射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭患者Fibrosis-4指數(shù)與右心室功能及預(yù)后的相關(guān)性研究

張麗偉，李曉丹，趙 赫，曾辰華（遼陽市中心醫(yī)院.冠心病監(jiān)護(hù)病房; B.心血管內(nèi)二科，遼寧遼陽 111000）

射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一類特殊類型的心力衰竭，流行病學(xué)顯示，約1/2的心力衰竭患者為HFpEF[1]。近年來隨著人口老齡化的加劇，其患病率逐年上升[2]。心力衰竭可導(dǎo)致肝充血和/或低灌注，與肝纖維化密切相關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]，隨著中心靜脈壓升高和右心室功能惡化，肝臟硬度增加。此外，肝臟硬度增加與心力衰竭患者較差的預(yù)后相關(guān)。因此，評(píng)估肝臟硬度是預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的一種方法。肝穿刺活檢是診斷和評(píng)估肝纖維化嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于侵入性操作，不能作為常規(guī)篩查方法。瞬時(shí)彈性成像測量的肝臟硬度是一種簡便且無創(chuàng)的評(píng)估方法，但該檢查需要特殊設(shè)備，費(fèi)時(shí)且昂貴。因此亟需尋找一個(gè)簡單的指標(biāo)評(píng)估心力衰竭患者肝纖維化。纖維化-4指數(shù)（fibrosis-4 index，F(xiàn)4I）是根據(jù)年齡、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）四個(gè)參數(shù)計(jì)算得出的一個(gè)評(píng)估肝纖維化的指標(biāo)[5-7]。在心力衰竭中，F(xiàn)4I會(huì)隨著N 末端腦利鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP）、右心房壓力的增加而升高[8-9]。目前F4I 已被認(rèn)為是評(píng)估心力衰竭患者靜脈充血嚴(yán)重程度和預(yù)后的替代指標(biāo)[10-11]，但關(guān)于F4I與HFpEF 患者的右心室功能及預(yù)后的關(guān)系尚不明確。本研究就此進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取遼陽市中心醫(yī)院2017年1月～2018年12月收治的116 例HFpEF 患者，其中男性50 例，女性66 例；年齡77.48±9.23 歲；身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）22.18±3.08 kg/m2；病史：69 例高血壓，32 例糖尿病，31 例血脂異常，60 例心房顫動(dòng)，15 例慢性阻塞性肺病。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HFpEF 診斷符合《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[12]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整者；④可接受隨訪者；⑤患者及家屬對(duì)研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性肝病史者；②并發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征者；③并發(fā)惡性腫瘤者；④并發(fā)嚴(yán)重心臟瓣膜病者；⑤并發(fā)血液疾病者；⑥近6 個(gè)月經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和/或胸外科手術(shù)史者；⑦出院前死亡者。本研究經(jīng)遼陽市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器和試劑 AU5800 全自動(dòng)生化分析儀及LH7500 全自動(dòng)血液分析儀購自貝克曼庫爾特有限公司（美國）；NT-proBNP 酶聯(lián)免疫試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司；Epiq 7C 彩色超聲診斷儀購自飛利浦公司（荷蘭）。

1.3 方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)檢測：采集患者入院時(shí)和出院前靜脈血5ml，以3 000r/min 離心10min（半徑8cm），取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測定血肌酐（Serum creatinine，SCr）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb），AST，ALT水平，采用全自動(dòng)血液分析儀測定PLT，用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清NT-proBNP水平。F4I[5]=年齡（ 歲）×AST（U/L）/[ PLT（109/L）。

1.3.2 右心室功能指標(biāo)：患者入院時(shí)和出院前由經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員采用彩色超聲診斷儀（X5-1 探頭頻率：1～5MHz）進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，患者取左側(cè)臥位，雙平面Simpson 法測量LVEF。聚焦右心室心尖四腔心切面，M 模式下將光標(biāo)定向到右心室側(cè)壁和三尖瓣平面的連接處，測量三尖瓣環(huán)狀平面收縮期偏移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE），TDI 模式下測量三尖瓣環(huán)收縮期峰值速度（S’），以評(píng)估右心室功能。

1.3.3 隨訪：患者入院后根據(jù)《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[12]接受治療，出院后根據(jù)病歷進(jìn)行隨訪，隨訪截止2020年8月，最長隨訪時(shí)間730 天，統(tǒng)計(jì)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），如卒中、心肌梗死、心力衰竭再入院、心血管原因死亡等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，兩組間行χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩兩比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）M（P25，P75）表示，兩兩比較行Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。出院前F4I與TAPSE，S’的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)，出院前TAPSE，S’的影響因素采用多元線性回歸分析，出院前F4I，NT-proBNP與MACE的關(guān)系采用Cox回歸分析。出院前F4I 對(duì)HFpEF 患者M(jìn)ACE的預(yù)測價(jià)值采用受試者工作曲線（receiver operator characteristic，ROC）分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HFpEF 患者入院時(shí)和出院前血生化指標(biāo)與心臟超聲指標(biāo)的比較 見表1。HFpEF 患者入院時(shí)和出院前SCr，Hb，PLT，LVEF 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。 HFpEF 患者出院前TBil，AST，ALT，NT-proBNP，F(xiàn)4I水平顯著低于入院時(shí)，TAPSE，S’顯著高于入院時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 HFpEF 患者入院時(shí)和出院前血生化指標(biāo)與心臟超聲指標(biāo)的比較（n=116）

2.2 出院前F4I與TAPSE，S’的相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，出院前F4I與TAPSE，S’呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.825，-0.837，均P＜0.05）。

2.3 出院前TAPSE，S’相關(guān)影響因素的線性回歸分析 見表2。以性別（男=1，女=0）、年齡、BMI，SCr，Alb，TBil，Hb，AST，ALT，PLT，NT-proBNP，LVEF，F(xiàn)4I 為自變量，TAPSE和S’為因變量，多元線性回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)4I與TAPSE，S’呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。

表2 出院前TAPSE，S’相關(guān)影響因素的線性回歸分析

2.4 出院前F4I，NT-proBNP與MACE 發(fā)生的多因素回歸分析 見表3。隨訪76～730 天，中位524 天，MACE 發(fā)生率為31.90%（37/116），其中卒中5 例，心力衰竭再入院30 例，心血管死亡2 例。以F4I，NT-proBNP 為自變量，隨訪時(shí)間為時(shí)間變量，發(fā)生MACE 為因變量（是=1，否=0），調(diào)整性別、年齡、BMI，SCr，Alb，TBil，Hb，AST，ALT，PLT 后，多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，出院前F4I 為MACE 發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（P＜0.05），出院前NT-proBNP 不是MACE 發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（P＞0.05）。

表3 出院前F4I，NT-proBNP與MACE 發(fā)生的多因素Cox 回歸分析

2.5 出院前F4I 對(duì)HFpEF 患者M(jìn)ACE 發(fā)生的預(yù)測價(jià)值 見圖1。繪制ROC 曲線對(duì)出院前F4I 對(duì)MACE 發(fā)生的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，曲線下面積（AUC）為0.740（95%CI：0.650～0.817），Youden 指數(shù)為0.527，Cut-off值為3.11，敏感度和特異度分別為72.97%，79.75%。

圖1 出院前F4I 預(yù)測HFpEF 患者M(jìn)ACE 發(fā)生的ROC 曲線

3 討論

HFpEF 是指具備心力衰竭癥狀和/或體征，但LVEF 處于正常水平(≥50%)的一種心力衰竭，其臨床表型與LVEF 降低和射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭不盡相同，預(yù)后優(yōu)于LVEF 降低和射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭[12]。心力衰竭患者由于心輸出量降低和循環(huán)淤血，可引起不同程度的肝功能損害，導(dǎo)致肝臟缺血缺氧，引起淤血性肝病或缺血性肝炎，病理表現(xiàn)為肝纖維化，隨著肝臟纖維化程度加重，肝硬度越高，患者臨床結(jié)局越差[13]。目前肝活檢仍然是評(píng)估肝纖維化嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)心力衰竭患者行肝臟活檢可能會(huì)升高活檢并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。F4I 是2006年由Sterling 首先提出的一種無創(chuàng)性評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化的另一種方法[14]。此外，研究表明F4I與超聲心動(dòng)圖中反映容量負(fù)荷的參數(shù)具有良好的相關(guān)性，可作為心力衰竭患者預(yù)后評(píng)估指標(biāo)[10-11]。右心室功能障礙會(huì)導(dǎo)致右側(cè)心力衰竭，TAPSE和S’是反映右心室縱向收縮的指標(biāo)，美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦用于評(píng)估右心室功能[15]。近年超聲瞬時(shí)彈性成像研究表明肝硬化隨著TAPSE的降低和中心靜脈血壓的升高而增加[7]。本研究結(jié)果顯示，出院前F4I 明顯低于入院時(shí)，說明治療后患者F4I 明顯降低。進(jìn)一步分析顯示，出院前F4I與TAPSE，S’呈負(fù)相關(guān)，多元線性回歸分析也顯示，F(xiàn)4I 能負(fù)向影響TAPSE和S’，TAPSE，S’隨著F4I提升而降低，說明F4I 可以作為評(píng)估HFpEF 患者右心室功能障礙的指標(biāo)。

隨著右心室功能的惡化，心力衰竭患者預(yù)后也隨之惡化，大量研究報(bào)道，右心室功能障礙是影響HFpEF 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。雖然尚無F4I與HFpEF 患者預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道，但本研究發(fā)現(xiàn)F4I 是HFpEF 患者右心室功能障礙獨(dú)立影響因素。本研究結(jié)果顯示，調(diào)整性別、年齡、BMI，SCr，Alb，TBil，Hb，AST，ALT，PLT 后，出院前F4I 仍然為MACE 發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，ROC曲線顯示，出院前F4I 預(yù)測MACE 發(fā)生的AUC 為0.740，說明F4I 不僅能反映HFpEF 患者右心室功能障礙，還能反映肝臟病理變化，考慮與心臟和肝臟存在病理性聯(lián)系有關(guān)。心力衰竭可導(dǎo)致肝充血和/或低灌注，隨著持續(xù)時(shí)間延長，會(huì)引起肝纖維化，肝功能障礙可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，損害心臟功能[17]。近年研究也報(bào)道，肝臟病變程度與左心室舒張功能障礙、心肌重構(gòu)等心臟結(jié)構(gòu)、功能改變有關(guān)[18]。目前F4I 預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的臨界值尚不明確，MAEDA 等[8]研究報(bào)道，F(xiàn)4I 為2.15 時(shí)是預(yù)測心力衰竭患者心力衰竭再入院、全因死亡的臨界值。張琦等[10]研究報(bào)道，F(xiàn)4I ≥2.0 時(shí)的住院心力衰竭患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)為F4I ＜1.27 患者的1.958 倍（95%CI：1.338～2.866）。王茜等[11]研究報(bào)道，F(xiàn)4I ＞1.75 是住院心力衰竭患者1年內(nèi)死亡或再入院的獨(dú)立預(yù)測因素（HR=2.626）。本研究中最佳截?cái)嘀禐?.11，較既往研究報(bào)道更高，考慮與HFpEF患者預(yù)后較LVEF 降低和中間值的心力衰竭更好有關(guān)，也可能與病例選擇有關(guān)，還需進(jìn)一步研究。同時(shí)，該結(jié)果提示在對(duì)HFpEF 患者的管理中，應(yīng)注意監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、血小板變化，特別是在應(yīng)用華法林、胺碘酮、他汀等對(duì)肝功能具有一定影響的藥物。

NT-proBNP 是目前最重要的心臟功能生物標(biāo)志物。NT-proBNP 高表達(dá)與HFpEF 患者臨床結(jié)局較差有關(guān)，但HFpEF 患者血清NT-proBNP水平較LVEF 降低的心力衰竭患者更低[19]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭協(xié)會(huì)也指出，NT-proBNP 升高不僅與右側(cè)心力衰竭有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，出院前NTproBNP水平明顯低于入院時(shí)，符合患者病情變化，但多因素Cox 回歸分析顯示，出院前NT-proBNP并不是MACE 發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，綜合上述研究報(bào)道，NT-proBNP 可能不足以預(yù)測HFpEF 患者預(yù)后，而在NT-proBNP 基礎(chǔ)上計(jì)算F4I 可以為HFpEF 患者未來預(yù)后提供更有價(jià)值的信息，考慮與NT-proBNP水平升高受多種因素影響有關(guān)，如高齡、肺高壓、急性肺栓塞等[2]。本研究患者大多年齡超過60 歲，也未排除并發(fā)肺高壓、急性肺栓塞患者，同時(shí)本研究患者為HFpEF，其NT-proBNP水平較LVEF 降低的心力衰竭患者更低，可能影響其對(duì)HFpEF 患者未來預(yù)后的診斷。

綜上所述，F(xiàn)4I與HFpEF 患者右心室功能障礙相關(guān)，高F4I 患者未來MACE 風(fēng)險(xiǎn)較高，可作為HFpEF 患者右心室功能及預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。但本研究為單中心小樣本研究，可能存在選擇偏倚，同時(shí)排除了近6 個(gè)月經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和/或胸外科手術(shù)史者，可能影響患者未來MACE 發(fā)生，進(jìn)而影響本研究結(jié)果，因此有待進(jìn)一步研究證實(shí)。