貝伐珠單抗聯(lián)合TACE治療中晚期肝細(xì)胞癌的臨床療效觀察

李龍 鄭振東 杜成 劉渤娜

目前除了通過(guò)外科方式將病灶切除外，肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)也是治療HCC的主要方法之一。單純采用TACE會(huì)刺激殘存病灶組織表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而加速腫瘤組織新生血管的產(chǎn)生，臨床上大多利用TACE和索拉非尼聯(lián)合治療的手段，達(dá)到腫瘤新生血管的抑制[1]。但是索拉非尼藥物對(duì)伴有門(mén)靜脈癌栓的患者治療效果不好[2]。而貝伐珠單抗作為單克隆抗體靶向藥物，進(jìn)入血液后可以讓血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生出現(xiàn)一定的抑制，早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗在不可切除的HCC治療中客觀緩解率至少達(dá)到一成[3,4]。本研究對(duì)比TACE和貝伐珠單抗聯(lián)合使用與單純TACE的臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

納入2018年1月至2019年11月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科治療的100例中晚期HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為HCC；②臨床資料完整；③未實(shí)施放、化療等；④至少有一個(gè)能夠通過(guò)CT 或MRI 測(cè)量的病灶；⑤因腫瘤的原因無(wú)法實(shí)施介入治療或已出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況；⑥中期、進(jìn)展期等無(wú)法實(shí)施根治性治療的患者(無(wú)門(mén)靜脈主干栓塞、無(wú)臟器功能障礙等)；⑦血液、心臟等檢查正常，Child 分級(jí)

二、治療方法

TACE組患者利用Seldinger方式將股動(dòng)脈穿刺直到肝固有動(dòng)脈的遠(yuǎn)端位置后進(jìn)行造影，確定具體腫瘤所處的位置和供血的動(dòng)脈方向后，將4 mg的雷替曲塞注入導(dǎo)管內(nèi)，然后把2.7 F微導(dǎo)管置入腫瘤組織的供血支，越過(guò)膽囊動(dòng)脈分支，將6 mL罌粟乙碘油、40 mg洛鉑以及30 mg的鹽酸表柔比星注入導(dǎo)管內(nèi)，實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞治療，待血管中的血流變緩后停止，再次造影，腫瘤染色消失后，閉塞供血?jiǎng)用}。聯(lián)合組前期處理同TACE組，術(shù)后15 mg/kg貝伐珠單抗靜脈滴注。貝伐珠單抗主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為出血、高血壓、蛋白尿。若出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，立即停藥并對(duì)癥治療。

三、療效判定和隨訪

全部患者每間隔30 d(約1個(gè)療程)復(fù)查AFP，并利用MRI 增強(qiáng)聯(lián)合mRECIST判定治療后控制病灶的具體情況。主要包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)，PD指治療后患者的靶病灶寬度增幅至少2成，甚至發(fā)現(xiàn)新病灶。腫瘤控制率(DCR)=疾病穩(wěn)定率+部分緩解率+完全緩解率，客觀緩解率(ORR)=部分緩解率+完全緩解率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、治療效果對(duì)比

根據(jù)3個(gè)療程治療后的MRI增強(qiáng)結(jié)果得出，TACE組PD共16例，SD共17例，PR共9例，8例CR，ORR為35.00%，DCR為68.00%；聯(lián)合組PD共8例，SD共7例，PR共20例，CR共15例，ORR為70.0%，DCR為84.00%，兩組數(shù)據(jù)對(duì)比，ORR和DCR差異均明顯(χ2=4.856、3.256，P=0.025、0.034)。

二、治療前后AFP濃度變化對(duì)比

經(jīng)過(guò)3個(gè)療程治療后，全部患者的AFP 濃度下降，治療前后差異明顯(P<0.05)，治療后兩組AFP 濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者AFP濃度變化(ng/mL，±s)

三、生存率和中位生存時(shí)間對(duì)比

聯(lián)合組患者6個(gè)月生存率為90%(45/50)，高于TACE組的58%(29/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.726，P=0.032)，聯(lián)合組患者18個(gè)月生存率為50%(25/50)，高于TACE組的18%(9/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.115，P=0.041)。Kaplan-Meier分析顯示TACE組患者中位生存時(shí)間為9個(gè)月，聯(lián)合組患者中位生存時(shí)間為18個(gè)月，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.012，P=0.007)。

討 論

在惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程中，血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[5]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤新生血管的生成發(fā)揮著重要作用，其可以特異性結(jié)合組織上皮細(xì)胞的兩種不同受體，激活下游的傳導(dǎo)途徑，讓血管大量新生[6]。貝伐珠單抗作為人源化重組免疫球蛋白，是最廣泛的抑制血管生成抗體。研究表明貝伐珠單抗具有持久的清除半衰期，有助于持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)[7]。精確的VEGF抑制，有助于促進(jìn)聯(lián)合治療，避免多通路抑制治療策略中常見(jiàn)的“非靶點(diǎn)毒性”的出現(xiàn)[8,9]。貝伐珠單抗通過(guò)抑制新生血管生長(zhǎng)，持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)；通過(guò)降低血管通透性減少腹水和積液[10]。其適應(yīng)證主要有復(fù)發(fā)性的非小細(xì)胞肺癌、晚期腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌等。貝伐珠單抗通過(guò)結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻止其和1型2型特異性受體結(jié)合，降低血管滲透性，抑制新生血管產(chǎn)生，作為HCC中晚期患者的一線(xiàn)治療藥物是有效且安全的[11,12]。

本研究中，聯(lián)合組ORR、DCR以及半年和18個(gè)月生存率均顯著高于TACE組。Kaplan-Meier分析顯示聯(lián)合組患者中位生存時(shí)間長(zhǎng)于TACE組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合TACE在中晚期HCC治療中的效果均好于TACE的單純使用。TACE單純治療，雖可以讓腫瘤供血血管發(fā)生栓塞，但卻能夠讓殘存病灶過(guò)度表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，加速新生血管產(chǎn)生，誘發(fā)病情。聯(lián)合使用貝伐珠單抗后，貝伐珠單抗靶向結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，阻止其與特異性的受體結(jié)合，達(dá)到抑制血管生成。另外，相較于單獨(dú)給藥，貝伐珠單抗聯(lián)合化療能將抗腫瘤效果提高，這可能是因?yàn)樨惙ブ閱慰鼓軌蚓徑饽[瘤組織之間的壓力，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤內(nèi)部化療藥的滲透作用[13]。

聯(lián)合組和TACE組治療前后的AFP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了兩種方式都可以降低AFP水平，但治療后兩組間AFP水平無(wú)顯著差異，原因可能是：觀察時(shí)間較短，且樣本量偏小，尚不能體現(xiàn)出兩種治療方法的差異性。

HCC的中晚期聯(lián)合用藥治療日益受到重視，本研究證實(shí)了聯(lián)合用藥治療的有效性，TACE聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期HCC遠(yuǎn)期的療效及相關(guān)的不良反應(yīng)需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或多中心臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。目前阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線(xiàn)治療HCC已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，未來(lái)是否可以與TACE聯(lián)用值得期待。