炙黃芪-水蛭治療阿替普酶靜脈溶栓的氣虛血瘀型急性腦梗死的臨床療效觀察

喬天慈，吳宏赟，李浩然，彭偉*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200080；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355)

急性腦梗死(AIS)是一種以突然發(fā)作的神經(jīng)功能缺損為表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我國(guó)AIS中老年患病人數(shù)約為1 300萬(wàn)，1年致死率和致殘率約為15%和33%，近年來(lái)死亡率超過(guò)心血管疾病位居第一，1年復(fù)發(fā)率超過(guò)10%，總體預(yù)后不佳[1-3]。目前我國(guó)針對(duì)AIS主要治療方案依據(jù)時(shí)間窗分為靜脈溶栓、機(jī)械取栓、動(dòng)脈溶栓等血管內(nèi)介入治療以及抗血小板、抗凝等改善循環(huán)治療，其中靜脈溶栓藥物以尿激酶和rt-PA應(yīng)用最為廣泛。作為國(guó)際批準(zhǔn)治療AIS的一線藥物，rt-PA在NINDS、ECASS-3和EXTEND等數(shù)項(xiàng)大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中在各項(xiàng)時(shí)間、組織窗條件下證實(shí)其療效確切[4-6]，但臨床實(shí)踐中仍有部分患者無(wú)明顯獲益甚至出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，我國(guó)使用rt-PA靜脈溶栓治療AIS后出血風(fēng)險(xiǎn)仍不可忽視。

中醫(yī)學(xué)對(duì)治療中風(fēng)急癥積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，臨證過(guò)程中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療AIS不僅能很好地促進(jìn)癥狀康復(fù)，還可降低再梗死和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)《醫(yī)林改錯(cuò)》中氣虛血瘀理論對(duì)中風(fēng)病的描述，認(rèn)為中風(fēng)病的病機(jī)與人體元?dú)馓潛p嚴(yán)重、氣虛推動(dòng)血液運(yùn)行無(wú)力進(jìn)而導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)關(guān)系密切，加之部分病人溶栓后出現(xiàn)乏力，認(rèn)為溶栓藥物破血逐瘀導(dǎo)致正氣虧耗，無(wú)力推動(dòng)血行，瘀血加重，癥狀反復(fù)；或無(wú)力固攝營(yíng)血，血溢脈外，多個(gè)部位出血。因此，結(jié)合臨床用藥經(jīng)驗(yàn)選用善破積血的水蛭和大補(bǔ)脾肺之氣的炙黃芪補(bǔ)氣活血聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓或可提高療效、減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2019年1月—2020年9月期間于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院和蓬萊市中醫(yī)醫(yī)院行rt-PA靜脈溶栓的AIS住院患者，共納入氣虛血瘀型病人64例。根據(jù)多中心分層區(qū)組隨機(jī)化方法將納入病例按1∶1分為對(duì)照組和治療組，每組32例，對(duì)照組剔除、脫落2例。對(duì)照組男性17例(56.7%)，女性13例(43.3%)；治療組男性19例(59.4%)，女性13例(40.6%)。對(duì)照組患者平均年齡(68.83±1.97)歲，治療組平均年齡(69.38±2.03)歲；對(duì)照組患者平均體質(zhì)量(69.67±2.50)kg，治療組平均體質(zhì)量(69.55±2.37)kg。兩組患者合并高血壓40例、高脂血癥3例、糖尿病18例、冠心病21例、腫瘤4例和既往腦梗死24例；兩組一般資料及血常規(guī)、血生化、凝血系列等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)明顯差異(P>0.05)，可進(jìn)行比較。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]結(jié)合臨床癥狀和影像學(xué)診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[8]，包含主癥、次癥和起病方式等；中風(fēng)病辨證診斷根據(jù)《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》中血瘀證和氣虛證二者評(píng)分同時(shí)≥7分即可判斷氣虛血瘀證診斷成立。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合中風(fēng)病及氣虛血瘀證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)癥且無(wú)(相對(duì))禁忌癥；③患者本人或家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①NIHSS評(píng)分>15分的嚴(yán)重卒中患者；②患有腫瘤、心臟病、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；③行介入或動(dòng)脈溶栓治療者；④自行退出、失訪者或不服從診療安排者；⑤病情進(jìn)展危重者；⑥藥物過(guò)敏而停止治療者。

1.4 治療方案

對(duì)照組：按照阿替普酶(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20110055，生產(chǎn)廠家：德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)以0.9 mg/kg行靜脈溶栓治療，最大劑量不超過(guò)90 mg，前10%用量在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余量在1 h以內(nèi)靜脈滴注，并在此基礎(chǔ)上給予調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)等常規(guī)治療，同時(shí)給予基礎(chǔ)病的專科藥物治療，并及時(shí)記錄對(duì)照組藥物對(duì)治療的特殊影響；治療組：在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，發(fā)病24 h內(nèi)開(kāi)始服用中藥顆粒：炙黃芪30 g，水蛭6 g，每日1劑，溫水沖服，共14劑。住院治療并觀察2周，出院后隨訪至發(fā)病90 d為期。

1.5 觀察指標(biāo)

主要為評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能、預(yù)后、獨(dú)立行動(dòng)能力以及中醫(yī)證候的量表積分和不良事件發(fā)生，前者包括NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、Barthel評(píng)分和中風(fēng)病的中醫(yī)證候積分。神經(jīng)功能恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%為基本痊愈；減少46%～90%為顯著進(jìn)步；減少18%～45%為進(jìn)步；評(píng)分減少或增加<17%為無(wú)效；評(píng)分增加18%以上為惡化。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS26，定性資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，一般定量資料若符合正態(tài)分布和方差齊的特征行t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料行方差分析，不符合正態(tài)分布、方差齊者行秩和檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能療效比較

兩組溶栓后90 d NIHSS評(píng)分有效率等級(jí)人數(shù)分布見(jiàn)表1。

2.2 NIHSS評(píng)分分析

兩組溶栓后5個(gè)時(shí)相NIHSS評(píng)分見(jiàn)表2。

2.3 Barthel評(píng)分分析

兩組溶栓后4個(gè)時(shí)相Barthel評(píng)分見(jiàn)表3。

2.4 mRS評(píng)分分析

兩組溶栓后4個(gè)時(shí)相mRS評(píng)分分布見(jiàn)表4；mRS評(píng)分0～2分提示預(yù)后良好，3～5分提示預(yù)后不良，兩組患者溶栓后90 d的mRS評(píng)分等級(jí)人數(shù)分布見(jiàn)圖1。

表1 兩組氣虛血瘀型AIS患者溶栓后90 d神經(jīng)功能療效比較[例(%)]

表2 兩組氣虛血瘀型AIS患者溶栓各時(shí)相NIHSS評(píng)分比較分)

表3 兩組氣虛血瘀型AIS患者溶栓各時(shí)相Barthel評(píng)分比較分)

表4 兩組氣虛血瘀型AIS患者溶栓各時(shí)相mRS評(píng)分比較分)

2.5 中醫(yī)證候評(píng)分分析

溶栓后14 d兩組中醫(yī)證候療效有效率等級(jí)人數(shù)分布見(jiàn)表5；對(duì)比兩組患者治療前和溶栓后14 d的中醫(yī)證候積分見(jiàn)表6。

2.6 不良事件

整個(gè)治療過(guò)程及溶栓90 d后隨訪中，對(duì)照組患者出現(xiàn)1例溶栓期間少量牙齦出血和1例再次梗死，治療組無(wú)明顯不良反應(yīng)，兩組肝腎功能及凝血功能均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，無(wú)早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生。

3 討論

腦梗死是指各種原因引起的顱腦血液供應(yīng)異常，從而引起局部神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧甚至壞死以及神經(jīng)功能缺失的一類疾病[9]，包括動(dòng)脈粥樣硬化繼發(fā)血栓形成、房顫等心源性栓子阻塞等原因。AIS的血栓形成主要由脂質(zhì)或高血壓等誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷、斑塊破裂或心血管內(nèi)皮損傷引起[10-11]，膠原激活釋放血小板和凝血因子引起內(nèi)源性和外源性凝血，繼而引起血小板和纖維蛋白的黏集等一系列反應(yīng)，因此血栓的主要成分由纖維蛋白框架內(nèi)血小板和血細(xì)胞組成，或混合部分脂質(zhì)成分。

圖1 兩組氣虛血瘀型AIS患者溶栓后90 d mRS評(píng)分人數(shù)分布

表5 兩組氣虛血瘀型AIS患者治療后中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

表6 兩組氣虛血瘀型AIS患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AIS主要有靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓和機(jī)械取栓等血管內(nèi)治療方式，后者常作為前者橋接或超出時(shí)間窗的補(bǔ)充治療選擇[12]。靜脈溶栓最初被用于治療急性冠脈血栓形成和下肢靜脈血栓形成[13]，近數(shù)十年被用于腦血管再通治療，具有快速?gòu)?qiáng)效溶解血管內(nèi)血凝塊，搶救閉塞小血管，促進(jìn)血流恢復(fù)的功能。雖然腦組織核心壞死區(qū)域損傷是不可逆的，但靜脈溶栓治療意在挽救時(shí)間窗內(nèi)神經(jīng)功能出現(xiàn)缺損、處于缺血缺氧狀態(tài)但尚未完全壞死的缺血半暗帶區(qū)域的腦神經(jīng)元[14]。目前臨床靜脈溶栓常用藥物的是rt-PA和尿激酶，二者均屬于組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，其中rt-PA是由人類血管和子宮提取的天然絲氨酸蛋白酶通過(guò)基因修飾所得的非糖基化重組結(jié)構(gòu)，血栓中的纖維蛋白組成的框架在rt-PA的結(jié)合下被誘導(dǎo)激活的特定纖溶酶原轉(zhuǎn)化成的纖溶酶降解，從而使其結(jié)構(gòu)被破壞、血栓溶解，另有研究表明rt-PA還可一定程度上溶解血栓中的紅細(xì)胞成分[15]。由于rt-PA對(duì)纖維蛋白具有一定選擇性和極短的半衰期，因此安全性比尿激酶更高，且出血風(fēng)險(xiǎn)更小，對(duì)AIS靜脈溶栓的時(shí)間窗要求也更為嚴(yán)格[16-18]。此外，rt-PA還可通過(guò)減少血小板黏附和聚集、改善血液黏度等流變學(xué)指標(biāo)等途徑來(lái)抑制血栓形成[19]。然而，rt-PA同樣具有明顯的神經(jīng)毒性和破壞血腦屏障等副作用，可間接導(dǎo)致組織水腫和繼發(fā)性出血，其中顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化是最為嚴(yán)重的副作用之一[20]。rt-PA目前已是我國(guó)AIS指南中唯一I類推薦的溶栓藥物，至今仍有大量臨床試驗(yàn)不斷探索rt-PA的應(yīng)用范圍和最佳劑量。明確把握適應(yīng)證對(duì)rt-PA的療效影響重大，本次研究主要依據(jù)臨床指南，將時(shí)間窗限定在發(fā)病4.5 h以內(nèi)，應(yīng)用劑量統(tǒng)一為0.9 mg/kg，整體療效恢復(fù)良好，未出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化和出血轉(zhuǎn)化等嚴(yán)重不良反應(yīng)，但仍有部分對(duì)照組患者未見(jiàn)明顯獲益，并且出現(xiàn)輕微出血，對(duì)比治療組應(yīng)用炙黃芪-水蛭中藥顆粒獲益相對(duì)改善且未發(fā)生明顯副作用，因此認(rèn)為炙黃芪-水蛭對(duì)于rt-PA靜脈溶栓的協(xié)同作用同樣不可忽視。

中風(fēng)病病因主要有風(fēng)、火、痰、瘀(郁)、虛等要素，其中虛證以陰虛和氣虛為主。中風(fēng)病各階段病機(jī)變化明顯，急性期發(fā)病急驟，多以邪氣實(shí)為突出表現(xiàn)，也可夾雜少許氣虛陰虛之象[21]。因此辨證論治方面，急性期以攻邪治標(biāo)主，緩解期以扶正固本為要。近代張錫純認(rèn)為，中風(fēng)發(fā)病初期不可妄用補(bǔ)法，以防助長(zhǎng)邪氣、病情惡化。然而隨著現(xiàn)代人口平均壽命延長(zhǎng)，社會(huì)老齡化明顯，中風(fēng)病的發(fā)病多在65歲以上，并且在現(xiàn)代人吸煙、酗酒等不良生活方式的影響下，肝腎氣血津液虧耗對(duì)中風(fēng)病發(fā)病的影響同樣不可忽視。因此近年來(lái)，中風(fēng)發(fā)作急性期不僅多見(jiàn)痰熱腑實(shí)、風(fēng)痰上擾、氣滯血瘀等實(shí)證，氣虛血瘀、陰虛風(fēng)動(dòng)等甚則兼夾痰火等本虛標(biāo)實(shí)之證在臨床也尤為多見(jiàn)，治療上除了常用的化痰熄風(fēng)活血等祛邪之法，還應(yīng)注意肝腎脾胃氣血津液的固護(hù)。正氣虧耗則易招虛邪賊風(fēng)，客于身半則發(fā)為偏枯。年老肝腎氣血虧耗更甚，氣虛則血行無(wú)力，上不榮于頭面則眩暈欲仆；血行緩滯，停而為瘀，脈道不通，瘀阻腦絡(luò)，筋脈失養(yǎng)則發(fā)為中風(fēng)。朱丹溪提出“半身不遂……在左屬死血……并氣虛”，即久病血行不暢之“死血”，停阻脈道，新血不生，且久病耗氣，二者互為因果則人體虛弱，病更難愈。

本方僅選用炙黃芪、水蛭兩味藥物，其中兩者比例為5∶1，組方思路參照補(bǔ)陽(yáng)還五湯中補(bǔ)氣活血功效，選用善補(bǔ)益脾氣之黃芪，以破血之力更強(qiáng)的水蛭代替善通絡(luò)祛風(fēng)之地龍，取其逐瘀消癥之用，短期服用以達(dá)迅速補(bǔ)氣活血之效。黃芪歸肺脾二經(jīng)，補(bǔ)肺氣可衛(wèi)外固表，補(bǔ)脾氣則生化氣血、益氣補(bǔ)中，又可固沖攝血，蜜炙后補(bǔ)虛之力更甚?！秲?nèi)經(jīng)》云：“上氣不足，腦為之不滿”，中風(fēng)猝然發(fā)病，其瘀血壅盛為標(biāo)，氣血虧虛為本，脾腎氣血津液虧虛，脈道無(wú)以充盈，血行滯緩，停而為瘀。氣血充盛則化瘀有力，脈絡(luò)自通；另補(bǔ)中焦脾胃之氣，可助行血攝血，防出血之弊。水蛭為噬血之品，長(zhǎng)于破血逐瘀消癥，善除肝經(jīng)積血，力專峻猛，且無(wú)傷于氣分，更不傷新血。徐大椿在《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》中論述道:“水蛭……遲緩則不傷生新血，善入則堅(jiān)積易破，借其力以攻積久之滯，有利而無(wú)害也”。猝然中風(fēng)之瘀血并非陳年積血，其本在于元?dú)馓澓?、血液停聚，但投之輕藥則拒而不納，藥過(guò)峻反能傷未敗之血，故選黃芪補(bǔ)中焦脾氣，水蛭逐瘀力專而不破氣傷血。

本臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，rt-PA對(duì)AIS患者早期神經(jīng)功能以及恢復(fù)期生活自理能力、預(yù)后和中醫(yī)證候的改善作用十分顯著。相比于單純應(yīng)用rt-PA的溶栓治療，加用炙黃芪-水蛭中藥顆粒口服的治療組在早期的神經(jīng)功能改善方面未能體現(xiàn)明顯優(yōu)勢(shì)，但在AIS恢復(fù)期神經(jīng)功能改善、整體預(yù)后以及中醫(yī)證候方面，炙黃芪-水蛭聯(lián)合rt-PA療效優(yōu)于單純r(jià)t-PA靜脈溶栓。并且應(yīng)用該中藥顆粒在安全性上無(wú)明顯改變，或可減少溶栓患者出血和再梗死的發(fā)生、降低不良事件發(fā)生概率，具體療效還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究提供理論和數(shù)據(jù)支持。