羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦治療早期糖尿病腎病療效觀察*

王 梅，黃茂蓮△，曹宇星

（1. 湖北省應(yīng)城市人民醫(yī)院，湖北 孝感 432400；2. 湖北省武漢市中心醫(yī)院，湖北 武漢 430000）

2 型糖尿病患者由于體內(nèi)胰島B 細胞功能降低、胰島素抵抗增加而引起血糖水平異常［1-2］。糖尿病腎?。―N）是一種慢性炎性疾病，患者由于長期處于血糖異常狀態(tài)而引起腎臟損傷，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、腎小球濾過率降低及漸進性腎功能損傷?；颊唧w內(nèi)血糖水平過高可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，糖基化產(chǎn)物的增多可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，進而引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙和血管病變［3］。血管內(nèi)皮細胞可在高血糖的刺激下分泌大量炎性因子和黏附因子，激活巨噬細胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)和炎性細胞因子，形成惡性循環(huán)［4］。患者若長期處于高血糖狀態(tài)，可引發(fā)腎功能損傷、血管內(nèi)皮病變等多種并發(fā)癥，還可誘發(fā)胰島細胞的老化與凋亡［5-6］。替米沙坦為血管緊張素受體拮抗劑，在降血壓、抑制炎性反應(yīng)方面臨床療效較好，能顯著改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并糖尿病患者的內(nèi)皮功能和腎功能，但單用療效不佳［7］。羥苯磺酸鈣為毛細血管保護劑，可抑制山梨醇的形成，減輕其對腎臟毛細血管內(nèi)皮的損害，降低毛細血管通透性，減少尿蛋白的排泄，有利于腎功能的恢復(fù)［8］。本研究中探討了羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦治療早期DN 的臨床療效，以及對患者血管內(nèi)皮功能、腎功能和炎性因子水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；符合早期DN 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即 24 h 尿白蛋白排泄量為 30～300 μg；糖化血紅蛋白（HbA1C）低于7.5%；血壓不超過125/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肺等重要臟器功能損傷；合并惡性腫瘤；對本研究中所用治療藥物過敏；精神異常；原發(fā)性腎小球疾病。

病例選擇與分組：選取湖北省應(yīng)城市人民醫(yī)院2018年11月至2020年11月收治的早期DN患者100例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=50）

1.2 方法

兩組患者均予對癥治療，包括口服降糖藥物、注射胰島素、調(diào)節(jié)血脂、健康教育、合理飲食、增強運動；口服替米沙坦片（北京巨能制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20060285，規(guī)格為每片 40 mg），每次80 mg，每日 1 次。觀察組患者加用羥苯磺酸鈣膠囊（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030088，規(guī)格為每粒0.5 g），每次0.5 g，每日3次。兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo)

血糖指標(biāo)：分別于治療前及治療后采用G427B 型血糖儀（愛奧樂醫(yī)療器械<深圳>有限公司）檢測患者空腹血糖（FBG）和餐后2 h 血糖（2 hPG）水平，采用AC6601 型糖化血紅蛋白分析儀（江蘇奧迪康醫(yī)學(xué)科技股份有限公司）檢測HbA1C水平。

血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：采集患者治療前、治療后空腹靜脈血各10 mL，室溫下靜置20 min，采用Avanti J-15R型高速離心機（美國貝克曼庫爾特有限公司）離心（轉(zhuǎn)速為4 500 r/ min）5 min，分離得上層血清，分為3份，置-20 ℃條件下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測內(nèi)皮素1（ET-1）和一氧化氮（NO）水平，檢測試劑盒分別購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司和上海碧云天生物技術(shù)有限公司，操作方法嚴(yán)格按試劑盒說明書進行。

腎功能指標(biāo)：采用BS - 230 型全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測上述血清中血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、β2- 微球蛋白（β2-MG）水平。收集患者當(dāng)日晨 7：00 至次日晨 7：00 的尿液，置容器中，記錄24 h 尿液總量；攪拌混勻，取5 mL，采用人尿蛋白ELISA試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司），并計算24 h 尿白蛋白排泄率（UAER）。操作方法嚴(yán)格按試劑盒說明書進行。

炎性因子：采用ELISA法檢測上述血清中白細胞介素6（IL - 6）和腫瘤壞死因子 - α（TNF - α）水平，檢測試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作方法嚴(yán)格按試劑盒說明書進行。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計并比較治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、惡心、胃腸道反應(yīng)。

1.3.2 療效判定

顯效：臨床癥狀及體征（包括蛋白尿、高血壓、水腫、貧血、腎功能異常等）顯著減輕，F(xiàn)BG、2 hPG、腎功能指標(biāo)水平改善均超過80%；有效：臨床癥狀及體征減輕，F(xiàn)BG、2 hPG、腎功能指標(biāo)水平改善60%～79%；無效：臨床癥狀及體征均無改善，甚至加重。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者血糖指標(biāo)比較（，n=50）Tab.2 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（，n=50）

表2 兩組患者血糖指標(biāo)比較（，n=50）Tab.2 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（，n=50）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2-5）.

組別FBG（mmol/L）治療前8.38±0.62 8.40±0.65 0.157 0.875治療后6.21±0.42*6.27±0.49*0.657 0.513 HbA1C（%）治療前6.69±0.54 6.73±0.52 0.377 0.707治療后6.75±0.61*6.82±0.58*0.588 0.558 2 hPG（mmol/L）治療前9.51±1.33 9.46±1.37 0.185 0.853治療后7.48±1.54*7.53±1.51*0.164 0.870觀察組對照組t值P值

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（，n=50）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（，n=50）

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（，n=50）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（，n=50）

組別觀察組對照組t 值P 值BUN（mmol/L）治療前8.06±0.78 8.10±0.73 0.265 0.792治療后4.84±0.43*6.09±0.55*12.661 0.000 UAER（μg/min）治療前123.16±24.31 123.09±25.06 0.014 0.989治療后68.43±12.09*81.97±13.54*5.274 0.000 SCr（μmol/L）治療前94.17±13.64*94.64±13.19*0.175 0.861治療后68.41±10.27*73.11±11.51*2.154 0.034 β2-MG（μg/L）治療前0.57±0.07*0.59±0.06*1.534 0.128治療后0.28±0.04*0.41±0.05*14.356 0.000

表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較（，n=50）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups（，n=50）

表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較（，n=50）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups（，n=50）

治療后75.57±11.22*64.91±10.74*4.853 0.000組別觀察組對照組t 值P 值ET-1（ng/L）治療前77.24±10.38 77.39±10.21 0.073 0.942治療后59.51±10.27*67.99±10.52*4.079 0.000 NO（μmol/L）治療前52.34±9.74 52.73±9.61 0.202 0.841

表5 兩組患者炎性因子水平比較（，pg/mL，n=50）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，pg/mL，n=50）

表5 兩組患者炎性因子水平比較（，pg/mL，n=50）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，pg/mL，n=50）

組別觀察組對照組t 值P 值治療后9.34±2.94*10.93±3.13*2.618 0.010 IL-6治療前114.51±24.75 114.22±23.67 0.060 0.952治療后81.35±9.82*93.94±10.38*6.230 0.000 TNF-α治療前12.18±3.84 12.29±3.71 0.146 0.884

表6 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between the two groups［cases（%），n=50］

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=50］Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［cases（%），n=50］

3 討論

DN 患者體內(nèi)長期處于高血糖狀態(tài)，可促進炎性因子釋放，引起腎小球出現(xiàn)病理性變化，對結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響，并出現(xiàn)蛋白尿，進而惡化為腎功能衰竭［10］。高血糖還可刺激氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮損傷。

替米沙坦通過抑制血管緊張素受體作用及改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性而保護腎功能［11］。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用替米沙坦可改善DN 患者的腎功能及血糖、血脂水平［12］。羥苯磺酸鈣通過抑制血管的活性物質(zhì)而改善腎臟血液循環(huán)，還可抑制蛋白激酶C的活性，減緩腎間質(zhì)的纖維化進程。其抗氧化應(yīng)激可緩解血管內(nèi)皮損傷，利于降低血管通透性而減少尿蛋白的排泄［13］，且可有效改善糖尿病患者的腎功能［14］。本研究中，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組患者；與治療前比較，兩組患者治療后的FBG，2 hPG，HbA1C水平均有改善，但組間比較均無顯著差異，提示羥苯磺酸鈣聯(lián)用替米沙坦對血糖改善作用無不良影響，與王娟［15］的研究結(jié)果一致。

體內(nèi)ET-1 水平與血管內(nèi)皮功能相關(guān)，NO 可增強血管內(nèi)皮細胞的修復(fù)力，降低血管張力。本研究中，與對照組比較，觀察組治療后的ET-1水平顯著降低，NO水平顯著升高，提示羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦可改善血管內(nèi)皮功能，與張慶峰等［16］的研究結(jié)果一致。BUN 為人體血中非蛋白含氮化合物，是蛋白質(zhì)代謝的終產(chǎn)物，主要由腎小球排出，當(dāng)人體腎功能異常時，BUN 含量升高。SCr由腎小球濾過并隨尿液排出，臨床通過檢測SCr水平來評估腎功能。β2- MG 是一種僅在腎小管、近曲小管代謝的小分子物質(zhì)，當(dāng)腎小球濾過功能受損時，β2- MG 水平升高。UAER 是腎臟功能損害的重要檢測指標(biāo)之一。本研究中，觀察組患者的BUN，UAER，SCr，β2-MG 水平均顯著低于對照組，表明羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦可有效改善腎功能，減少尿蛋白量，與毛彥明［17］的研究結(jié)果一致。

DN 患者長期的高糖狀態(tài)可引發(fā)慢性炎性反應(yīng)，炎癥的發(fā)生、發(fā)展與腎功能異常有關(guān)，IL-6和TNF-α等炎性因子可參與炎性反應(yīng)。IL-6 水平過高還可降低胰島B細胞的功能，導(dǎo)致胰島素抵抗增加及胰島素分泌功能產(chǎn)生障礙；TNF-α可加重腎臟炎癥，對腎小球造成損傷［18-19］。本研究中，觀察組治療后的IL-6和TNF- α水平均顯著低于對照組，表明羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦對IL-6和TNF-α水平的降低作用優(yōu)于單用替米沙坦。此外，觀察組不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性較好。

綜上所述，羥苯磺酸鈣聯(lián)合替米沙坦治療早期DN的療效較好，可改善患者的血管內(nèi)皮功能和腎功能，減輕炎性反應(yīng)，且治療安全性良好。