胸腺肽類藥物在膿毒癥患者中的應用研究進展*

劉秀珍，劉建軍，李俊峰

（蚌埠醫(yī)學院附屬合肥市第二人民醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230000）

膿毒癥是指宿主對感染產(chǎn)生的失控反應，并出現(xiàn)危及生命的器官障礙［1］，由嚴重感染引起，燒傷、創(chuàng)傷、手術及免疫功能低下后該疾病進展迅速，如不及時控制，將發(fā)展為伴有多臟器功能衰竭的膿毒癥休克，病死率高。膿毒癥患者除呼吸衰竭、血流動力學不穩(wěn)定、多臟器功能衰竭外，免疫功能低下是疾病進展的重要因素，故該類疾病的治療包括抗感染、維持血流動力平衡、營養(yǎng)支持和免疫療法。胸腺肽類藥物通過提高人體免疫細胞的數(shù)量和作用，治療免疫力低下療效良好［2-3］。為此，查閱相關文獻，綜述了胸腺肽類藥物在膿毒癥患者中的應用進展。

1 常用胸腺肽類藥物

胸腺肽類藥物在臨床廣泛用于輔助腫瘤放化療，以及自身免疫性疾病、T 淋巴細胞缺陷、可能危及生命的病毒感染疾病的預防［4-6］。我國常用的胸腺肽類藥物包括胸腺法新、胸腺肽、胸腺五肽，詳見表1。

表1 胸腺肽、胸腺法新、胸腺五肽的臨床應用特點Tab.1 Clinical application characteristics of thymosin，thymalfasin and thymopentin

胸腺肽：分為口服和注射劑型，儲存于涼暗處（避光且不超過20 ℃），主要從健康小牛等動物胸腺中提取，是一種具有生理活性的多肽類藥物。應用于腫瘤患者輔助放化療時，其提高免疫功能的療效良好［7-8］；應用于反復感染的兒童時，聯(lián)用抗菌藥物可顯著縮短感染療程［9-10］；應用于老年慢性支氣管炎急性發(fā)作期時，作為輔助治療可顯著改善臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量［11-13］。故胸腺肽在臨床應用時多為聯(lián)合輔助用藥，可增強患者的免疫力，縮短治療療程。

胸腺法新：為化學合成藥物，活性中心28肽與人體天然的胸腺肽α1結(jié)構一致，僅有注射劑型，目前國內(nèi)批準的適應證僅為慢性乙型肝炎（簡稱乙肝）、增強機體免疫力、增加免疫損傷患者對病毒性疫苗的應答，2～8 ℃避光保存。用于腫瘤并發(fā)肺部感染的重癥患者時，可通過提高免疫力，減輕感染，引起免疫抑制，縮短療程［14］。但該藥物適應證較窄，存在臨床超適應證用藥情況［15］，故應注意超藥品說明書使用的安全性評價，監(jiān)測不良反應。

胸腺五肽：為化學合成藥物，僅有注射劑型，血漿半衰期為30 s，腹腔半衰期為3.5～7.0 min，需每日1次或隔日1 次使用。應用于結(jié)核性胸膜炎患者時，在常規(guī)治療基礎上使用胸腺五肽有利于消除胸腔積液［16］；應用于慢性乙肝患者時，胸腺五肽聯(lián)用阿德福韋酯可增強抗乙肝病毒的療效，有助于消除病毒［17］。該藥物半衰期較短，給藥不便，但國內(nèi)部分生產(chǎn)廠家價格較低，故擴大了臨床藥物選擇的范圍。

胸腺肽和胸腺五肽藥品說明書規(guī)定，低于18 歲者慎用；胸腺法新國產(chǎn)藥未對年齡作出要求，而進口藥則表明對于慢性乙肝患者使用年齡應不低于18 歲。故兒童應謹慎使用胸腺肽類藥物。

2 胸腺肽類藥物在膿毒癥患者中的應用

膿毒癥尤其是膿毒癥休克進展期，體內(nèi)大量淋巴細胞凋亡，在疾病發(fā)展過程中，T淋巴細胞、B淋巴細胞、CD4+細胞、抗原提呈細胞等免疫因子凋亡造成患者體內(nèi)抗體減少。免疫細胞減少，無法增殖，對侵入的病原體無法有效地進行免疫應答，從而導致免疫抑制［18］。胸腺肽類藥物可刺激T 淋巴細胞功能，使其分化成熟，尤其是聯(lián)合用藥時可改善患者的基礎狀況，降低病死率。膿毒癥由炎性反應引起多器官功能衰竭，胸腺肽通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌細胞因子網(wǎng)格作用，減輕細胞因子所致的炎性損傷，同時可作用于下丘腦- 垂體- 腎上腺雙向偶聯(lián)系統(tǒng)，間接減輕炎性反應［19］。

體外模型研究顯示，膿毒癥模型組胸腺肽可提高免疫因子水平，提高生存率，胸腺肽α1可作為膿毒癥單獨或聯(lián)合治療藥物使用［20］。臨床研究中通過比較CD4+細胞、CD8+細胞、NK 細胞的水平及CD4+/ CD8+值等，發(fā)現(xiàn)入住重癥監(jiān)護病房的膿毒癥患者使用胸腺肽后，CD4+細胞、NK 細胞水平及CD4+/ CD8+值均高于對照組，CD8+細胞水平無明顯變化，提示胸腺肽可提升膿毒癥患者的免疫力［21］?！吨袊痹\感染性休克臨床實踐指南》中推薦，休克患者可使用胸腺法新等免疫增強藥物糾正休克［22］，故重癥患者也可使用該藥物幫助提高免疫力，度過危險期［23］。胸腺肽類藥物與血必凈聯(lián)用可抑制血小板聚集，提高血液含氧量，減輕膿毒癥患者因血流緩慢、含氧量低及炎性因子水平過高導致的呼吸功能異常和全身感染［24-26］。

膿毒癥患者多伴有臟器功能損傷，存在膿毒癥后遺效應等問題。對于膿毒癥急性腎功能損傷患者，給予體外腎臟替代治療；對于血液透析患者，胸腺肽可提高血清內(nèi)皮素1、一氧化氮、血清腫瘤壞死因子-α等指標的水平，提示胸腺肽聯(lián)合腎臟替代治療可減輕重癥患者的炎性反應，改善其血管內(nèi)皮功能［27-28］；對于膿毒癥后持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（PICS）老年患者，因生理功能恢復較差、機體功能衰退等促炎反應與抗炎反應逐步減弱，最后可出現(xiàn)PICS，使用胸腺肽可提高免疫因子水平，但對淋巴細胞和病死率改善均不明顯，未顯示明顯優(yōu)勢［29］。目前，關于胸腺肽類藥物用于膿毒癥伴肝功能、凝血功能等臟器損傷的臨床應用研究較少，部分研究集中在動物模型，與臨床實際應用仍存在一定差距。

3 胸腺肽類藥物的藥學監(jiān)護

3.1 藥物選擇

胸腺肽由于是動物來源，變態(tài)反應發(fā)生率較高，故不建議作為首選；胸腺五肽已于2019 年被納入國家重點監(jiān)控藥品目錄，使用時也應慎重；胸腺法新目前只有慢性乙肝及免疫損傷者疫苗增強劑的適應證，盡管在新型冠狀病毒肺炎的防治中廣泛應用，同時納入《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》等共識中，但仍存在超藥品說明書用藥情況。

3.2 用法用量及溶劑選擇

根據(jù)疾病及其嚴重程度不同，胸腺肽類藥物的給藥劑量有一定差異（見表1）。胸腺五肽由于半衰期短，給藥頻次大于胸腺法新和胸腺肽；其粉針劑為肌肉注射劑，半衰期短造成頻繁注射，引起疼痛不適，且藥品說明書以注射用水溶解，低滲可加劇疼痛，建議改用0.9%氯化鈉注射液，以減少患者的不適感，提高依從性［30］。胸腺肽和胸腺五肽一般加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL，膿毒癥患者液體復蘇時出入量不平衡，故不建議早起復蘇階段使用該藥物，期間應監(jiān)護患者的液體出入量、血鈉和血糖水平。

3.3 不良反應監(jiān)護

胸腺肽為動物提取的生物制品，易引發(fā)過敏變態(tài)反應，過敏癥狀以心肺癥狀為主，發(fā)生嚴重過敏反應的概率較大，可引起死亡［31-32］，故使用前應進行皮膚過敏試驗，陽性者禁用。對于化學合成的胸腺法新和胸腺五肽，使用前應詢問患者的過敏史，謹慎用藥，其過敏反應常表現(xiàn)為胸悶、心悸、心電圖提示T 波倒置、ST 段抬高、胃腸道反應及嚴重過敏性休克癥狀。膿毒癥患者多處于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛狀態(tài)，可通過心電監(jiān)護判斷過敏反應類型，但過敏性休克應與原發(fā)疾病感染性休克區(qū)別。過敏反應多與輸注速度相關，且發(fā)生在用藥后30 min 內(nèi)，故使用時應控制滴注速度，輸注的前30 min 應密切觀察，如發(fā)生過敏反應應立即停藥，并予對癥處理。

膿毒癥患者多伴有肝腎功能不全且聯(lián)合用藥較多，故胸腺肽類藥物使用過程中還應監(jiān)測患者的肝腎功能，若發(fā)生肝藥酶升高的藥源性肝損傷或肌酐升高的腎損傷時，應從時間相關性、聯(lián)用藥品、原發(fā)疾病的進展等判斷該不良反應與胸腺肽類藥物的相關性。

4 小結(jié)

膿毒癥及膿毒癥休克患者在疾病發(fā)展過程中細胞免疫因子凋亡，造成免疫細胞缺乏，在炎性反應階段無法抵抗病原菌的入侵，進一步加劇疾病進展。胸腺肽類藥物的前期研究多集中在腫瘤、肝炎、結(jié)核等免疫低下患者的使用，通過提高免疫功能，可使疾病得到控制和緩解，作為輔助用藥提高了原治療方案的療效。近年來，胸腺肽類藥物在膿毒癥患者中的應用增多，通過測定T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、CD4+細胞、抗原提呈細胞等免疫細胞的水平［33-35］，療效肯定，但多通過聯(lián)合用藥實現(xiàn)。對于臟器功能衰竭的研究，多集中在腎功能不全的腎臟替代治療，胸腺肽可增強內(nèi)皮細胞的活性，清除炎性因子，縮短療程，但對膿毒癥后PICS的療效未知，有待進一步研究。

從來源、劑型、儲存條件、適應證、藥代動力學參數(shù)等方面比較了3種胸腺肽類藥物的臨床應用情況，膿毒癥患者使用該類藥物時應注意嚴重過敏反應的發(fā)生，以及恰當?shù)娜軇┻x擇、肝腎功能的動態(tài)評價。故膿毒癥患者臨床應合理選用胸腺肽類藥物，并通過藥學監(jiān)護，實現(xiàn)安全用藥。