RNA結(jié)合蛋白Musashi2在實(shí)體瘤中的研究進(jìn)展

Musashi 家族是一類(lèi)進(jìn)化保守的RNA 結(jié)合蛋白（RBP），最早在Nakamura等的研究中命名為Musashi（Msi）基因，它通過(guò)結(jié)合RNA并在轉(zhuǎn)錄后翻譯中發(fā)揮作用，從而控制細(xì)胞的增殖和分化等；其在多種腫瘤類(lèi)型中廣泛表達(dá)，且表達(dá)水平的高低與疾病的預(yù)后不良有關(guān)。Msi家族有兩位成員：Musashi1（Msi1）和Musashi2（Msi2），它們的氨基酸序列有高度同源性，為85%～95%，有兩個(gè)高度保守的N 端RNA 識(shí)別結(jié)構(gòu)域（RRMs），Msi1主要結(jié)合（G/A）U1-3AGU序列，而Msi2結(jié)合ACCUUUUUAGAA和UAG基序，其C-末端區(qū)域含有蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)，與其他蛋白共同調(diào)節(jié)靶點(diǎn)的翻譯。Msi1的功能已被廣泛研究，其與癌細(xì)胞的干細(xì)胞特性密切相關(guān)，被認(rèn)為是維持多潛能神經(jīng)祖細(xì)胞增殖干性和影響細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)控因子，在包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種實(shí)體癌癥中均有異常表達(dá)。對(duì)于Msi2的研究時(shí)間較短，2003 年，Msi2 在慢性髓性白血病（CML）中被發(fā)現(xiàn)，并證實(shí)其與HOXA9形成融合基因，參與調(diào)控CML進(jìn)展。此后的近二十年中，除血液系統(tǒng)腫瘤以外，Msi2還被發(fā)現(xiàn)在多種實(shí)體腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。本文圍繞Msi2的分子結(jié)構(gòu)、生理功能、作用機(jī)制以及近年來(lái)在多種實(shí)體瘤中的研究新進(jìn)展及信號(hào)通路等進(jìn)行綜述。

1 Msi2的分子結(jié)構(gòu)及生理功能

Msi2基因位于人染色體17q22，編碼328個(gè)氨基酸多肽，蛋白質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)量為35.2 KDa。在N端含有特異識(shí)別序列RNP1和RNP2，由于轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子及轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)不同，其mRNA分子有兩種轉(zhuǎn)錄變體：轉(zhuǎn)錄變體1分子全長(zhǎng)2158 bp，包括15個(gè)外顯子及1個(gè)編碼區(qū)，編碼328個(gè)氨基酸多肽的蛋白a亞型；轉(zhuǎn)錄變體2分子全長(zhǎng)2151 bp，包括10個(gè)外顯子及1個(gè)編碼區(qū)，編碼251個(gè)氨基酸多肽的蛋白b亞型；兩種轉(zhuǎn)錄變體的不同之處在于5'-及3'-非翻譯區(qū)及編碼區(qū)，與a亞型相比，b亞型具有不同的氮、碳末端。a亞型和b亞型均是胚胎干細(xì)胞對(duì)自我更新能力及多能性的維持中不可或缺的。

與Msi1類(lèi)似，Msi2基因編碼的RNA結(jié)合蛋白N端包含兩個(gè)高度保守的串聯(lián)RNA識(shí)別基序(RRMs)，在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用。其中，RRM1被認(rèn)為負(fù)責(zé)提供大多數(shù)結(jié)合能力并決定結(jié)合特異性，而RRM2則主要起支持作用。Msi2蛋白的C端還有額外的蛋白質(zhì)相互作用序列，在不同情況下可發(fā)揮誘導(dǎo)蛋白質(zhì)表達(dá)或者抑制翻譯的雙重作用。Msi2最初也在神經(jīng)干細(xì)胞/神經(jīng)祖細(xì)胞中高表達(dá)，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Msi2也廣泛的分布于各種組織中，如急、慢性白血病、肝細(xì)胞、胰腺癌、結(jié)直腸癌等，這與Msi1在哺乳動(dòng)物胚胎及出生后腦組織室周區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞及神經(jīng)前體細(xì)胞中高度富集分布形成鮮明對(duì)比。在功能上，Msi2是造血干細(xì)胞與髓系祖細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在小鼠中敲低Msi2的表達(dá)可導(dǎo)致造血干細(xì)胞植入減少；反之，Msi2被誘導(dǎo)表達(dá)的小鼠骨髓中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞比例明顯增加。此外，Msi2還與精子和胚胎發(fā)育有關(guān)。雖然Msi2已被證實(shí)在調(diào)節(jié)正常造血和血液系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮作用，作為具有調(diào)節(jié)祖細(xì)胞和干細(xì)胞能力的基因，Msi2的異常表達(dá)與實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切關(guān)聯(lián)。

2 Msi2與實(shí)體瘤的發(fā)生與發(fā)展

2.1 Msi2與頭頸部腫瘤

2.1.1 Msi2與腦腫瘤 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是神經(jīng)系統(tǒng)中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，耐藥性是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的主要障礙。較早的研究已經(jīng)證實(shí)Msi1在神經(jīng)前體細(xì)胞中選擇性表達(dá)并與膠質(zhì)瘤的預(yù)后相關(guān)，但Msi2在腦腫瘤中的作用仍不明確。Jesse等通過(guò)在細(xì)胞株中敲低Msi2的表達(dá)發(fā)現(xiàn)Msi2可維持成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖。Jiang等檢測(cè)Msi2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和細(xì)胞中高表達(dá)，得出一致的結(jié)果，即發(fā)現(xiàn)沉默或過(guò)表達(dá)Msi2顯著影響腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移和增殖。此外，在異種移植瘤模型中，沉默Msi2顯著抑制O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的表達(dá)和腫瘤生長(zhǎng)，并逆轉(zhuǎn)對(duì)替莫唑胺（TMZ）的耐藥性。Dong W等發(fā)現(xiàn)Msi2 在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，且Msi2 的下調(diào)抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的糖脂代謝和增殖。Yang等發(fā)現(xiàn)Msi2的敲除可抑制caveolin-1蛋白的泛素化水平并誘導(dǎo)其表達(dá)，最終抑制惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤（MPNSTs）的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、體外遷移和侵襲以及體內(nèi)轉(zhuǎn)移。這有助于揭示Msi2 作為抗轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)治療MPNSTs的潛在機(jī)制（表1）。

2.1.2 Msi2與甲狀腺腫瘤 甲狀腺癌(TC)是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，盡管預(yù)后良好，但大多數(shù)患者存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，需要進(jìn)一步挖掘TC發(fā)生的潛在機(jī)制。其長(zhǎng)非編碼RNA（LncRNAs）可作為T(mén)C的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，Wang等研究了LINC01296在TC進(jìn)展中的作用，發(fā)現(xiàn)LINC01296與miR-143-3p特異性結(jié)合，共同調(diào)節(jié)Msi2的表達(dá)，LINC01296沉默或miR-143-3p過(guò)表達(dá)可抑制TC細(xì)胞的遷移、侵襲、增殖和后期凋亡，并進(jìn)一步揭示了Msi2作為它們關(guān)鍵的下游效應(yīng)分子而調(diào)控TC細(xì)胞的這些現(xiàn)象。

為在漢江流域加快實(shí)施最嚴(yán)格水資源管理制度，探索流域?qū)嵤┳顕?yán)格水資源管理制度的模式與方法，長(zhǎng)江委已經(jīng)組織制訂了漢江流域水資源管理和保護(hù)管理指標(biāo)體系，編制了漢江流域水資源監(jiān)控管理系統(tǒng)可行性研究報(bào)告，提出了漢江流域水資源管理與保護(hù)聯(lián)席會(huì)議制度方案、漢江流域加快實(shí)施最嚴(yán)格水資源管理制度技術(shù)評(píng)估實(shí)施方案，并報(bào)送水利部審批。

早市的吆喝聲把他驚醒。他去敲雪螢家的門(mén)。一連敲了幾聲，均無(wú)人應(yīng)，只得頹然下樓。途經(jīng)小區(qū)花園時(shí)，兩只小鳥(niǎo)歪頭抓在柳樹(shù)枝上啼叫春天，細(xì)刷刷的柳枝上飛出片片翅狀的嫩黃色幼芽。春天近了。一杭無(wú)端地悲傷起來(lái)，給雪螢發(fā)了一條短信：假如有一天，我們不在一起了，也要像在一起時(shí)一樣……

（1）通過(guò)勘察，基本查明了擬建場(chǎng)地內(nèi)各巖土層分布范圍、埋藏深度、變化幅度、成因類(lèi)型及其物理力學(xué)性質(zhì)特征。場(chǎng)地地基穩(wěn)定，適宜建造該擬建工程。

2.2 Msi2與胸部腫瘤

2.2.1 Msi2與食管癌 已有較多的研究證明，Msi1在食管高級(jí)上皮內(nèi)瘤變、食管早癌、Barret食管、食管腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)中表達(dá)明顯高于正常組織，且可能作為化療后組織學(xué)改善的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并與一些干細(xì)胞標(biāo)志物（如CD44、OCT-4等）相關(guān)，考慮作為一種潛在的干性指標(biāo)。然而Msi2在食管癌中的表達(dá)和作用較少研究。Li等發(fā)現(xiàn)了Msi2在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中表達(dá)上調(diào)，并且與ESCC患者的腫瘤大小、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，是無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。提示Msi2可能作為ESCC診斷和預(yù)后的候選指標(biāo)，并可作為潛在的治療靶點(diǎn)。

這種復(fù)制能力與變革能力從哪里來(lái)？這就是管理要思考的首要命題。企業(yè)在小的時(shí)候，在業(yè)務(wù)模式?jīng)]有起來(lái)之前，要探索可復(fù)制能力，一定要形成經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用到更大、更廣的范圍，管理首先是對(duì)經(jīng)驗(yàn)的管理。例如：有十個(gè)業(yè)務(wù)人員，一定要將其中資歷深的業(yè)務(wù)人員的成功經(jīng)驗(yàn)形成工具、方法，復(fù)制到新人身上。經(jīng)驗(yàn)被放大后，在一個(gè)店能做成功，也能復(fù)制到更多的店獲得成功，往更大的范圍去做，企業(yè)也能變得更大。

該團(tuán)隊(duì)繼而在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）中也證實(shí)了Msi2是miR-143-3P的靶基因，闡明了miR-143-3p通過(guò)下調(diào)Msi2來(lái)阻礙細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和遷移，從而抑制PTC的進(jìn)展。

2.2.2 Msi2與肺癌 肺癌在全球范圍內(nèi)是導(dǎo)致癌癥引起的相關(guān)死亡的主要原因之一，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型。Kudinov等研究發(fā)現(xiàn)，Msi2可作為預(yù)測(cè)NSCLC侵襲性的生物標(biāo)志物。Msi2在123例人類(lèi)NSCLC腫瘤標(biāo)本中表達(dá)明顯升高，且與疾病進(jìn)展相關(guān)。在小鼠模型和人NSCLC細(xì)胞系中，Msi2的缺失不僅降低了侵襲和轉(zhuǎn)移潛能；還顯著誘導(dǎo)與上皮特性相關(guān)的蛋白表達(dá)，包括緊密連接蛋白[claudin 3（CLDN3）、claudin 5（CLDN5）和claudin 7（CLDN7）]，和下調(diào)與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的直接翻譯靶標(biāo)，包括TGF-β受體1(TGFβR1)、SMAD3以及鋅指蛋白SNAI1(SNAIL)和SNAI2(Slug)，但也降低了E-cadherin 的表達(dá)，反映了混合的上皮-間充質(zhì)表型；Topchu等通過(guò)免疫組化（IHC）方法檢測(cè)40例NSCLC患者的Msi2蛋白在正常肺組織與腫瘤組織、原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移腫瘤配對(duì)樣本中的表達(dá)，分析了Msi2與腫瘤相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)Msi2在原發(fā)性NSCLC腫瘤中的表達(dá)升高與預(yù)后不良相關(guān)，可作為NSCLC患者新的潛在預(yù)后標(biāo)志物。但該結(jié)論仍需要擴(kuò)大臨床樣本進(jìn)一步證實(shí)。

肺腺癌是NSCLC 最主要的亞型。有研究指出Msi2在肺腺癌中發(fā)揮促腫瘤作用，其具體機(jī)制為轉(zhuǎn)錄因子ETV4 與Msi2 的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合從而激活其轉(zhuǎn)錄，即ETV4以一種Msi2依賴(lài)的方式促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲；肺腺癌的發(fā)生往往與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的突變有關(guān)，患者使用EGFR 抑制劑（EGFRTKI）可獲得良好的療效。Yiming等發(fā)現(xiàn)Msi2的高表達(dá)可以增強(qiáng)干細(xì)胞核蛋白Nanog的表達(dá)，從而賦予腫瘤干細(xì)胞潛能；作者還發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)Msi2可增加細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI的藥物抵抗能力，甚至在不存在EGFR突變的細(xì)胞中也觀察到這一現(xiàn)象，提示Msi2 的表達(dá)有可能是肺癌治療抵抗的普遍機(jī)制。Makhov等的研究進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論：EGFR突變細(xì)胞的增殖依賴(lài)于Msi2 的表達(dá)，Msi2 的缺失可增加EGFR抑制劑在肺癌細(xì)胞中的活性，以上研究均提示阻斷Msi2對(duì)非小細(xì)胞肺癌具有治療價(jià)值。

2.2.3 Msi2與乳腺癌 Msi2在乳腺癌中的作用尚有爭(zhēng)議。Katz等通過(guò)對(duì)癌癥基因組圖譜(TCGA)中的基因組和RNA測(cè)序(RNA-seq)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Msi2在50%的乳腺癌中存在上調(diào)；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Msi2與Msi1相似，其表達(dá)與乳腺癌腔上皮狀態(tài)有關(guān)，即在低轉(zhuǎn)移的腺腔樣乳腺癌細(xì)胞系和乳腺癌組織中高度富集，而在高轉(zhuǎn)移、強(qiáng)浸潤(rùn)的基地樣乳腺癌細(xì)胞系和乳腺癌組織中低表達(dá)；其功能為負(fù)責(zé)維持癌細(xì)胞的上皮狀態(tài)。而Choi等確定Msi2是乳腺癌缺失基因2（DBC2）的一個(gè)新的泛素化靶蛋白。Msi2與DBC2直接相互作用并被泛素化及降解。過(guò)表達(dá)和敲除實(shí)驗(yàn)表明DBC2抑制了Msi2 相關(guān)的致癌功能并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。作者認(rèn)為，Msi2與抑癌基因DBC2在乳腺癌中存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，具有一定的臨床病理價(jià)值。

雌激素受體（ER）是維持乳腺癌細(xì)胞增殖的重要因素，是乳腺癌的主要治療靶點(diǎn)。Kang等證明Msi2在雌激素受體(ER)陽(yáng)性的乳腺癌中表達(dá)明顯，并且作為上游調(diào)控基因，Msi2的表達(dá)與雌激素受體1（ESR1）的表達(dá)及包括ESR1下游靶基因的表達(dá)顯著相關(guān)；Msi2通過(guò)結(jié)合ESR1 RNA中的特定位點(diǎn)和增加ESR1蛋白的穩(wěn)定性來(lái)改變ESR1功能以影響乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。然而，通過(guò)使用公共數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，Msi2高表達(dá)的患者較低表達(dá)者具有較好的預(yù)后，對(duì)于ER陽(yáng)性且接受靶向藥物他莫昔芬治療的患者，Msi2可預(yù)測(cè)其預(yù)后情況，表明Msi2有可能成為ER陽(yáng)性患者的替代治療靶點(diǎn)。

“三嚴(yán)”和“三實(shí)”不是獨(dú)立的關(guān)系，它是相輔相成、有機(jī)整體的統(tǒng)一?！叭龂?yán)”是基礎(chǔ)，是為人為官為政的根基和基礎(chǔ)。有了修身做人的基礎(chǔ)，“三實(shí)”才有可靠的支撐和保障。如果沒(méi)有這個(gè)基礎(chǔ)，“三實(shí)”可能就是水中月、鏡中花，就是無(wú)源之水、無(wú)本之木。

2.3 Msi2與腹部腫瘤

2.3.3 Msi2 與腸癌 Wang 等通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)Msi2在盲腸、結(jié)腸、直腸的腺癌中均表達(dá)上調(diào)。在26對(duì)結(jié)腸癌及鄰近非腫瘤組織中，Msi2表現(xiàn)為明顯的腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，甚至比已確定的致癌基因c-MYC的高表達(dá)趨勢(shì)更一致。免疫組織化學(xué)分析結(jié)果顯示，Msi2的上調(diào)與結(jié)腸癌分期相一致，提示Msi2的表達(dá)是結(jié)腸癌發(fā)生的早期事件。Li等證明在腸上皮中Msi1和Msi2具有類(lèi)似的致癌作用。此外，分別對(duì)Msi1/2誘導(dǎo)的基因表達(dá)程序的比較和對(duì)Msi1/2結(jié)合RNA的轉(zhuǎn)錄組分析顯示出顯著的功能重疊，包括誘導(dǎo)PDK-Akt-mTORC1軸。最終證明伴隨兩個(gè)Msi家族成員的功能喪失足以扼殺人類(lèi)大腸癌細(xì)胞的增殖，并且Msi基因的缺失可以抑制幾種小鼠腸癌模型的腫瘤發(fā)生，表明Msi1和Msi2是腸癌發(fā)生所需的功能冗余癌蛋白。He等探討了Msi2在結(jié)腸癌中的瘤內(nèi)表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Msi2的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，且可能是結(jié)直腸癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。

小學(xué)語(yǔ)文閱讀文章的篇幅比較短，大多是幾段，每一段也由幾句話組成。從文章整體上看，完整的文章由段落組成，段落則由句子組成，句子由詞語(yǔ)或者文字組成。因此，培養(yǎng)學(xué)生的綜合閱讀能力，需要關(guān)注詞句基礎(chǔ)訓(xùn)練。

Msi2 在肝癌中可能還與腫瘤細(xì)胞的干性有關(guān)：Fang等證明Msi2在肝臟腫瘤干細(xì)胞（LCSCs）中高表達(dá)，與LCSC相關(guān)基因的表達(dá)、自我更新以及對(duì)化療的耐藥性有關(guān)。通過(guò)小鼠異種移植模型，發(fā)現(xiàn)Msi2可顯著增強(qiáng)其致瘤性，Msi2的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致了干細(xì)胞特性相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白Lin28a的上調(diào)，而Lin28a基因敲除可顯著降低Msi2過(guò)表達(dá)引起的細(xì)胞毒性和化療耐藥性。此外，Msi2和Lin28a水平與HCC患者的臨床嚴(yán)重程度和預(yù)后呈正相關(guān)，揭示了Msi2可能通過(guò)Lin28a依賴(lài)的方式在維持肝癌CSC的干性和化療耐藥中發(fā)揮重要作用，提示Msi2和Lin28a有可能成為根除LCSC的潛在治療靶點(diǎn)。Wang等在82例肝癌標(biāo)本組織中發(fā)現(xiàn)Msi2的表達(dá)與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD44 v6的高表達(dá)呈正相關(guān)，并與腫瘤的分化程度進(jìn)一步相關(guān)。綜上，Msi2有望成為肝癌干細(xì)胞靶向治療的潛在分子靶點(diǎn)。

特征點(diǎn)識(shí)別出后需計(jì)算特征值，接著對(duì)這些特征值與袖帶充氣式電子血壓計(jì)測(cè)量的SBP和DBP分別進(jìn)行相關(guān)性分析，并選擇相關(guān)性比較大的特征值作為回歸變量。再接著將這些回歸變量分別與SBP和DBP進(jìn)行線性回歸分析，建立血壓與這些特征值之間的回歸方程。

Hu等探討Msi2在肝外膽管癌(ECCA)中的表達(dá)及其作用，發(fā)現(xiàn)Msi2在病人標(biāo)本和癌細(xì)胞系中的表達(dá)均顯著上調(diào)，且Msi2的高表達(dá)與ECCA患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期進(jìn)展及預(yù)后不良有關(guān)；機(jī)制上Msi2通過(guò)促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化引起ECCA細(xì)胞的遷移和侵襲。這些都表明Msi2是ECCA患者獨(dú)立的預(yù)后因素，它可能成為ECCA患者潛在的治療靶點(diǎn)。

2.3.1 Msi2與胰腺癌 Msi2較早被發(fā)現(xiàn)在胰腺組織中表達(dá)是Zhu等的一項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)研究：作者在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤（SPTP）與正常胰腺組織的質(zhì)譜分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)了Msi2是差異上調(diào)蛋白，隨后采用免疫組織化學(xué)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)在23 例SPTP 組織中Msi2 的陽(yáng)性率達(dá)75%，而在正常胰腺組織中的陽(yáng)性率僅有15%，預(yù)示Msi2與胰腺腫瘤的相關(guān)性。Fox等發(fā)現(xiàn)隨著胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN）進(jìn)展到胰腺癌，Msi（Msi1/Msi2）表達(dá)增加；此外，Msi與增殖具有明顯相關(guān)性，在循環(huán)腫瘤細(xì)胞中富集，并且具有明顯的耐藥性。Guo等發(fā)現(xiàn)Msi2亦在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中高表達(dá)，與PDAC的預(yù)后不良有關(guān)，Msi2的高表達(dá)可能與轉(zhuǎn)錄抑制因子KLF4的缺失促進(jìn)PDAC的增殖、分化等有關(guān)；Sheng等在胰腺癌患（PC）者組織中發(fā)現(xiàn)Msi2高表達(dá)與腫瘤大小、UICC分期、預(yù)后不良成正相關(guān)，沉默Msi2則減少了細(xì)胞的侵襲和遷移，抑制了原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生；同時(shí)，Numb敲除顯著逆轉(zhuǎn)了Msi2沉默引起的細(xì)胞侵襲和遷移，首次揭示了Msi2通過(guò)下調(diào)Numb蛋白促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。Zhou等發(fā)現(xiàn)Msi2可能通過(guò)負(fù)調(diào)控腫瘤抑制因子肌醇-3-磷酸合成酶1（ISYNA1）相關(guān)信號(hào)通路胰腺癌細(xì)胞侵襲和遷移，進(jìn)而促進(jìn)PC的發(fā)生和發(fā)展。而Yang 等在PDAC 組織中發(fā)現(xiàn)Msi2 可促進(jìn)PDAC 細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，并與患者不良預(yù)后相關(guān)。以上研究表明，Msi2在胰腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并可作為胰腺癌患者的臨床預(yù)后和細(xì)胞耐藥的重要指標(biāo)之一，揭示Msi2作為胰腺癌靶點(diǎn)治療的可能性。

2.4 Msi2與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

2.4.1 Msi2與前列腺癌 前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程與雄激素受體（AR）關(guān)系密切。Zhao等重點(diǎn)研究了與AR相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的調(diào)控，并確定AR的mRNA和蛋白水平與Msi2水平高度相關(guān)。Msi2在前列腺癌標(biāo)本中表達(dá)上調(diào)，且與晚期腫瘤分級(jí)顯著相關(guān)。在雄激素敏感和不敏感的前列腺癌細(xì)胞中，Msi2的下調(diào)抑制了體內(nèi)腫瘤的形成，并降低了體外細(xì)胞的生長(zhǎng)，而這可以被AR的過(guò)表達(dá)所逆轉(zhuǎn)。研究表明Msi2直接與AR mRNA的3'-非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合，增加其穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。該發(fā)現(xiàn)闡明了以前未知的由Msi2-AR軸調(diào)控的前列腺癌細(xì)胞增殖的新機(jī)制，并為抗前列腺癌的策略提供了新的證據(jù)。

2.4.2 Msi2 與膀胱癌 Yang 等發(fā)現(xiàn)167 例膀胱癌（BC）標(biāo)本中有57例(34.1%)Msi2高表達(dá)，其表達(dá)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良密切相關(guān)；Msi2的過(guò)表達(dá)和缺失分別促進(jìn)和抑制了BC細(xì)胞的遷移和侵襲；Msi2可能是BC患者有價(jià)值的預(yù)后生物標(biāo)志物。Zhan等發(fā)現(xiàn)Msi2作為miR-149的靶蛋白，可受LncRNADANCR的“海綿”作用（吸收miR-149）調(diào)控而上調(diào)，從而在膀胱癌中發(fā)揮致癌作用；Tsujino等發(fā)現(xiàn)Msi2還受人工合成的miR-143的負(fù)調(diào)控，裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)干擾Msi2與人工合成miR-143對(duì)裸鼠成瘤有明顯抑制作用。上述兩項(xiàng)研究側(cè)面證實(shí)了Msi2在膀胱癌中的促腫瘤作用。

Numb是一種參與細(xì)胞命運(yùn)決定的蛋白質(zhì)，其活性與不成熟、未分化的細(xì)胞狀態(tài)有關(guān)。在血液系統(tǒng)腫瘤CML中，Msi2與Numb存在負(fù)調(diào)控關(guān)系：Msi2可抑制Numb的表達(dá)，失去Msi2控制的Numb可促進(jìn)CML急變期轉(zhuǎn)變。在胰腺癌中，Sheng 等首次揭示了Msi2 通過(guò)下調(diào)Numb 蛋白促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展；Opdenaker 等指出，在結(jié)腸腫瘤發(fā)生過(guò)程中，Msi2/Numb 蛋白表達(dá)發(fā)生改變，表明人類(lèi)結(jié)腸干細(xì)胞中Msi2/Numb信號(hào)通路與正常結(jié)腸上皮穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中致死率最高的腫瘤。Lee等通過(guò)基于組織芯片的分析，首次證明Msi2在晚期漿液性卵巢癌組織中高表達(dá)，過(guò)表達(dá)Msi2促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的活力、增殖和生長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Msi2在紫杉醇耐藥卵巢癌SKOV3-TR細(xì)胞中高表達(dá)，而在紫杉醇敏感細(xì)胞系中不表達(dá)，表明Msi2在紫杉醇耐藥中起重要作用。Zhao等通過(guò)對(duì)miR-149在卵巢癌中的生物學(xué)作用及其機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，Msi2 是卵巢癌（OC）細(xì)胞中miR-149的有效靶點(diǎn)，miR-149通過(guò)直接調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）在OC細(xì)胞中發(fā)揮其生物學(xué)功能。

3 Msi2在實(shí)體瘤中調(diào)控的信號(hào)通路

綜上可知，Msi2在實(shí)體瘤中發(fā)揮的作用廣泛且多為促癌作用，涉及腫瘤增殖、干性、侵襲、轉(zhuǎn)移、治療抵抗等多項(xiàng)進(jìn)程。Msi2在實(shí)體瘤中的調(diào)控機(jī)制上與血液系統(tǒng)中有相似之處，例如其抑制Numb參與的信號(hào)通路；但亦有不同之處。Msi2主要參與調(diào)節(jié)重要致癌信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的mRNA穩(wěn)定性和翻譯，涉及Numb及其相關(guān)信號(hào)通路（Notch、p53 和Hedgehog 通路）、Wnt/βcatenin、TGFβ/SMAD3、Akt/mTOR、JAK/STAT 等信號(hào)通路?，F(xiàn)將Msi2在實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展中所參與調(diào)控的信號(hào)通路匯總?cè)缦拢▓D1）。

3.1 Msi2與Numb及Numb相關(guān)信號(hào)通路

2.4.3 Msi2與女性生殖系統(tǒng) 宮頸癌（CC）是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。Dong等發(fā)現(xiàn)Msi2在CC組織和細(xì)胞株中均高表達(dá)且與患者不良預(yù)后相關(guān)。Msi2過(guò)表達(dá)可促進(jìn)CC細(xì)胞的增殖、侵襲以及腫瘤球的形成。Liu等的一項(xiàng)研究得出了一致的結(jié)論，即Msi2在宮頸癌組織中表達(dá)增強(qiáng)，與宮頸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)；Msi2基因敲除可顯著抑制宮頸癌細(xì)胞的侵襲和遷移，Msi2可作為宮頸癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

Numb能夠調(diào)控各種致癌信號(hào)通路，包括Notch、p53 和Hedgehog 通路等。已有研究表明Numb 作為Notch信號(hào)通路的抑制劑在多種癌癥中發(fā)揮重要調(diào)控作用。此外，Numb平衡p53和Notch活性的能力對(duì)干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有重大影響，這可能與腫瘤的發(fā)生與癌癥治療的耐藥性有關(guān)。Notch和Hedgehog之間的交互作用機(jī)體正常發(fā)育過(guò)程和腫瘤發(fā)生過(guò)程中都有涉及，而Numb可能是二者相互作用的主要調(diào)節(jié)器。在實(shí)體瘤中，現(xiàn)有證據(jù)表明Msi2 大多直接參與調(diào)控Notch/Hedgehog/p53通路，參與實(shí)體瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2.3.2 Msi2與肝膽腫瘤 He等運(yùn)用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)149例肝細(xì)胞癌（HCC）Msi1和Msi2的陽(yáng)性率分別為37.6%和49.0%，而在臨近非腫瘤組織和正常肝組織切片幾乎檢測(cè)不到。通過(guò)分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)Msi2的高表達(dá)與高浸潤(rùn)性肝癌的臨床病理參數(shù)和患者不良預(yù)后相關(guān)，其機(jī)制可能為Msi2誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生EMT。乙肝病毒（HBV）的感染是HCC 發(fā)生的一個(gè)主要病因，Wang等研究發(fā)現(xiàn)，Msi2在乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝癌實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。不同分期肝癌患者癌組織中Msi2 mRNA和蛋白的表達(dá)水平不同。106對(duì)組織微陣列（TMA）標(biāo)本中Msi2的免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，胞漿和細(xì)胞核Msi2表達(dá)的增加與腫瘤大小、腫瘤分化程度、復(fù)發(fā)、TNM分期、血管浸潤(rùn)和Ki-67增殖指數(shù)均顯著相關(guān)。與Msi2陰性腫瘤患者相比，Msi2陽(yáng)性腫瘤患者根治性手術(shù)后的疾病復(fù)發(fā)率明顯更高，生存率更差；Msi2高表達(dá)對(duì)無(wú)病生存期和總生存期均有不利影響。Msi2基因敲除后，肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲受到抑制，β-連環(huán)素、T細(xì)胞因子（TCF）和淋巴增強(qiáng)因子（LEF）表達(dá)失調(diào)。

Notch信號(hào)在細(xì)胞增殖、分化、形態(tài)發(fā)生和存活中起著至關(guān)重要的作用，與正常胚胎發(fā)育密切相關(guān)，異常激活的Notch信號(hào)可誘導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖、間質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲和干細(xì)胞化、促進(jìn)腫瘤血管的發(fā)育等。在實(shí)體瘤中，Msi2可不經(jīng)過(guò)Numb直接參與對(duì)Notch的調(diào)控。例如，在乳腺癌中，Katz等的研究指出，Notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)因子Jag1是Msi2的靶基因，Msi2可抑制Jag1進(jìn)而抑制EMT過(guò)程；在肝癌中，Wang等發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中，干細(xì)胞標(biāo)志物CD44v6陽(yáng)性的細(xì)胞高表達(dá)Msi2，Msi2通過(guò)直接與Lfng mRNA和蛋白相互作用激活Notch1信號(hào)，維持了CD44 v6+CSCs的干性。

在最新研究中，Li等認(rèn)為Msi2在乳腺癌中的復(fù)雜功能可能是不同亞型導(dǎo)致的，并發(fā)現(xiàn)Msi2a是三陰性乳腺癌（TNBC）中Msi2蛋白的主要功能亞型，其下調(diào)與TNBC的進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)，Msi2a的表達(dá)通過(guò)穩(wěn)定TP53INP1 mRNA和抑制ERK1/2活性來(lái)抑制TNBC的侵襲，揭示了Msi2a和Msi2b在TNBC的腫瘤進(jìn)展中的異構(gòu)體特異性作用，以該軸為靶點(diǎn)可能是治療TNBC的新策略。Troschel則認(rèn)為在TNBC中，Msi2與Msi1具有著相同的表達(dá)模式和功能。作者對(duì)Msi2和Msi1雙敲減發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞凋亡增加，對(duì)輻射的敏感性增強(qiáng)，但雙敲減導(dǎo)致的白血病抑制因子受體（LIFR）下調(diào)則導(dǎo)致細(xì)胞侵襲和遷移增強(qiáng)。

p53是具有促凋亡功能的核轉(zhuǎn)錄因子。該基因的體細(xì)胞突變是人類(lèi)癌變過(guò)程中最關(guān)鍵的事件之一。Sheng等發(fā)現(xiàn)Msi2可下調(diào)Nmub的表達(dá)，并阻止MDM2介導(dǎo)的野生型p53蛋白泛素化降解，增強(qiáng)化療抵抗。此外，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)Msi2通過(guò)上調(diào)MDM2和下調(diào)Numb負(fù)調(diào)控野生型p53蛋白，與PC的侵襲性和預(yù)后密切相關(guān)；Msi2以p53依賴(lài)的方式促進(jìn)PC的耐藥和惡性進(jìn)展。

這位1910年出生于上海，父母都是工人，依靠自學(xué)與在革命斗爭(zhēng)中成才的青年，1930年代便參加魯迅搞的木刻訓(xùn)練班，因參與革命宣傳曾兩次坐牢。

Hedgehog信號(hào)通路在調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物正常發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)在一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，Hedgehog 信號(hào)通路可能與Musashi 蛋白存在相互作用。Li等發(fā)現(xiàn)Msi2通過(guò)調(diào)節(jié)Hedgehog信號(hào)通路促進(jìn)食管癌細(xì)胞增殖、EMT和遷移。

3.2 Msi2與Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt蛋白(Wg)是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的，是胚胎發(fā)育和正常形態(tài)形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。到目前為止，已經(jīng)確定了多種功能不同的基于Wnt的信號(hào)通路，其中最具特點(diǎn)的是Wnt/β-catenin 途徑，Msi2 可能通過(guò)Wnt/βcatenin信號(hào)通路預(yù)測(cè)乙型肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌的不良預(yù)后，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，Li等發(fā)現(xiàn)Msi2可通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)食管癌細(xì)胞增殖、EMT和遷移。但在Wang等的一項(xiàng)針對(duì)腸上皮的研究中發(fā)現(xiàn)，Msi2并不能激活經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路傳導(dǎo)，Msi2與Wnt/β-catenin信號(hào)在驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生過(guò)程中可能存在相互獨(dú)立的協(xié)同作用。

3.3 Msi2與TGFβ/Smad信號(hào)通路

TGFβ信號(hào)在腫瘤中涉及細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、黏附、侵襲和細(xì)胞微環(huán)境等進(jìn)程。Jiang 等發(fā)現(xiàn)Msi2的表達(dá)通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子Snail和TGFβR1/Smad3信號(hào)調(diào)節(jié)上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），說(shuō)明Msi2/TGFβ/Smad3信號(hào)的正反饋環(huán)激活了EMT和MGMT，可能參與了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的化療耐藥。Kudinov 等發(fā)現(xiàn)Msi2通過(guò)TGFβR1/Smad3信號(hào)通路促進(jìn)了肺浸潤(rùn)性腺癌的發(fā)生。

3.4 Msi2與PTEN/Akt/mTOR信號(hào)通路

Wang等發(fā)現(xiàn)Msi2可抑制抑癌基因PTEN并激活PDK/Akt/mTORC1信號(hào)通路。抑制PDK/Akt/mTORC1信號(hào)軸可以挽救Msi2誘導(dǎo)的致癌后果，確認(rèn)PDK/Akt/mTORC1信號(hào)軸在腸上皮中是Msi2的主要作用靶點(diǎn)。Li等發(fā)現(xiàn)Msi1/2結(jié)合RNA的轉(zhuǎn)錄組分析顯示出顯著的功能重疊，包括誘導(dǎo)PDK/Akt/mTORC1軸。

3.5 Msi2與JAK/STAT和ERK/MAPK信號(hào)通路

Duggimpudi S 等通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)IL6ST 是Msi2的靶基因，Msi2可破壞IL6ST穩(wěn)定性，影響STAT3和ERK蛋白的磷酸化，進(jìn)而影響JAK/STAT和MAPK信號(hào)通路。在膀胱癌中，Yang等發(fā)現(xiàn)Msi2可通過(guò)激活JAK2/STAT3通路，促進(jìn)JAK2/STAT3下游基因的表達(dá)，誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞遷移和侵襲。此外，在胰腺癌中，Msi2還可通過(guò)ZEB1-ERK/MAPK信號(hào)通路促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的胰腺癌的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。

父母對(duì)子女的愛(ài)，向來(lái)是只講奉獻(xiàn)不講回報(bào)，這就是母愛(ài)和父愛(ài)的偉大之處。然而作為子女不能因?yàn)楦改敢獜?qiáng)“自己扛”而讓孝心、孝行“打折”，不能只憑電話就認(rèn)定老爸老媽一切安好，要盡可能地回家看看，真實(shí)地了解父母的身體狀況、心理狀態(tài)，只有這樣，才不會(huì)留下“子欲養(yǎng)而親不待”的遺憾。

3.6 Msi2與其他信號(hào)通路

Wang 等發(fā)現(xiàn)Msi2 可激活A(yù)KT/STAT3 信號(hào)通路，而通過(guò)沉默LINC01296，減少了它與miR-143-3p的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，可抑制這一過(guò)程；Tsujino等發(fā)現(xiàn)Msi2通過(guò)直接與KRAS mRNA的靶序列結(jié)合并促進(jìn)其翻譯來(lái)正向調(diào)節(jié)KRAS的表達(dá)，從而有助于維持KRAS的表達(dá)，miR-143 沉默了Msi2 和KRAS，從而通過(guò)干擾Msi2/KRAS級(jí)聯(lián)進(jìn)一步下調(diào)了KRAS的表達(dá)；Yang等發(fā)現(xiàn)Msi2通過(guò)直接與Hippo信號(hào)通路成員SAV1和MOB1的mRNA結(jié)合并控制其翻譯和穩(wěn)定性，從而促進(jìn)胰腺癌惡性進(jìn)程。

4 Msi2與腫瘤靶向治療

基于Msi2在實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展、治療抵抗以及調(diào)控機(jī)制的相關(guān)研究，顯示出靶向Msi2的治療可能具有相當(dāng)大的潛力。針對(duì)RNA結(jié)合蛋白開(kāi)發(fā)特異性藥物仍是一大挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@類(lèi)蛋白與酶不同，不具備催化口袋。已有研究顯示Msi2的小分子抑制劑在體內(nèi)或體外有效。例如，Lan等發(fā)現(xiàn)Msi1的天然抑制劑Gn同樣可破壞Msi2與Numb mRNA的結(jié)合，并認(rèn)為Gn是Msi1和Msi2的雙重抑制劑；在Msi過(guò)表達(dá)者例如結(jié)腸癌患者中使用Msi1/Msi2 雙抑制劑，可能獲得更好療效。Wang等證實(shí)小分子化合物largazole可與Msi2結(jié)合，可能是Msi2的潛在抑制劑。largazole顯著降低Msi2蛋白和mRNA 水平，并抑制其下游雷帕霉素信號(hào)通路。Largazole還能抑制NSCLC和CML細(xì)胞(包括來(lái)自CML患者的骨髓單個(gè)核細(xì)胞)的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明Msi2抑制劑largazole可能有希望治療這些惡性腫瘤，但缺陷是largazole并非Msi2的特異性抑制劑。Lan等發(fā)現(xiàn)Aza-9（構(gòu)巢曲霉次級(jí)代謝產(chǎn)物的半合成衍生物）是一種Msi1/2雙重抑制劑，可以抑制Msi2-RNA相互作用。在細(xì)胞中，Aza-9-脂質(zhì)體抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡/自噬，導(dǎo)致細(xì)胞在G1期聚集，并輕度下調(diào)Notch/Wnt信號(hào)通路?？傊?，開(kāi)發(fā)Msi2抑制劑的嘗試仍處于初期階段，療效確切的、高特異性的Msi2抑制劑的研發(fā)將為實(shí)體瘤的精準(zhǔn)靶向治療提供新的策略。

綜上所述，Musashi2在多種實(shí)體瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，Msi2通過(guò)不同的分子調(diào)控和信號(hào)通路，在腫瘤中高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移等能力、與腫瘤的診斷、疾病進(jìn)展、預(yù)后及耐藥性等相關(guān)，可作為腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物之一，為腫瘤基因靶向治療提供新的研究方向。但是，腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程及其復(fù)雜，往往信號(hào)通路存在交叉，上下游具體分子及轉(zhuǎn)錄因子等作用仍未明朗。我們?nèi)孕柽M(jìn)一步研究Msi2在不同實(shí)體瘤中的具體機(jī)制，找到Msi2能特異性作用的小分子化合物，真正實(shí)現(xiàn)Msi2作為腫瘤治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)Msi2特異性抑制劑，以在臨床診斷和治療上發(fā)揮作用。