(1S，3R，4R)-3-氨基-4-羥基環(huán)己烷-1-羧酸乙酯的合成

李 波，沈 紅，方蜀翔

（宜賓職業(yè)技術學院，四川 宜賓 644000）

卒中又稱為腦卒中，一般習慣稱之為中風，房顫會增加卒中風險，在臨床治療中，口服類抗凝藥物有助于預防卒中。目前有兩類口服抗凝藥，即維生素K拮抗劑華法林和非維生素K拮抗劑新型口服抗凝藥，有4種新型抗凝藥可以用于預防房顫卒中，分別是達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班[1]。依度沙班是日本第一三共株式會社研制開發(fā)的小分子口服抗凝藥，為凝血因子FXa抑制劑[2]，相比肝素、華法林等這些傳統(tǒng)的抗凝藥物具有更多的優(yōu)點，如抗凝作用不依賴于抗凝血酶，口服起效快，半衰期短，對凝血因子FXa具有更高的選擇性，具有更好的可預測的藥動學特性，更好的藥效以及更高的安全性等[3-4]。

本文主要研究了合成甲磺酸依度沙班[5-6]叔丁基［(1R，2S，5S)-2-氨基-5-（二甲基氨甲酰）環(huán)己基］氨基甲酸酯的中間體 (1S，3R，4R)-3-氨基-4-羥基環(huán)己烷-1-羧酸乙酯的合成路線。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

儀器：YP2001B型電子天平、SHB-Ⅲ型循環(huán)水式真空泵、RE-52A型旋轉蒸發(fā)儀、DF-101S恒溫磁力攪拌水浴鍋、烘箱、手提式紫外光燈。

試劑：(S)-3-環(huán)己烯-1-羧酸、二氯甲烷、碳酸氫鈉、碘化鈉、碘、硫代硫酸鈉、碳酸鈉、氯化鈉、石油醚、無水乙醇、乙酸乙酯、硫酸鈉（均為市售分析純）。

1.2 實驗原理

1.3 實驗過程

1.3.1 (1S，4S，5S)-4-碘代 -6-氧雜環(huán) [3.2.1]辛烷 -7-酮化合物（3）的合成

2L反應瓶中加入(S)-3-環(huán)己烯-1-羧酸和二氯甲烷，室溫攪拌，加入500mL水，冰水冷卻。分批加入碳酸氫鈉，控制氣泡產生的速度，至內溫無明顯變化，依次加入碘化鈉和碘，體系呈黑色渾濁。避光室溫攪拌過夜。

將硫代硫酸鈉溶于水后緩慢加入反應瓶中，體系乳白渾濁，補加二氯甲烷（1L）和水（750 mL），分液。水相再用二氯甲烷（1500 mL）萃取，合并有機相，用飽和碳酸鈉水溶液（500 mL×2）和飽和氯化鈉水溶液（500 mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，得淺黃色固體343.7g，加入石油醚（1000 mL），室溫攪拌3h，過濾，室溫晾干得固體 285.25g，收率 88.8%。H1NMR：0.88(d，3H，CH3)，1.38～1.62(br，2H，CH2)，1.58～1.84(br，2H，CH2)，2.14(br，1H，CH)，1.91～2.14(br，2H，CH2)，2.28(q，1H，CH)，4.51(q，1H，CH)。

1.3.2 （1S，3S，6R）-7-氧雜環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯化合物（2）的合成

將中間體11分散于乙醇中，冰水冷卻，避光攪拌。稱量氫氧化鈉溶于水后，于15℃下滴加，至內溫無明顯變化，逐漸澄清。20℃攪拌30min后，反應完全。

30℃下溶液減壓濃縮至約500mL，殘余物中加入水（200mL），用乙酸乙酯萃取（300mL×3）。合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌（250mL×2），無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，得亮黃色油狀物 117.01g。H1NMR：1.21(t，3H，CH3)，1.57～1.82(br，2H，CH2)，1.45～1.69(br，2H，CH2)，1.79～2.04(br，2H，CH2)，2.27(br，1H，CH)，3.24(t，1H，CH)，3.24(t，1H，CH)，4.21(q，2H，CH2)。

1.3.3 (1S，3R，4R)-3-氨基-4-羥基環(huán)己烷-1-羧酸乙酯化合物（1）的合成

將中間體12溶于乙醇，加入氨水，40℃下加熱24h，至TLC顯示反應完全。減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物 121.75g。H1NMR：1.21(t，3H，CH3)，1.57～1.83(br，2H，CH2)，1.46～1.72(br，2H，CH2)，1.89～2.13(br，2H，CH2)，1.70(dd，2H，NH2)，2.27(br，1H，CH)，2.56(q，1H，CH)，3.49(q，1H，CH)，4.21(q，2H，CH2)，5.36(s，1H，OH)。

2 結論

本文通過實驗，確定了甲磺酸依度沙班的中間體(1S，3R，4R)-3-氨基-4-羥基環(huán)己烷-1-羧酸乙酯的合成路線，下一步的研究是將小試過程放大，實現3批中試驗證。