類風濕關節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥臨床防治藥物研究進展

徐子涵 商瑋 趙智明 陸樂 沈俊逸 蔡輝*

1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210002 2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)中西醫(yī)結合科，江蘇 南京 210002

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)以滑膜對稱性浸潤、關節(jié)軟骨和骨質(zhì)侵犯為特征，多伴有局部和全身性骨量丟失。骨質(zhì)疏松癥是 RA最常見的合并癥之一。一項韓國的流行病學研究顯示，近50 %患RA的絕經(jīng)后女性患有骨質(zhì)疏松癥[1]。而韓國50歲以上的成年人中，骨質(zhì)疏松癥的患病率在女性中為35.5 %，在男性中為7.5 %[2]。全身性炎癥狀態(tài)、抗瓜氨酸化蛋白抗體的存在、糖皮質(zhì)激素的使用、活動受限等因素的綜合作用導致了RA全身性的骨質(zhì)丟失。即使采用骨質(zhì)疏松癥初級預防策略，例如通過適當?shù)拟}劑和維生素D膳食補充及體育鍛煉，大多數(shù)RA患者在疾病發(fā)展過程中仍會發(fā)生骨質(zhì)疏松。

近年來，新型藥物的研發(fā)日益深入，為RA骨質(zhì)疏松的治療提供新的選擇?；谀壳皣鴥?nèi)外尚無RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥相關診療指南，在此，我們通過計算機檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫，搜集關于RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥治療藥物的文獻，以“類風濕關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、治療藥物、診療進展、臨床研究”為關鍵詞進行檢索，檢索時限從2000年1月至2020年12月，從改變病情抗風濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)對骨骼健康的影響和RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松的防治藥物的角度，對相關臨床研究進展作一綜述，以供參考。

1 DMARDS對骨骼健康的影響

RA的病程與局部和全身性骨量丟失的程度之間存在明顯的正相關關系，也就是說，疾病的活動、病情的反復與骨量丟失有關。因此，使用DMARDs治療非常重要，不僅是為了控制疾病的活動，而且為了限制普遍的骨質(zhì)流失。

1.1 傳統(tǒng)合成DMARDs(csDMARDs)

常規(guī)的csDMARDs如甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、來氟米特(leflunomide，LEF)、羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)、柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine，SASP)等，是風濕科醫(yī)生在RA治療中的標準藥物。這些藥物會降低RA的疾病活動度，從而減慢關節(jié)損傷的進展。

早期的研究表明，MTX是不利于骨骼健康的，并有病例報道稱長期低劑量MTX治療導致成人脆性骨折增加以及高劑量MTX導致兒童骨形成受損[3]。因為該藥可能會損害成骨細胞的增殖和活性，以及抑制原始骨髓基質(zhì)細胞增殖[4]。這可能導致患者自發(fā)性應力性骨折，這種情況被稱為“MTX骨病”，主要發(fā)生在血液病患者，其使用劑量遠高于用于治療RA的劑量。對于MTX與RA、骨質(zhì)疏松之間的聯(lián)系，僅存在少量研究結果顯示，使用MTX治療對女性RA患者骨密度(bone mineral density，BMD)沒有顯著影響。

Kwon等[5]研究顯示LEF與腰椎BMD的增加顯著相關[OR3.000，95 %CI(1.177～7.645)，P=0.021]。LEF最初是通過其代謝產(chǎn)物抑制炎癥，從而減輕骨侵蝕。LEF本身還誘導AHR-ARNT相互作用，抑制模型大鼠肝臟C反應蛋白的產(chǎn)生，減輕骨侵蝕[6]。然而，一些學者認為csDMARDs能干擾關節(jié)炎發(fā)生的過程，但不能充分治療骨侵蝕和骨質(zhì)疏松癥[7]。

1.2 生物制劑DMARDs(bDMARDs)

針對腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)的生物制劑在RA治療中引入較早，可迅速使急性期RA病情得到緩解。一些研究表明抗TNF治療對RA患者的BMD和骨轉換有改善作用。最早報道英夫利昔單抗治療RA患者對骨代謝有益，后有研究觀察到腰椎和髖部BMD的保持或改善，以及骨吸收標志物的減少和骨形成標志物的增加[8]。其他TNF抑制劑如依那西普和阿達木單抗對BMD產(chǎn)生了相似的作用[9]，但缺乏骨折風險的數(shù)據(jù)。

其他bDMARDS關于RA患者 BMD和骨折率的相關數(shù)據(jù)較少。有研究顯示使用阿巴西普和利妥昔單抗的RA患者發(fā)生骨折的風險與接受TNF抑制劑治療者相似[10]。阿巴西普[11]、托珠單抗[12]與RA患者股骨頸 BMD 增加相關，而在利妥昔單抗治療的患者中腰椎BMD無顯著變化，髖部BMD下降[13]。

1.3 靶向合成DMARDs(tsDMARDs)

Janus激酶(JAK)介導的細胞因子信號傳導已成為治療諸如RA等炎癥疾病的重要治療靶標。因此，JAK抑制劑構成了新的一類藥物，其中托法替布和巴瑞替布已被批準用于RA的治療。最新的一項關于JAK抑制劑對骨穩(wěn)態(tài)的研究，顯示JAK抑制劑增加模型小鼠骨量，并增強成骨細胞功能，對破骨細胞無直接影響。這一結果支持了JAK抑制劑可誘導骨合成代謝作用，對關節(jié)炎所致骨侵蝕有修復作用[14]。

2 RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的防治藥物

在RA的治療中，盡管bDMARDs可以減少RA炎癥所致的關節(jié)破壞，但是，bDMARDs不能預防RA或糖皮質(zhì)激素治療引起的骨質(zhì)疏松癥的進展，并且藥物的成本和對安全性的因素限制了bDMARDs的使用率，因此，考慮到RA患者的高風險，應配合使用防治骨質(zhì)疏松癥的藥物。

2.1 鈣劑和維生素D

鈣和維生素D的補充顯得尤為重要。在2017美國風濕病學會預防和治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(ghcocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)指南中，建議所有患者補充鈣(800～1 000 mg/d)和維生素D(600～800 IU/d)以及改變生活方式[15]。不建議補充高劑量鈣，其原因在于高鈣攝入與心血管事件之間的關聯(lián)仍存在爭議[16]。這在RA治療中需特別關注，因為 RA本身與罹患心血管疾病的風險增加有關。維生素D具有廣泛的免疫活性，一些證據(jù)表明它可能與RA的發(fā)病機理有關。維生素D攝入缺乏與RA風險增加和疾病活動性增加有關[17]。目前一些證據(jù)表明，在RA中常規(guī)使用維生素D補充劑，有益于RA疾病的治療[18]。

2.2 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽抑制骨吸收的作用已被證實，對高轉換骨質(zhì)疏松癥的治療效果可以肯定。注射用雙膦酸鹽用于治療各種骨病時，偶爾會在1～3 d內(nèi)出現(xiàn)急性期反應，表現(xiàn)為流感樣癥狀如發(fā)燒和肌肉骨骼疼痛等，這與γδT細胞的激活以及炎癥因子如干擾素-γ和TNF-α的釋放有關。使用雙膦酸鹽治療后，循環(huán)中γδT細胞減少，非常巧合的是，γδT細胞參與RA的發(fā)病機制，靶向γδT細胞可能是治療RA的一種潛在途徑[19]。

關于雙膦酸鹽運用于RA繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的臨床試驗較少，并且樣本量較少。Jensen等[20]在一項早期活動性RA患者的臨床試驗中觀察到，Z值(Z-score，表示被測人的骨密度與同性別同年齡同種族的人骨密度平均值的差別)低的患者服用阿侖膦酸鈉治療后腰椎和股骨頸BMD得到改善。周淑平等[21]研究表明對老年RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者使用LEF聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療比單用LEF治療獲益更多。Xie等[22]研究顯示唑來膦酸和MTX聯(lián)合治療能減少RA患者骨質(zhì)流失和髖部骨折的風險。另一研究表明，米諾膦酸鹽與利塞膦酸鹽相比，對骨吸收的抑制作用更強，能成為RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的治療選擇之一[23]。

2.3 特立帕肽

特立帕肽是一種甲狀旁腺素類似物，通過減少成骨細胞和骨細胞凋亡，增加骨形成。在GIOP患者(包括RA等風濕病患者)中，與抗吸收藥物阿侖膦酸鈉相比，特立帕肽不僅顯著增加了BMD水平，而且顯著減少了椎體骨折[24]。骨質(zhì)疏松的RA患者在接受特立帕肽治療6個月和12個月后，觀察到腰椎BMD和骨強度的改善[25]。在RA患者的治療中，盡管生物制劑的運用可延緩骨侵蝕的進程，但很少達到骨質(zhì)修復的作用。Solomon等[26]評估了特立帕肽對TNF抑制劑治療的RA患者(n=24)關節(jié)侵蝕量的影響，結果顯示特立帕肽不能顯著改善已接受TNF抑制劑治療的RA患者手或腕部的骨侵蝕，但股骨頸和腰椎BMD有所提高。

2.4 地舒單抗(Denosumab)

地舒單抗是一種針對核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)的全人源化單抗，已開發(fā)運用于骨質(zhì)疏松癥和實體瘤骨轉移防治中，并于2020年6月在中國獲批用于骨折高風險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療，商品名為“普羅力”。在處于炎癥狀態(tài)的RA患者中RANKL的表達上調(diào)，在RA患者中已評估了治療效果[27]。一項II期隨機對照試驗結果顯示，與安慰劑組相比，在治療6個月和12個月后，地舒單抗組的腰椎和全髖關節(jié)BMD顯著增加[28]，同時觀察到地舒單抗顯著抑制了RA患者關節(jié)破壞的進展[29]?，F(xiàn)如今，日本已將 “抑制與RA相關的骨侵蝕的進展”納入到地舒單抗的適應癥中。

然而，在一項臨床試驗中觀察到地舒單抗的停藥會引起骨標志物反彈，并顯著降低骨量[30]。雖然尚未有RA患者發(fā)生類似的情況，但應參考原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者使用地舒單抗的建議，停用地舒單抗的患者應序貫使用其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療[31]，并密切監(jiān)測隨訪，警惕相關不良事件的發(fā)生。

2.5 其他

一些新型藥物，例如組織蛋白酶K(cathepsin K，CatK)和骨硬化蛋白抑制劑，均在臨床試驗中取得新的進展。Odanacatib是CatK抑制劑，是默沙東公司重點開發(fā)的一款骨質(zhì)疏松癥藥物，一直以來都寄予厚望。在骨折試驗III期臨床研究中，與安慰劑相比，Odanacatib顯著降低了三種類型的骨質(zhì)疏松性骨折的風險。然而，非常遺憾的是，在研究中同時觀察到該藥物與心血管事件(特別是中風)的風險增加相關。根據(jù)獲益與風險之間的總體平衡，研究的發(fā)起人決定放棄Odanacatib的臨床開發(fā)[32]。

羅莫珠單抗是全球首款獲批上市的骨硬化蛋白抑制劑[33]，通過抑制骨硬化蛋白，在促進骨形成的同時抑制骨吸收。該藥能有效降低骨折風險，改善患者BMD。2020年美國內(nèi)分泌學會提出對于存在較高骨折風險的絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥患者，建議使用羅莫珠單抗(皮下注射210 mg/月)治療1年，有較高心血管疾病風險者除外。然而，有學者指出，在慢性TNF-α依賴性炎癥條件下，抗骨硬化蛋白抗體治療可能會惡化臨床RA結局，這意味著在考慮對RA炎性骨量丟失進行這種治療應謹慎行事[34]。羅莫珠單抗是否適用于RA患者骨質(zhì)疏松的治療，有待進一步臨床研究。

3 對RA骨質(zhì)疏松治療的相關建議

盡管與二三十年前相比，RA患者現(xiàn)在有了有效的治療方案，但仍然面臨骨折風險增加的問題。骨折發(fā)病率高，骨質(zhì)疏松藥物依從性低，其中最具威脅性的原因之一是糖皮質(zhì)激素的持續(xù)使用，導致GIOP。對于RA骨質(zhì)疏松的治療，在此將一些專家意見匯總如下。首先，應加強RA患者關于骨質(zhì)疏松方面的健康宣教，倡導健康的生活方式，控制所有與骨質(zhì)疏松相關的因素，同時在診療過程中應注重RA患者骨代謝指標、BMD的監(jiān)測及骨折風險評估；其次，提倡以盡可能低的劑量使用糖皮質(zhì)激素，同時以RA患者的病情緩解或盡可能低的疾病活動狀態(tài)為目標；第三，在治療RA-骨質(zhì)疏松癥時，應額外關注鈣的補充以及足量的維生素D的使用，尤其是糖皮質(zhì)激素使用者；第四，對于骨折風險明顯升高的RA患者，在控制疾病活動的同時，應給予額外的抗骨質(zhì)疏松藥物治療，抗骨質(zhì)疏松藥物應在抑制骨吸收藥物(如雙膦酸鹽、地諾單抗)和骨合成代謝藥物(如特立帕肽、羅莫珠單抗)中進行區(qū)分，并根據(jù)RA患者的骨轉化指標進行藥物選擇?？构琴|(zhì)疏松藥物靶向化、精準化的研發(fā)為RA骨質(zhì)疏松的治療提供更多的選擇。在實際運用時，應根據(jù)RA患者的情況，綜合考慮藥物療效、不良反應和治療費用等因素，在RA疾病緩解的同時盡早防治骨質(zhì)疏松，降低骨折風險，使患者得到更大獲益。

表1 抗風濕和抗骨質(zhì)疏松治療對RA患者骨密度和骨折風險的影響Table 1 The effects of anti-rheumatic and anti-osteoporotic therapy on bone mineral density and fracture risk in patients with RA