向文采,黃修仿,葉 超,劉 ?。h川市人民醫(yī)院普外科,湖北漢川 431600)
胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是來源于胃腸道間葉組織的軟組織腫瘤,其特點(diǎn)是c-kit 基因、酪氨激酶受體(CD117)陽性[1]。GIST 易復(fù)發(fā),且復(fù)發(fā)部位主要為肝臟或腹膜。GIST對于傳統(tǒng)放化療不敏感,但伊馬替尼能抑制部分患者術(shù)后復(fù)發(fā)[2]。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)是肝功能指標(biāo),血清ALT/AST比值(alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase ratio,LSR)是臨床評估肝功能的重要指標(biāo),也可以作為疾病預(yù)后的評估指標(biāo)[3-4]。目前有研究表明,LSR與胃癌患者的預(yù)后有關(guān)。為了探討術(shù)前血清LSR 對老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響,為老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的治療效果和預(yù)后評估提供參考依據(jù),本文選取2010年1月~2016年5月到我院治療的189 例老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析?,F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。
1.1 研究對象 選取2010年1月~2016年5月到湖北省漢川市人民醫(yī)院治療的189 例老年GIST肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,其中男性101 例,女性88 例,年齡60~74 歲,平均67.64±7.53 歲。納入標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前所有患者均經(jīng)過病理學(xué)檢查確診,符合SIRCAR 等[5]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn),①組織學(xué)呈梭型或上皮樣腫瘤細(xì)胞;②免疫組化染色顯示CD117 陽性,或CD117 陰性而CD34 陽性,伴平滑肌、神經(jīng)分化或無分化;③術(shù)前未進(jìn)行治療;④年齡≥60 歲。本研究經(jīng)過患者及家屬知情同意,倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①并發(fā)嚴(yán)重心肝腎等疾?。虎谠话?;③良性胃腸道間質(zhì)瘤;④妊娠及哺乳期婦女。根據(jù)2008年改良版美國國立衛(wèi)生署(National Institutes of Health NIH)GIST 危險(xiǎn)度分級標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行分級[6]。
1.2 儀器與試劑 ALT,AST 采用丙氨酸底物法和天門冬氨酸底物法檢測,試劑盒(北京安圖生物工程有限公司);aerosetx 全自動生化分析儀(美國雅培公司)。
1.3 方法 由受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線得到LSR 最佳截點(diǎn),根據(jù)此截點(diǎn)將所有患者分為LSR<1.39 組(n=132)和LSR ≥1.39 組(n=57)。所有患者在入院時抽取清晨空腹靜脈血,以3 000r/min 離心15min,分離獲得血清,置于-80℃保存待檢,在2 h 內(nèi)完成檢測。檢查血清ALT,AST,計(jì)算LSR。
所有患者均采用手術(shù)治療,術(shù)后復(fù)發(fā)均采用伊馬替尼治療,起始400 g/天劑量,每日早餐口服,疾病進(jìn)展可增加至600~800 g/天。且均進(jìn)行隨訪,隨訪方式為門診復(fù)查、信訪及電話,前兩年每3 個月隨訪1 次,以后每半年隨訪1 次,隨訪時間自患者手術(shù)日直至死亡或生存時間超過60 個月,記錄患者的預(yù)后情況。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究結(jié)果進(jìn)行分析并處理,生存分析采用Kaplan-Meier 法,單因素分析采用Log-rank 檢驗(yàn),預(yù)后多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,當(dāng)P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 189 例老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的隨訪預(yù)后情況 所有患者均獲得隨訪,隨訪自患者出院直至死亡或生存時間超過60 個月,隨訪期為8~68 個月,中位數(shù)21.3 個月。所有患者1年生存率(overall survival,OS)為89.95%(170/189),3年OS為71.43%(135/189),5年OS 為50.26%(95/189)。
2.2 不同LSR 值老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的生存期分析 見圖1。根據(jù)ROC曲線得到LSR 最佳截點(diǎn)為1.39(0.25,0.58),根據(jù)此截點(diǎn)將所有患者分為LSR<1.39組(n=132)和LSR ≥1.39 組(n=57)。LSR<1.39 組1年,3年,5年OS分別為93.18%(123/132),77.27%(102/132)和56.82%(75/132),LSR ≥1.39 組1年,3年,5年OS分別為82.46%(47/57),57.89%(33/57)和35.09%(20/57),兩組間1年,3年,5年OS 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.065,7.325,7.520,均P<0.05)。
圖1 不同LSR 值老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的生存期分析
2.3 不同LSR 值老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料的單因素分析 見表2。LSR<1.39 組與LSR ≥1.39組患者的腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及NIH危險(xiǎn)度分級差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),性別及腫瘤位置差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
表1 不同LSR 值老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料的單因素分析[n(%)]
2.4 影響老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的COX 回歸分析 見表2,表3。COX 單因素分析結(jié)果顯示,腫瘤位置、腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NIH 危險(xiǎn)度分級和LSR 是老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素(均P<0.05);COX 多因素分析結(jié)果顯示,腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NIH 危險(xiǎn)度分級和LSR 是老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。
表2 影響老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的單因素COX 回歸分析
表3 影響老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的多因素COX 回歸分析
GIST是消化道常見的非上皮性胃腸道間質(zhì)瘤,其組織學(xué)表現(xiàn)為梭性細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞,免疫組化表現(xiàn)為c-kit(CD117)陽性。GIST 好發(fā)于老年人群,老年GIST 患者的腫瘤惡性表現(xiàn)更明顯,復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率很高,預(yù)后差[7-9]。有許多研究報(bào)道,肝臟是GIST 最常見的轉(zhuǎn)移部位,也是最容易復(fù)發(fā)的部位,其預(yù)后與多種因素有關(guān)[10],其中肝轉(zhuǎn)移是影響GIST 患者生存的主要因素。
AST,ALT 是人體重要的氨基轉(zhuǎn)移酶,與肝臟疾病和腫瘤疾病有密切關(guān)系。有研究表明,LSR與胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等多種腫瘤疾病有關(guān),可以用于腫瘤的診斷和預(yù)后評估[11-13]。正常人的血清ALT,AST 含量較低,ALT 主要存在于肝細(xì)胞的非線粒體中,當(dāng)機(jī)體肝細(xì)胞受損或發(fā)生炎性損傷時,ALT 可進(jìn)入血液循環(huán),導(dǎo)致血清ALT水平增加;而AST 大部分存在于肝細(xì)胞的線粒體中,當(dāng)肝細(xì)胞或線粒體膜受損時,會導(dǎo)致血清AST水平增加[14-15]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與炎性細(xì)胞有密切關(guān)系,LSR的變化會導(dǎo)致機(jī)體的炎性反應(yīng)加重及腫瘤相關(guān)炎性介質(zhì)的變化,從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。研究表明,發(fā)生腫瘤疾病時LSR 會增高[17]。GORGEL 等[18]研究表明,術(shù)前LSR 值更高的根治性膀胱切除術(shù)患者,其疾病特異生存率和總生存率更低,提示術(shù)前LSR 值升高是根治性膀胱切除術(shù)患者的一個獨(dú)立預(yù)后因素。HUANG 等[19]研究表明,LSR水平升高可能預(yù)測食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者的總生存率縮短,提示血清LSR水平可以作為ESCC患者生存率的關(guān)鍵預(yù)測因素。吳佳等[20]研究表明,LSR<1.48 組患者及LSR ≥1.48 組患者5年OS分別為44.44%及12.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示胃癌患者術(shù)前LSR 可能是預(yù)測其預(yù)后效果的獨(dú)立因素。韓幫嶺等[21]研究表明,LSR 是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可以作為預(yù)后參考指標(biāo)。
本研究結(jié)果表明,LSR<1.39 組1年,3年,5年OS與LSR ≥1.39 組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明LSR ≥1.39 患者的生存率明顯更低,LSR與老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的生存率有關(guān)。本研究還表明,LSR<1.39 組與LSR ≥1.39 組患者的腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及NIH 危險(xiǎn)度分級差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),性別及腫瘤位置差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與相關(guān)研究結(jié)果一致[22-23]。該結(jié)果表明LSR 值越高,GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的臨床愈后越差,提示LSR 能反映GIST 惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移程度。分析其可能原因是,高LSR 提示機(jī)體炎性反應(yīng)程度加重和肝損傷,而炎性反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、脫落和遷移,導(dǎo)致GIST 患者的臨床病理情況更差,從而引起胃間質(zhì)瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致肝功能損傷加重。
另外,本研究COX 單因素分析結(jié)果顯示,腫瘤位置、腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NIH危險(xiǎn)度分級、LSR 是老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素(P<0.05);COX 多因素分析結(jié)果顯示,腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NIH 危險(xiǎn)度分級、LSR 是老年GIST肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。分析其原因,腫瘤病灶越大,對周圍組織的侵襲力越強(qiáng),越容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;腫瘤核分裂數(shù)越高,說明其惡性程度更高,更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移;另外,GIST 患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高NIH 危險(xiǎn)度分級,也直接說明了腫瘤的惡性程度較高,患者的預(yù)后差。術(shù)前LSR 作為老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是因?yàn)椋篏IST 作為一種腫瘤疾病,本身就與炎癥反應(yīng)有關(guān),一方面LSR 作為一種炎性指標(biāo),可形成炎性微環(huán)境,參與促進(jìn)GIST的轉(zhuǎn)移和侵襲,如腫瘤細(xì)胞增殖、脫落和遷移,導(dǎo)致GIST 發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,引起LSR水平的變化,另一方面GIST 發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后,肝臟細(xì)胞受損,又進(jìn)一步導(dǎo)致AST,ALT 等肝功能指標(biāo)的異常變化,引起LSR的變化。因此LSR 可能是通過引起炎性反應(yīng)參與GIST的肝轉(zhuǎn)移,術(shù)前LSR 能反映GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況,術(shù)前LSR 越高,GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后越差。本研究的不足之處是回顧性研究,存在一定偏倚,本研究未針對KIT 基因和PDGFRA 基因突變狀態(tài)、Ki-67 等信息進(jìn)行分類比較,結(jié)果也可能會受到影響,因此本研究需要經(jīng)過進(jìn)一步的大樣本量和適當(dāng)設(shè)計(jì)的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)來證實(shí),進(jìn)一步探討KIT 或PDGFRA 基因突變狀態(tài)對GIST 肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、預(yù)后的影響。
綜上,術(shù)前LSR 是老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2022年2期