胰高血糖素樣肽-1對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

朱明艷 張濤

【摘要】隨著社會發(fā)展及人均壽命延長，我國糖尿病患者逐年增多，心血管病發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)心血管病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一。糖尿病作為獨(dú)立危險(xiǎn)因子，會影響到心血管病發(fā)病率，威脅患者生存安全。因此在治療糖尿病的同時因做好心血管病的相關(guān)預(yù)防工作。胰高血糖素樣肽- 1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是近年來治療糖尿病的新型藥物，GLP-1的相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)研究中，最先發(fā)現(xiàn)的是其促進(jìn)胰島素分泌的作用，且伴有葡萄糖依賴性。在機(jī)體進(jìn)食后體內(nèi)的 GLP-1分泌會有所增加，進(jìn)而影響胰島素的分泌，能夠幫助緩解血糖情況，血糖的范圍處于正常時就不會影響胰腺來促進(jìn)分泌，研究 GLP-1對心血管的保護(hù)作用具有研究價值。本研究對近年來GLP-1對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用研究情況進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】胰高血糖素樣肽- 1;血管內(nèi)皮細(xì)胞;糖尿病;心血管系統(tǒng)

[中圖分類號]R977 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[文章編號]2096-5249（2022）01-0109-03

Protective effect of glucagon like peptide-1 on cardiovascular system

ZHU Ming-yan1， ZHANG Tao2* （1.DepartmentofEndocrinology， Panlong District People’s Hospital， Kunming Yunnan 650233， China;2.Department ofcritical medicine， Kunming Yan’an hospital， Kunming Yunnan 650000， China）

[Abstract] With the development of society and the prolongation of life expectancy， the number of diabetic patients has increased year by year， and the incidence rate of cardiovascular diseases has been increasing year by year. According to statistics， cardiovascular disease is one of the main causes of human death worldwide. Diabetes mellitus as an independent risk factor will affect the incidence rate of cardiovascular disease and threaten the safety of patients. Therefore， in the treatment of diabetes at the same time to do a good job in cardiovascular disease prevention. Glucagon like peptide -1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1） is a new drug for the treatment of diabetes in recent years. In the study of biological effects of GLP-1， the first discovery is its role in promoting insulin secretion， accompanied by glucose dependence. The secretion of GLP-1 in the body will increase after eating， which will affect the secretion of insulin and help alleviate blood glucose. When the range of blood glucose is normal， it will not affect the pancreas to promote secretion， It is valuable to study the protective effect of GLP-1 on cardiovascular system. This study reviews the protective effect of GLP-1 on cardiovascular system in recent years.

[Key words] Glucagon like peptide-1; Vascular endothelial cells; Diabetes; Cardiovascular system

GLP-1是結(jié)腸內(nèi)部及遠(yuǎn)端小腸中的 L 細(xì)胞在食物刺激后進(jìn)行分泌的腸促胰素，受體和 GLP-1結(jié)合后，通過蛋白激酶 A 信號進(jìn)行傳遞，從而發(fā)揮出生物學(xué)效應(yīng)，如保護(hù)胰島功能、改善血管功能及促進(jìn)胰島素分泌等[1]。大量研究證明[2]，GLP-1可促進(jìn)機(jī)體組織的葡萄糖利用情況，抑制肝糖原輸出，不依賴胰島素分泌。除上述降糖作用外，GLP-1還對心血管有起到保護(hù)作用。有關(guān)學(xué)者研究表示[3]，不僅能促進(jìn)胰島素分泌，GLP-1還有能夠影響胰島α細(xì)胞，對高血糖血糖素有較好的抑制作用，且同樣呈葡萄糖依賴性。當(dāng)血糖降至正常后，GLP-1抑制作用也逐漸減弱。近年來研究表明[4]，GLP-1可激活蛋白激酶，抑制β細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其增殖分化。

1 GLP-1對心血管的間接作用

1.1控制體重糖尿病患者發(fā)生心血管危險(xiǎn)事件的相關(guān)影響因素為肥胖及超重等，GLP-1作為一種厭食信號肽，可有效調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)與胃腸道系統(tǒng)，從而達(dá)到減少患者攝食的目的，對心血管系統(tǒng)有較大益處?；颊哌M(jìn)食后會對 L 細(xì)胞進(jìn)行刺激，并釋放 GLP-1，進(jìn)行回腸制動效應(yīng)，影響胃蠕動和小腸節(jié)段運(yùn)動。此外，GLP-1在下丘腦外側(cè)核與背側(cè)核均有表達(dá)，上述區(qū)域均是影響進(jìn)食的中樞，在與受體結(jié)合后，可達(dá)到降低食欲的效果。有研究在嚙齒類動物背側(cè)核與下丘腦側(cè)注射 GLP-1，結(jié)果顯示在空腹的情況下動物進(jìn)食量與正常進(jìn)食量相比有所減少，且減少的程度與使用藥物的劑量有關(guān)[5]。相關(guān)研究在治療糖尿病患者時采用 GLP-1治療，結(jié)果顯示不僅血糖水平有所改善，且體重情況也明顯下降，分析可能與與 GLP -1調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)及胃腸道系統(tǒng)有關(guān)[6]。

1.2降低血糖研究表明[7]，在高血糖狀態(tài)下機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞會加速凋亡，影像血管內(nèi)皮功能。長期高血糖狀態(tài)會引導(dǎo)線粒體釋放氧陰離子，從而激活蛋白質(zhì)氧化，促進(jìn)氧自由基生成，在和一氧化碳產(chǎn)生發(fā)硬后，可高血糖克加速一氧化碳滅活，影響血管舒張功能。此外，機(jī)體二脂酰甘油指標(biāo)也會受高血糖影響而出現(xiàn)升高的變化，一氧化碳合成酶的活性受到了抑制，一氧化碳有所減少，并且能夠抑制環(huán)磷鳥苷的生成，影響到血管舒縮功能。所以有效控制血糖能夠改善血管內(nèi)皮分泌，有利于血管舒張。

1.3降血脂及改善胰島素抵抗糖尿病患者三酰甘油水平會在餐后迅速達(dá)到高峰，然后下降，該特征與冠脈粥樣硬化有關(guān)。糖尿病患者肝臟及脂肪細(xì)胞代謝時出現(xiàn)胰島素抵抗、脂肪代謝紊亂及高血糖等情況是餐后血脂異常的主要原因。利拉魯肽、利司那肽治療2型糖尿病患者可有效降低患者三酰甘油及膽固醇水平，同時起到降低血糖、抑制炎性反應(yīng)，促進(jìn)患者減重等作用，有效保護(hù)心血管功能。胰島素抵抗和代謝紊亂的情況是糖尿病患者的常見癥狀，表現(xiàn)為低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白變化降低及三脂甘油降低等。低密度脂蛋白會影響一氧化碳合成酶，生成一氧化碳，造成 NO 失活，影響機(jī)體的血管收縮功能;高密度脂蛋白將影響冠狀動脈情況。有研究對患者使用 GLP-1后，三脂甘油與 C 反應(yīng)蛋白均明顯降低，表示 GLP-1能夠影響代謝紊亂的情況，并進(jìn)行有效改善。胰島素抵抗情況會影響脂肪細(xì)胞敏感性，減少一氧化碳合成，改善血管內(nèi)皮功能[8]。研究表示[9]，肌肉和脂肪組織中具有 GL-1受體，因此為糖尿病患者注射 GLP-1能夠改善胰島素敏感性，利于患者病情控制。

2 GLP-1對心血管的直接作用

2.1改善內(nèi)皮細(xì)胞功能GLP -1不僅能在心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素中發(fā)揮作用，影響細(xì)胞功能，還能在內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)揮作用，糖尿病患者內(nèi)皮功能異常和相關(guān)細(xì)胞損傷情況是導(dǎo)致其發(fā)生血管病變的重要影響因素，與高血糖狀態(tài)有一定關(guān)系。高血糖狀態(tài)下易發(fā)的高脂血癥高脂血癥等均會影響內(nèi)皮細(xì)胞情況，對其造成損傷，且會影響到血管病變速度，不利于病情控制。糖尿病患者高胰島素血癥的影響下，體內(nèi) NO 活性降低，血黏度增加，影響內(nèi)皮功能異常，最終導(dǎo)致血栓。GLP -1可通過 ATK 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成酶，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能異常的情況。冠狀動脈細(xì)胞中存在 GLP-1受體表達(dá)，2型糖尿病患者伴有冠狀動脈病癥時使用GLP-1可改善內(nèi)皮功能障礙情況。

2.2抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡磷酸肌醇激酶3可誘導(dǎo)抗細(xì)胞凋亡信號途徑，激活通路能夠引起細(xì)胞遷移與血管生成。Kimura R 等[10]研究證實(shí) GLP-1能通過磷酸肌醇激酶3信號途徑抗細(xì)胞凋亡，所以 GLP-1對內(nèi)皮細(xì)胞凋亡能夠起到抑制的作用。

3 對心血管的保護(hù)作用

目前研究公認(rèn)的 GLP -1對心血管的效應(yīng)包括提高心肌正性肌力、促進(jìn)心肌葡萄糖攝取、降低缺血再灌注損傷等。在 Bose AK 等[11]動物模型研究中，GLP-1通過受體通路保護(hù)心肌，包括 cAMP 信號通路，磷酸肌醇激酶3誘導(dǎo)抗細(xì)胞凋亡信號通路。 GLP-1可通過磷酸肌醇激酶3途徑誘導(dǎo)抗細(xì)胞凋亡信號途徑。Sonne等[12]研究認(rèn)為，GLP-1激動劑可減小梗死面積，且該效應(yīng)可被 GLP-1抑制劑消除，起到相似的變力作用。GLP-1受體激動劑能夠增加心肌細(xì)胞的胰島素相關(guān)敏感性，有效加速心肌對葡萄糖的攝取，優(yōu)化冠狀動脈血流灌注，減少心臟外周血管帶來的阻力，進(jìn)而保護(hù)心衰受損心肌，加速功能恢復(fù)。但 GLP-1受體激動劑對晚期心衰的心肌保護(hù)作用收益并不顯著，因此仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究與臨床研究對其作用機(jī)制進(jìn)行深入佐證。

3.1 GLP-1對心肌葡萄糖攝取的影響由葡萄糖、胰島素及鉀配置的溶液叫做極化液，已被報(bào)道具有保護(hù)心肌功能的作用。近期有研究表示，極化液可能導(dǎo)致低血糖，增加容量負(fù)荷，該溶液所具有的風(fēng)險(xiǎn)抵消了益處。GLP-1不僅低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，還可增加心肌細(xì)胞攝取葡萄糖的功能。在以大鼠心臟為模型的實(shí)驗(yàn)中，設(shè)立缺血預(yù)處理組與正常組，結(jié)果發(fā)現(xiàn) GLP-1能改善大鼠心肌攝取葡萄糖功能。正常組大鼠通過增加一氧化碳合成與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)，缺血組處理機(jī)制與胰島素作用機(jī)制相似[13]。無論哪種機(jī)制 GLP-1均可增加葡萄糖攝取功能，對心肌代謝有重要意義。

3.2 GLP-1對缺血再灌注損傷的影響陳韋任等[14]的研究中，觀察 GLP -1對糖尿病或非糖尿病患鼠冠狀動脈閉塞的治療作用，在其發(fā)生病理改變時，使用利拉魯肽干預(yù)7 d，誘導(dǎo)患鼠心肌梗死，結(jié)果顯示應(yīng)用利拉魯肽有更高的生存率。利拉魯肽可減少心臟破裂情況，改善輸出量，減少心肌梗死面積;另外還激活心臟保護(hù)基因表達(dá)，且作用不依賴體質(zhì)量降低。在鄭輝[15]研究中，在豬缺血再灌注損傷時采用艾塞那肽治療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾塞那可保護(hù)受損心臟功能，降低梗死面的，比較磷酸鹽緩沖液產(chǎn)生的作用，艾塞那肽可可促進(jìn)蛋白激酶表達(dá)、下調(diào)凋亡因子氨酸蛋白酶-3水平，降低氧化應(yīng)激情況，增加過氧化氫酶活性。有研究分析急性心肌梗死及再灌注的影響，結(jié)果顯示治療組患者6 h 內(nèi)出現(xiàn)心肌梗死癥狀，左室射血<40，且均進(jìn)行血管成形術(shù)治療;完成心功能評定后，對治療組展開72 h 輸注 GLP-1，治療組左室射血分?jǐn)?shù)明顯經(jīng) GLP-1治療后有明顯改善，對照組無顯著改變。另外，研究發(fā)現(xiàn) GLP-1對患者總室壁運(yùn)動積分指數(shù)與每搏量均有改善作用。住院期間對照組死亡率26%，治療組僅為 8%;治療組平均住院時間與 ICU 住院時間與對照組相比均明顯降低。但該研究為非隨機(jī)性研究，且樣本量少，研究數(shù)據(jù)可能存在誤差。雖然目前部分研究表示 GLP-1對再灌注損傷有保護(hù)作用，但動物實(shí)驗(yàn)較多，人體研究較少，因此有賴于后續(xù)更多研究進(jìn)行驗(yàn)證。

4 總結(jié)

2型糖尿病患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的2～3倍，除了高血糖癥狀外，肥胖、胰島素抵抗等均是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。目前多數(shù)研究表明，GLP-1對心血管的保護(hù)功能是多方面發(fā)揮效應(yīng)的結(jié)果，不僅能對心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行改善，如降糖、降脂、抑制食欲等，還可修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞。近年來 GLP-1在臨床廣泛應(yīng)用，但其對心血管系統(tǒng)的相關(guān)作用機(jī)制仍不明確，相關(guān)學(xué)者針對此展開了積極研究，只有充分了解 GLP-1的心血管保護(hù)功能機(jī)制后，才能有效指導(dǎo)相關(guān)藥物的應(yīng)用，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

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作者簡介：朱明艷（1977.12-），女，漢族，四川安岳人，本科學(xué)歷，副主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌臨床工作。

通信作者：張濤（1973.08-），男，漢族，云南香格里拉人，大學(xué)本科學(xué)歷，副主任醫(yī)師，主要從事重癥醫(yī)學(xué)科臨床工作。 E-mail：1589997441@qq.com

（收稿日期：2021-6-24 接受日期：2021-8-20）