāo)越好。具體見表1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥物和基質(zhì)比例為1∶5時(shí)藥物與基質(zhì)具有更好的融合度，并且粘連度適宜，易于滴制，成型較好。

表1 藥物與基質(zhì)的配比結(jié)果

5.藥液溫度的選擇

選擇藥物與基質(zhì)（PEG4000）配比為1∶5，將其溫度設(shè)置為60℃、70℃、80℃、90℃，冷凝劑為二甲基硅油，冷凝劑溫度5℃，滴距取6cm，滴速為20～25滴/min，冷凝劑高度為50cm。以外形圓整度、拖尾、粘連為評(píng)價(jià)指標(biāo)，用1至5級(jí)來評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高綜合指標(biāo)越好，結(jié)果見表2。

表2 藥液溫度對(duì)滴丸成型的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，藥液溫度越低，黏度越高，滴速越慢，滴丸成型性也會(huì)越差。藥液的溫度越高，其黏度就越小，在冷凝劑中不容易充分冷卻，圓整度差，滴丸的重量也較小。當(dāng)藥液溫度為70℃～80℃時(shí)，成丸效果較好。

6.冷凝劑溫度的選擇

冷凝劑二甲基硅油的溫度分別選用2℃、7℃、10℃、15℃，藥物與基質(zhì)（PEG4000）配比為1∶5，藥液溫度75℃，滴距6cm，滴速為20～25滴/min，冷凝劑高度為50cm。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析，成型情況的得分由好到差依次評(píng)分為5到1分，分?jǐn)?shù)越高成型性越好，分析結(jié)果見表3。

表3 冷凝劑溫度的影響

表3顯示，冷凝溫度在7℃左右時(shí)，通過冷卻藥丸具有較好的成型性。

7.成型工藝正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選

分別取疏肝瀉熱處方浸膏適量，藥物與基質(zhì)（PEG4000）配比為1∶5，共9份，精密稱量，以丸重差異、硬度與外觀質(zhì)量為指標(biāo)，選擇藥液溫度(A)、冷凝劑溫度（B）、滴距（C）為考察因素，選用L9（34）正交表，見表4，作3因素3水平試驗(yàn)篩選，結(jié)果見表5～6。其中重量與硬度的得分是根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出的方差進(jìn)行估值（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：丸重標(biāo)準(zhǔn)差大于0.03，分?jǐn)?shù)≤2分；丸重標(biāo)準(zhǔn)差在0.01到0.03之間，2分＜分?jǐn)?shù)≤3分；丸重標(biāo)準(zhǔn)差小于0.01，3分＜分?jǐn)?shù)≤4分，即分?jǐn)?shù)越高表明丸重的標(biāo)準(zhǔn)差越小。硬度標(biāo)準(zhǔn)差大于2的，分?jǐn)?shù)≤2分；硬度標(biāo)準(zhǔn)差在1到2之間，2分＜分?jǐn)?shù)≤3分；硬度標(biāo)準(zhǔn)差小于1的，3分＜分?jǐn)?shù)≤4分，即分?jǐn)?shù)越高表明滴丸硬度的標(biāo)準(zhǔn)差越?。?/p>

表4 因素水平表

表5 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

表6 正交實(shí)驗(yàn)方差分析表

正交試驗(yàn)結(jié)果表明：各因素對(duì)滴丸成型的影響力大小依次為藥液溫度＞冷凝劑溫度＞滴距，結(jié)合單因素結(jié)果對(duì)滴丸成型的影響分析，滴丸成型的最佳工藝是A3B2C1（處方8）。最終確定最優(yōu)工藝為：藥物與基質(zhì)（PEG4000）配比為1∶5、藥液以及冷凝劑溫度分別為80℃和7℃，滴距為5cm，滴速為20～25滴/min，冷凝劑高度為50 cm。

（二）驗(yàn)證試驗(yàn)

按上述最優(yōu)工藝制備3批疏肝泄熱處方滴丸，滴制完畢收集滴丸，并用濾紙吸除冷凝劑即得滴丸。結(jié)果見表7。

表7 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，按上述最優(yōu)工藝制備的3批滴丸，外觀與平均丸重差異等符合要求，表明該工藝條件穩(wěn)定可靠。

三、討論

滴丸的制備與藥液的溫度、滴速、滴距以及冷凝溫度等諸多因素有關(guān)。在優(yōu)選制備工藝時(shí)，選擇任一單一指標(biāo)考察均有一定局限性。因此，本研究在進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn)時(shí)，以滴丸外觀質(zhì)量的多個(gè)方面進(jìn)行考察，如圓整度、硬度、拖尾性、黏連性等，接著設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)，增加重量標(biāo)準(zhǔn)差和硬度標(biāo)準(zhǔn)差這兩個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)時(shí)，論證滴丸重量的變異系數(shù)，使評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更全面、客觀、可靠。

浸膏與基質(zhì)混合時(shí)，須不斷地?cái)嚢枨抑糜谒∈顾幬锱c基質(zhì)充分混勻，以保證滴丸表面光滑無結(jié)節(jié)。一定范圍內(nèi)，若藥液溫度較高，藥液黏滯性較低流動(dòng)性較好，成型性較好，但亦不能過高，否則會(huì)致藥液焦糊且藥液滴出后易成線狀。若藥液溫度過低，則藥液黏滯性較高易拖尾。冷凝劑溫度及滴距等也在一定程度上影響滴丸的質(zhì)量，如冷凝劑溫度較高易產(chǎn)生粘連，一定范圍內(nèi)冷凝劑溫度較低有利于成型，但過低使冷凝速度過快，又易使滴丸產(chǎn)生空洞。本實(shí)驗(yàn)通過單因素考察分析和正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)探討了疏肝泄熱處方滴丸的最佳成型工藝，并對(duì)制得滴丸進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滴丸的外觀質(zhì)量好，丸重變異系數(shù)較小、符合要求，此制備工藝簡單穩(wěn)定可行，可進(jìn)一步考察其藥理性質(zhì)，以期為肝病相關(guān)適應(yīng)癥提供藥物研究依據(jù)。