基于CiteSpace 知識圖譜的小金制劑研究熱點與趨勢分析*

蘇泰安 ，黃玉普 ，吳大章 ，，王 森 ，姜 嵐

（1. 太極集團重慶桐君閣藥廠有限公司，重慶 401366； 2. 遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563003；3. 四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610031）

小金制劑源于中醫(yī)經(jīng)典名方小金丹，有丸劑、膠囊劑、片劑等多種劑型，由麝香、楓香脂、木鱉子、草烏、地龍、乳香、沒藥、當歸、五靈脂、墨炭10味中藥組方，具有散結(jié)消腫、祛瘀止痛功效，主要用于痰氣凝滯所致瘰疬、癭瘤、乳巖、乳癖等［1］。隨著小金制劑的臨床應(yīng)用越來越廣泛，有關(guān)臨床療效、藥劑學、藥物經(jīng)濟學等研究［2-12］增多，但尚無相關(guān)文獻計量學統(tǒng)計報道。CiteSpace 軟件是一款多元、分時、動態(tài)的引文可視化分析軟件，適用于計量和科學文獻數(shù)據(jù)信息的分析。本研究中運用CiteSpace軟件，以可視化手段分析并總結(jié)了小金制劑相關(guān)研究的現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢、前沿及熱點，為其后續(xù)研究、開發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考［13-14］。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

采用計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI），選擇醫(yī)藥衛(wèi)生科技學科領(lǐng)域，檢索時段設(shè)置為自建庫起至2021年4月，以“小金片”“小金膠囊”“小金丹”“小金丸”“小金制劑”為主題詞進行檢索。

1.2 納入與排除標準

納入標準：以小金制劑為主題的期刊論文。

排除標準：重復(fù)發(fā)表；報紙；會議；消息；摘要。

1.3 研究方法

將篩選后的納入文獻以Refworks 格式導(dǎo)出，導(dǎo)入CiteSpace 5.0.R1 軟件，并用自帶格式轉(zhuǎn)換功能轉(zhuǎn)換為“download_X.txt”格式后進行分析。軟件功能與參數(shù)設(shè)置：時間分區(qū)設(shè)置為1957 年至2021 年；主題詞默認全選；節(jié)點類型為作者、機構(gòu)和關(guān)鍵詞，時間切片分別設(shè)為1，1，2年；每個切片閾值TopN設(shè)為50；圖譜修剪算法采用 Pathfinder，其中，Pruning sliced networks 和 Pruning the merged network 為網(wǎng)絡(luò)輔助裁剪策略，簡化網(wǎng)絡(luò)，使圖譜更清晰。

1.4 數(shù)據(jù)可視化

根據(jù)各參數(shù)設(shè)置，從發(fā)文趨勢，作者、機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)，關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類及突現(xiàn)等方面分析納入文獻，繪制小金制劑研究進展的知識圖譜，并分析圖譜信息。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出文獻738篇，通過篩選，最終納入395篇。

2.2 發(fā)文趨勢

小金制劑相關(guān)文獻首次出現(xiàn)于1957 年，1957 年至1983年是小金制劑研究的起始時期，年發(fā)文量不足5篇；1984 年至2015 年的年發(fā)文量呈波動性增長；2016 年至2020年是發(fā)文量的快速增長期，整體年發(fā)文量是1957年至 1983 年的 7.70 倍；2021 年 1 月至 4 月發(fā)文量為 2 篇。詳見圖1。

圖1 發(fā)文量年度趨勢圖Fig.1 Annual trend map of the number of literature published

2.3 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

納入的395 篇文獻中，共包含作者667 人。其中，肖飛發(fā)文量最高（11 篇），發(fā)文量不少于3 篇的高產(chǎn)作者31 人（4.65%），發(fā)文量2 篇的作者69 人（10.34%）。詳見表1。

表1 發(fā)文量不少于3篇的作者Tab.1 Authors with no less than three literature

由圖 2 可知，獲得節(jié)點 667 個，連線 852 條，圖譜密度為0.003 8。由圖3 可知，發(fā)文量不少于3 篇的作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜較分散。31 位高產(chǎn)作者形成4 個研究團隊，不同團隊間合作較少，但團隊內(nèi)合作緊密。以肖飛、裴學軍、趙剛等為核心的團隊規(guī)模最大，之間的連線均較粗，合作次數(shù)較多，研究內(nèi)容廣泛，涉及臨床療效、藥物經(jīng)濟學、含量測定等，但主要研究方向為藥物經(jīng)濟學和治療乳腺增生的療效；以韓麗、張定堃、許潤春等為核心的團隊的發(fā)文量次之，主要進行含量測定、化學成分識別、化學指紋圖譜、制劑質(zhì)量評價等藥劑學研究；以謝佐福、陳玲等為核心的團隊主要研究藥物對肝癌細胞生長的影響等；劉建軍、任意、康國強團隊主要研究小金膠囊治療甲狀腺疾病的臨床療效。另外，圖譜中散在的節(jié)點提示，部分研究者獨立進行研究或兩兩合作進行研究。

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig.2 Cooperation network map of authors

圖3 發(fā)文量不少于3篇的作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig.3 Cooperation network map of authors with no less than three literature

2.4 機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析

納入文獻涉及研究機構(gòu)385家，發(fā)文量不少于10篇的有2 家（0.52%），3～10 篇的有18 家（4.68%），3 篇以下的有365 家（94.81%），其中發(fā)文量最高的是健民藥業(yè)集團（17篇）。發(fā)文量不少于3篇的機構(gòu)見表2。

表2 發(fā)文量不少于3篇的機構(gòu)Tab.2 Institutions with no less than three literature

由圖 4 可知，獲得節(jié)點 385 個，連線 200 條，圖譜密度為0.002 7，表明機構(gòu)間合作不緊密。發(fā)文量不少于3篇的機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜見圖5，各發(fā)文機構(gòu)不同地域間有一定合作，如健民藥業(yè)集團、北京中醫(yī)藥大學、暨南大學、湖北中醫(yī)藥大學間存在合作。

圖4 機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig.4 Cooperation network map of institutions

圖5 發(fā)文量不少于3篇的機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig.5 Cooperation network map of institutions with no less than three literature

2.5 關(guān)鍵詞可視化分析

關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析：由圖6 可知，獲得節(jié)點504 個，連線1 139 條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.009 0。共得到504 個關(guān)鍵詞，出現(xiàn)頻次不少于10 次的關(guān)鍵詞有12 個，其中小金丸出現(xiàn)頻次最高（155 次），除小金丹、小金膠囊、小金片等高頻關(guān)鍵詞外，主要與治療甲狀腺和乳腺增生疾病相關(guān)，如“乳腺增生”“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”等；涉及藥物分析方面，如“氣相色譜法”“高效液相色譜法”“主成分分析法”等。詳見表3。計算小金制劑研究領(lǐng)域關(guān)鍵詞中介中心性，得到14 個高中心性關(guān)鍵詞（中介中心性≥0.1）。詳見表4。

表3 頻次不少于10次的關(guān)鍵詞Tab.3 Keywords with a frequency of no less than 10 times

表4 高中心性關(guān)鍵詞Tab.4 Keywords of high centrality

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig.6 Network map of keywords co-occurrence

關(guān)鍵詞聚類分析：采用局部線性回歸（LLR）算法，對關(guān)鍵詞進行聚類分析，結(jié)果見表5；形成關(guān)鍵詞聚類圖譜15個（見圖7），模塊化Q值為0.8484>0.3，平均輪廓值（S）為0.787 > 0.7，提示網(wǎng)絡(luò)社團結(jié)構(gòu)顯著，聚類成員一致性高，聚類結(jié)果高效率令人信服。各聚類團塊間交互疊錯，聯(lián)系緊密，聚類#0、#1、#2、#3、#4、#5、#8、#9、#10、#12、#14為小金制劑臨床療效研究；#6為小金制劑的安全性研究；#7 為小金制劑的藥物經(jīng)濟學、合理用藥研究；#11、#13 為小金制劑的制劑研究。對上述聚類范圍較大的聚類團塊進行分析，結(jié)果見表5。小金丹（#0）：包含異病同治、肝癌細胞、頸部腫塊、病案舉例、研究進展等關(guān)鍵詞，主要為抗肝腫瘤藥效研究，對頸部腫塊疾病的異病同治等；小金丸（#1）：包含慢性盆腔炎、附件包塊、乳腺導(dǎo)管擴張癥、動物實驗等關(guān)鍵詞，主要圍繞治療慢性盆腔炎、附件包塊等疾病及相關(guān)作用機制；小金片（#2）：包含乳腺單純性囊腫、子宮肌瘤、橋本氏甲狀腺結(jié)節(jié)等關(guān)鍵詞，主要為治療乳腺單純性囊腫等疾病的臨床研究；小金膠囊（#7）：包含藥物經(jīng)濟學、合理使用、活血散結(jié)等關(guān)鍵詞，主要圍繞小金膠囊的功能主治進行藥物經(jīng)濟學和合理用藥評價；成膜材料（#11）：包含給藥系統(tǒng)、劑型研究、緩控釋制劑、泡騰片等關(guān)鍵詞，主要圍繞小金制劑的制劑開發(fā)研究。

表5 關(guān)鍵詞聚類分析結(jié)果Tab.5 Results of keyword clustering analysis

圖7 關(guān)鍵詞聚類圖譜Fig.7 Network map of keywords clustering

關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析：由圖8 可知，1957 年至2001 年是小金丹的相關(guān)研究階段，研究歷史較久遠；1976 年至1990年是與中藥聯(lián)用的相關(guān)研究階段；2003年至2013年是小金丸的相關(guān)研究階段；2013 年至2019 年是小金制劑治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的研究階段；自2013 年起是小金制劑與左甲狀腺素鈉片聯(lián)合治療甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)研究階段，該類研究至今仍在持續(xù)；2016 年至今對小金片開展包括臨床療效的相關(guān)研究；2018 年開始小金膠囊的相關(guān)研究，并持續(xù)至今。

圖8 被引次數(shù)最多的前9個關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析Fig.8 Burst analysis of the top nine keywords cited the most times

3 討論

本研究中運用CiteSpace 5.0. R1 軟件，對納入的395 篇小金制劑相關(guān)文獻的作者、機構(gòu)、關(guān)鍵詞進行可視化分析，并繪制知識圖譜，直觀展示了小金制劑相關(guān)文獻的發(fā)文趨勢、作者與機構(gòu)合作特征，并展現(xiàn)了小金制劑目前的主要研究內(nèi)容，提示了研究熱點及未來研究方向。

小金制劑研究文獻的發(fā)文量呈波動性增長，提示小金制劑研究受到持續(xù)的關(guān)注，且2016 年以來是其現(xiàn)代研究的快速發(fā)展期。關(guān)鍵詞分析顯示，小金制劑研究的側(cè)重方向主要從臨床療效、安全性、藥物成分、劑型、制劑工藝及藥物經(jīng)濟學、合理用藥等方面對小金制劑進行。通過計算研究領(lǐng)域關(guān)鍵詞的中介中心性［15-16］，發(fā)現(xiàn)小金制劑研究中關(guān)注度高、影響力大的熱點主要集中在臨床研究，包括采用中藥聯(lián)合小金制劑的臨床研究。如曾飛劍等［17］應(yīng)用小金丸聯(lián)合夏枯草膠囊治療乳腺囊性增生癥（肝郁痰凝型），2～3 個療程獲得滿意療效。李雪［18］應(yīng)用小金膠囊聯(lián)合中藥面膜治療中重度痤瘡（痰瘀結(jié)聚證）有效，且可改善皮損癥狀、中醫(yī)證候積分和生活質(zhì)量。有學者開展了劑型改造等方面的研究，如制成漂浮緩釋膠囊提高藥物生物利用度［19］，制成小金分散片提高溶出速率［20］等。目前，小金制劑已廣泛應(yīng)用于乳腺增生、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性盆腔炎、非細菌性前列腺炎、男性尿道炎后綜合征、甲狀腺腫、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、痤瘡等疾病中。用藥安全性也是目前研究的熱點內(nèi)容，葉正華等［21］研究發(fā)現(xiàn)，小金丸不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥早期，且遵循藥品說明書藥品必要警示、辨證施治是減少不良反應(yīng)的重要途徑。目前上市的小金制劑包括小金丸、小金膠囊、小金片，相關(guān)藥品不良反應(yīng)時有發(fā)生［22-23］。2019 年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于修訂小金制劑說明書的公告》，增加了用藥禁忌“孕婦禁用”字樣，以及“皮膚、消化系統(tǒng)、頭痛、頭暈”等不良反應(yīng)提示。方中，含有毒性藥材制草烏，以及易引起不良反應(yīng)的麝香、木鱉子、乳香等。故生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴控原藥材質(zhì)量，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意用藥劑量及個體化。此外，其劑型、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等方面存在的問題也易引發(fā)藥品不良反應(yīng)［24］。目前，已有質(zhì)量控制等方面的研究，如以中藥粒子設(shè)計技術(shù)改善小金丸混合均勻性［25］、生物堿類成分含量測定［26］、小金膠囊的化學成分及指紋圖譜研究［27］等。但小金制劑相關(guān)藥學研究仍較薄弱，還需深入研究，提高產(chǎn)品的質(zhì)量標準和質(zhì)量，以提高用藥安全性和有效性。

本研究中關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析提示，小金片和小金膠囊臨床應(yīng)用范圍不斷擴大，臨床療效研究已成為目前的熱點研究內(nèi)容，特別是治療甲狀腺結(jié)節(jié)有望持續(xù)作為研究熱點［28］。

本研究的局限性在于，研究主題是中成藥小金制劑，國外相關(guān)研究文獻少，研究方向差異大，研究趨勢及熱點的參考價值有限，故未對國外相關(guān)文獻進行文獻計量分析。CiteSpace 軟件在展現(xiàn)和分析領(lǐng)域內(nèi)的研究內(nèi)容、熱點及預(yù)測未來研究趨勢方面方便、快捷、直觀，但受軟件設(shè)計限制，目前只能檢索CNKI 中文數(shù)據(jù)庫，導(dǎo)致檢索文獻數(shù)據(jù)不全面。未來研究應(yīng)采用更優(yōu)化、更先進的軟件，更完善的計量方法，以促進小金制劑研究的科學、準確、全面發(fā)展。