加味四物湯治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的療效研究

潘張磊，胡喜姣，王柯，宋寒冰，王瑞珩*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.佳木斯大學(xué)第一附屬醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

近年來(lái)，隨著我國(guó)居民飲食習(xí)慣的改變，飲食中動(dòng)物蛋白類食物種類和含量顯著增加，導(dǎo)致高尿酸血癥和痛風(fēng)越來(lái)越常見(jiàn)[1]。Meta分析顯示，中國(guó)痛風(fēng)總體患病率為1.1%，其已成為我國(guó)第二大代謝類疾病[2]。痛風(fēng)的發(fā)生與高尿酸血癥密切相關(guān)，后者的主要病因是由于尿酸生成增多和排泄減少引起的。流行病學(xué)研究顯示，高尿酸血癥患者有近5%～12%進(jìn)一步演變?yōu)橥达L(fēng)[3]，尿酸晶體沉積在關(guān)節(jié)或者軟組織會(huì)誘發(fā)急性炎癥性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)耀斑)[4]或痛風(fēng)石，表現(xiàn)為有組織的MSU晶體，周圍有慢性肉芽腫性炎癥組織[5]。痛風(fēng)引起的關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、腎臟病變并進(jìn)一步伴發(fā)冠心病、動(dòng)脈硬化、高血壓、糖尿病等，嚴(yán)重影響患者的健康狀況和生活質(zhì)量。因此，該疾病在臨床確診后應(yīng)及時(shí)開(kāi)展治療，以避免病情進(jìn)一步加重而帶來(lái)不良后果。

四物湯來(lái)源于《太平惠民合劑局方》，由川芎、熟地黃、白芍、當(dāng)歸4味藥材配伍而成，是中醫(yī)養(yǎng)血、補(bǔ)血的經(jīng)典方劑[6]。有研究報(bào)道四物湯加味桃仁、紅花等藥味后與二妙方或六君子湯聯(lián)用具有顯著的降尿酸功效[7]，目前有關(guān)加味四物湯治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的療效研究較少。為此，本研究以黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院為依托單位，選取2015年9月—2019年5月期間收治的113例痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者進(jìn)行研究，分析加味四物湯治療對(duì)患者的療效及關(guān)節(jié)炎癥的改善。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用分層抽樣法抽選2015年9月—2019年5月期間收治的113例痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者納入研究。其年齡46～76歲，均齡(60±15)歲，其中包括女性24例，男性89例。平均疾病周期(19±4)年。所有研究均取得黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

其中對(duì)照組55例，觀察組58例，采用雙盲法研究。觀察組中包括男性46例，女性12例，平均年齡(59±11)歲；對(duì)照組男性43例，女性12例，平均年齡(61±15)歲。兩組的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)比較分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí)》中痛風(fēng)伴高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②入組前痛風(fēng)均處在緩解期；③年齡皆>18歲；④尿酸水平≥480 μmol/L；⑤無(wú)免疫缺陷或自身免疫病；⑥符合中醫(yī)血虛型癥候：面色萎黃，皮膚不潤(rùn)，脈虛且舌質(zhì)淡薄；⑦患者及其家屬均簽署的知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠期或者哺乳期女性；②存在嚴(yán)重心、肝、腎并發(fā)癥；③無(wú)法獲取完整臨床資料者；④存在精神類疾病；⑤存在用藥禁忌證者。

1.5 治療方法

所有患者均維持痛風(fēng)膳食。原則包括：①限制總能量以幫助患者保持適宜體質(zhì)量；②控制食物中嘌呤攝入量；③減少果糖攝入，同時(shí)盡量攝入足夠的碳水化合物。

對(duì)照組給予四妙丸(吉林紫鑫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z22024960)，每日早晚各口服1次。觀察組給予由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院制劑室制作的中藥加味四物湯(組成：當(dāng)歸12 g，牛膝9 g，萆薢9 g，熟地黃15 g，桃仁6 g，川芎10 g，土茯苓6 g，蒼術(shù)15 g，白芍9 g，每日1劑，水煎取汁300 mL)每日 2次，每次1袋，每袋150 mL。治療期間如若無(wú)不良反應(yīng)，持續(xù)觀察并治療6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 尿酸水平

分別抽取治療前與治療后各組患者空腹時(shí)的靜脈血，3 600 r/min離心15 min分離血清，并用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行尿酸水平分析。

1.6.2 尿酸達(dá)標(biāo)率

當(dāng)尿酸水平<360 μmol/L則表明尿酸水平達(dá)標(biāo)，同時(shí)記錄并比較各組尿酸達(dá)標(biāo)人數(shù)。

1.6.3 尿酸鹽沉積

檢測(cè)時(shí)，患者仰臥平躺在臺(tái)面上，雙腳置于跖屈位置。從顱尾側(cè)方進(jìn)行掃描，位置在踝關(guān)節(jié)至大腳趾遠(yuǎn)端約5 cm處。一次采集中分別在128 mm×0.6 mm、30 cm視野、0.7傾斜度的位置對(duì)踝關(guān)節(jié)和足部進(jìn)行軸向掃描。X光管1號(hào)在80 kv/260 mA下工作，2號(hào)光管在140 kv/130 m下工作。圖像重建的骨骼算法，512像素的矩陣，以0.75 mm的切片、0.5 mm的增量。在圖像存檔和通信系統(tǒng)中，這些圖像被視為0.75 mm的切片和重構(gòu)的3 mm切片。所有成像數(shù)據(jù)在研究結(jié)束時(shí)由兩個(gè)獨(dú)立閱讀器進(jìn)行分析。

1.6.4 骨侵蝕評(píng)分

癥狀體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)節(jié)腫脹：3分為皮膚緊，關(guān)節(jié)重度腫脹，骨標(biāo)志消失；2分為骨標(biāo)志不明顯、關(guān)節(jié)中度腫；1分為皮膚紋理變淺、關(guān)節(jié)輕度腫、關(guān)節(jié)的骨標(biāo)志仍明顯；0分為無(wú)腫脹；②關(guān)節(jié)疼痛：采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)。使用一面標(biāo)有10個(gè)刻度的游動(dòng)標(biāo)尺，分別對(duì)應(yīng)0～10分，“0”分表無(wú)痛，“10”分表劇烈疼痛，醫(yī)師根據(jù)患者標(biāo)出的位置評(píng)估分?jǐn)?shù)。0級(jí)表無(wú)痛為0分，1～3級(jí)表輕度疼痛計(jì)1分；4～6級(jí)表中度疼痛計(jì)2分；7～9級(jí)表嚴(yán)重疼痛計(jì)3分；10級(jí)表劇烈疼痛計(jì)4分。③關(guān)節(jié)壓痛：3分為壓擠關(guān)節(jié)時(shí)嚴(yán)重疼痛，痛不可觸，重度壓痛；2分為患者尚能忍受，中度壓痛，皺眉不適等；1分為患者稱有痛、輕度壓痛；0分為無(wú)壓痛。

1.6.5 有效率評(píng)估

在治療結(jié)束后對(duì)各組開(kāi)展總有效率評(píng)估：總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)節(jié)疼痛、壓痛等癥狀改善50%～80%，且血尿酸有一定降低為有效；當(dāng)其>80%，且血尿酸恢復(fù)正常水平為顯效；如未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選擇SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并以n(%)表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，當(dāng)P<0.05時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的尿酸水平對(duì)比

治療前，對(duì)照組與觀察組的尿酸水平無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，對(duì)照組與觀察組的尿酸水平較治療前均顯著降低(P<0.05)，觀察組與對(duì)照組比較，其血清尿酸水平亦顯著降低(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者治療前后的尿酸水平對(duì)比

2.2 兩組尿酸達(dá)標(biāo)率對(duì)比

觀察組有42例患者治療后尿酸達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為72.4%，對(duì)照組有30例患者尿酸達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為56%。觀察組尿酸達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

2.3 兩組尿酸鹽體積及骨侵蝕評(píng)分

治療前，對(duì)照組與觀察組的尿酸鹽體積(DECT-雙能量計(jì)算機(jī)斷層掃描)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組與觀察組的尿酸鹽體積較治療前均顯著降低(P<0.05)，且觀察組尿酸鹽體積水平較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者治療前后的尿酸達(dá)標(biāo)率對(duì)比

治療前，對(duì)照組與觀察組的CT侵蝕評(píng)分(CT-電子計(jì)算機(jī)斷層掃描)比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療后，對(duì)照組與觀察組的CT侵蝕評(píng)分均呈下降趨勢(shì)，觀察組CT侵蝕評(píng)分較對(duì)照組顯著降低(P<0.05),見(jiàn)表3。

CT侵蝕評(píng)分結(jié)果在X線攝影結(jié)果中得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證。治療后，兩組的平片侵蝕評(píng)分均呈下降趨勢(shì)。觀察組平片侵蝕評(píng)分較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)?？梢?jiàn)，加味四物湯治療較對(duì)照組顯著改善患者的骨侵蝕情況。

治療后，兩組的平片關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分均明顯改善。觀察組平片關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)。可見(jiàn)加味四物湯治療對(duì)于關(guān)節(jié)間隙狹窄具有明顯的改善作用,見(jiàn)表3。

表3 兩組痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者尿酸鹽體積及骨侵蝕評(píng)分比較分)

2.4 兩組的總有效率對(duì)比

對(duì)照組與觀察組總有效率分別為60%和74%，并且組間之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的總有效率對(duì)比(例)

3 討論

痛風(fēng)是一種由體內(nèi)尿酸池升高引起的炎癥性關(guān)節(jié)炎且血清尿酸(SUA)水平持續(xù)升高[9]。當(dāng)SUA超過(guò)6.8 mg/dL，MSU晶體形成并在關(guān)節(jié)中沉積，引起強(qiáng)烈的疼痛感[10]。痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者若沒(méi)有得到適當(dāng)?shù)闹委?，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎進(jìn)一步發(fā)展為痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)破壞和持續(xù)疼痛并成為一種慢性的身體殘疾。同時(shí)，痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者常伴有高血壓、糖尿病、腎功能受損和心血管疾病，而SUA的持續(xù)升高可能是這些常見(jiàn)合并癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。

痛風(fēng)與高尿酸血癥在中醫(yī)中并無(wú)具體名稱，但其均屬于“痹癥”范疇[12]，多是由于先天稟賦不足，食失調(diào)攝致脾失健運(yùn)[13]。目前臨床治療多采用促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成藥物[14]。同時(shí)，元代朱丹溪早在其《格致余論》中便對(duì)“痛風(fēng)”做了相關(guān)闡明，其認(rèn)為風(fēng)、痰、濕、瘀等乃是痛風(fēng)的主要病因病機(jī)。李東垣亦指出：“痛風(fēng)多屬血虛，然后寒熱得以侵之”，而后，明代張介賓、孫一奎、清初喻嘉言等皆宗其說(shuō)[15]。因此，中醫(yī)臨床根據(jù)其證候?qū)⑵浞譃轲鰺嶙铚?、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、肝腎陰虛型、痰濁阻滯型等，“燥濕化痰、行氣活血、理氣寬中”是其常見(jiàn)中醫(yī)治則，如臨床常用的四妙丸，其由川牛膝、薏苡仁、蒼術(shù)、黃柏組成，全方具有活血通絡(luò)、燥濕健脾、利濕除痹、清下焦?jié)駸嶂π16]。WANG等[17]采用現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)四妙丸可通過(guò)同時(shí)下調(diào)肝臟黃嘌呤氧化酶(XOD)和腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT1)的表達(dá)來(lái)降低血清尿酸濃度。

目前，市面主要流通的四物湯藥方劑取自《太平惠民合劑局方》，但其最早見(jiàn)于唐朝的藺道人著的《仙授理傷續(xù)斷秘方》，全方由川芎、熟地黃、白芍、當(dāng)歸為主要原料配伍而成[18]。研究結(jié)果顯示，四物湯加味桃仁、紅花等藥味后可調(diào)節(jié)患者氧化應(yīng)激指標(biāo)及其血清中相關(guān)炎癥因子水平，從而改善患者的生活質(zhì)量[19]，桃紅四物湯聯(lián)合六君子湯可有效降低高尿酸血癥患者的血清尿酸水平，避免應(yīng)用西藥帶來(lái)的不良反應(yīng)[20]。本次研究的加味四物湯中，以川芎、熟地黃、當(dāng)歸、白芍四物補(bǔ)養(yǎng)陰血，加味蒼術(shù)健脾燥濕，萆薢分清別濁，土茯苓清熱除濕以及桃仁、牛膝活血逐瘀。本研究納入血虛型痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者，結(jié)果顯示經(jīng)加味四物湯治療后能夠降低血清中尿酸水平。

雙能量計(jì)算機(jī)斷層掃描(DECT)是痛風(fēng)成像的最新技術(shù)，該技術(shù)使用特定的顯示算法，為不同的化學(xué)材料分配不同的顏色[21]。DECT在評(píng)估痛風(fēng)患者的MSU晶體沉積方面具有良好的可重復(fù)性[22]。通過(guò)將掃描時(shí)生成的常規(guī)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)圖像可視化，DECT也成為骨侵蝕評(píng)估的有效手段[23]。本研究通過(guò)DECT結(jié)合CT評(píng)估痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的尿酸鹽沉積及骨質(zhì)侵蝕等情況。因此，現(xiàn)代藥理學(xué)結(jié)果亦證明經(jīng)加味四物湯治療后能夠顯著改善DECT尿酸鹽體積、CT侵蝕評(píng)分、平片侵蝕評(píng)分、平片關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分，從而顯著提高了治療血虛型痛風(fēng)伴高尿酸血癥的總有效率。

綜上，加味四物湯治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥，可有效降低患者血清尿酸水平，提高患者尿酸達(dá)標(biāo)率，進(jìn)一步通過(guò)減少尿酸關(guān)節(jié)炎沉積，改善關(guān)節(jié)間隙狹窄及骨侵蝕情況緩解患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。