“脾腎益甲方”聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療脾腎陽(yáng)虛型橋本氏甲狀腺功能減退40例臨床研究

寧日紅 寧紅艷 谷麗娜 王 娟 孫 環(huán)

（1.河北中醫(yī)學(xué)院，河北石家莊 050020；2.華北醫(yī)療健康集團(tuán)邢臺(tái)總醫(yī)院，河北邢臺(tái) 054000；3.石家莊市中醫(yī)院，河北石家莊 050051）

橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是常見的器官特異性自身免疫性疾病之一。早期HT無(wú)典型表現(xiàn)，從隱匿發(fā)病到出現(xiàn)明顯頸前部腫大需2～4年[1]。隨著炎癥侵襲，病程后期可發(fā)展為橋本氏甲狀腺功能減退（以下簡(jiǎn)稱橋本氏甲減），并發(fā)多系統(tǒng)臨床癥狀。當(dāng)前我國(guó)甲減發(fā)病率約為1.1%，而亞臨床甲減患者高達(dá)16.7%[2]。目前西醫(yī)治療橋本氏甲減以長(zhǎng)期服用甲狀腺激素替代為主，但易損傷肝功能及造成白細(xì)胞偏低，且無(wú)法阻止病情進(jìn)展[3]。中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“癭病”“虛勞”“水腫”等范疇，病機(jī)為脾失健運(yùn)，腎失溫煦，水停于內(nèi)，精明失充，氣血乏源，致氣、痰、瘀結(jié)聚頸前，病因以脾腎陽(yáng)虛為主，治宜溫補(bǔ)脾腎?！捌⒛I益甲方”為石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌科治療脾腎陽(yáng)虛型橋本氏甲減的自擬方，臨床療效滿意。本研究觀察了在口服左甲狀腺素鈉片基礎(chǔ)上加用脾腎益甲方治療脾腎陽(yáng)虛型橋本氏甲減的臨床療效，并與單用左甲狀腺素鈉片治療的對(duì)照組做療效比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年5月石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的橋本氏甲減且辨證為脾腎陽(yáng)虛型的患者81例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。治療組40例：男13例，女27例；平均年齡（40.20±9.95）歲；平均病程（2.55±0.35）年。對(duì)照組41例：男17例，女24例；平均年齡（41.07±7.53）歲；平均病程（2.55±0.36）年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[3]及《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[4]中橋本氏甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]386及《中醫(yī)外科學(xué)》[6]，并結(jié)合橋本氏甲減的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，擬定脾腎陽(yáng)虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主證：頸前或喉結(jié)兩旁腫大不適，倦怠乏力，畏寒肢冷，腰膝酸軟。次證：腹脹納呆，夜尿頻多，面浮肢腫，氣短懶言，頭身困重，健忘。舌脈：舌胖、苔白滑，脈沉遲無(wú)力。具備主證3項(xiàng)兼次證2項(xiàng)者，參考舌脈即可辨為脾腎陽(yáng)虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)橋本氏甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)脾腎陽(yáng)虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)；促甲狀腺激素（TSH）＜20 mIU/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）＜450 IU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）＜550 IU/mL；年齡18～60歲；愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)癥狀性HT、非HT導(dǎo)致的甲減患者及HT伴甲亢患者；存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病（如惡性腫瘤、心力衰竭、嚴(yán)重精神類疾病等）者；過敏體質(zhì)者；近2個(gè)月內(nèi)參與過其他藥物臨床試驗(yàn)者；有智力或肢體殘障者；有影響研究結(jié)果的其他疾病者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂，德國(guó)默克公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140052，生產(chǎn)批號(hào)G00GEN，規(guī)格：50 μg×100片）1次/d，以25 μg/d為起始劑量，晨起空腹口服，依據(jù)病情調(diào)整用藥，最多不超過200 μg/d。同時(shí)囑患者管理情緒、規(guī)律作息、健康飲食等。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑脾腎益甲方。藥物組成：黃芪30 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，熟地黃15 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，丹參15 g，枸杞子15 g，杜仲15 g，鹿角霜10 g，炒麥芽15 g，夏枯草15 g，砂仁6 g。食欲差者加雞內(nèi)金10 g，便干者加火麻仁6 g，寐差者加酸棗仁6 g。由石家莊市中醫(yī)院制劑室統(tǒng)一提供藥材并煎制。每日1劑，取汁200 mL分早晚飯后溫服。

2組療程均為12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)3.1.1 血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后抽取2組患者晨起空腹靜脈血10 mL，離心后使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)雅培，Abbottisr55064）檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH、TPOAb、TGAb水平，應(yīng)用全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀（日本協(xié)和醫(yī)藥株式會(huì)社，AP-960）測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。

3.1.2 甲狀腺峽部厚度 采用彩色超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司，IE33）檢測(cè)2組患者治療前后甲狀腺峽部厚度。

3.1.3 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]386制定中醫(yī)證候評(píng)分量表。將頸前腫大或喉結(jié)兩旁不適、倦怠乏力、畏寒肢冷、腰膝酸軟、腹脹納呆、夜尿頻多、面浮肢腫、氣短懶言、頭身困重、健忘等證候根據(jù)嚴(yán)重程度由無(wú)到重分別計(jì)0、2、4、6分。中醫(yī)證候總積分為各證候積分之和。

3.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]387制定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候積分改善率（%）=[（治療前中醫(yī)證候總積分-治療后中醫(yī)證候總積分）/治療前中醫(yī)證候總積分]×100%。臨床顯效：中醫(yī)癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分改善率≥70%；有效：中醫(yī)癥狀、體征好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分改善率≥30%、＜70%；無(wú)效：中醫(yī)癥狀、體征無(wú)好轉(zhuǎn)或加劇，中醫(yī)證候積分改善率＜30%?？傆行剩?）=（臨床顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（x-±s）表示，若符合正態(tài)性、方差齊性，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)；如不符合正態(tài)性、方差齊性，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例/百分比表示，用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后血清FT3、FT4、TSH水平比較 2組患者治療前血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組間及治療前后組內(nèi)比較見表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清FT3、FT4、TSH水平比較（x-±s）

3.4.2 2組患者治療前后血清TPOAb、TGAb、IL-6水平比較 2組患者治療前血清TPOAb、TGAb、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組間及治療前后組內(nèi)比較見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清TPOAb、TGAb、IL-6水平比較（x-±s）

3.4.3 2組患者治療前后甲狀腺峽部厚度比較 治療組與對(duì)照組治療前甲狀腺峽部厚度分別為（5.95±0.64）mm、（6.15±0.55）mm，治療后分別為（4.11±0.54）mm、（4.64±0.68）mm，均明顯低于本組治療前（P＜0.05）。治療后治療組甲狀腺峽部厚度明顯小于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.4.4 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 治療組與對(duì)照組治療前中醫(yī)證候總積分分別為（14.50±4.83）分、（14.34±5.00）分，治療后分別為（6.30±3.09）分、（9.61±5.28）分，均明顯低于本組治療前（P＜0.05）。治療后治療組中醫(yī)證候總積分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.4.5 2組患者中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者中醫(yī)證候療效比較 單位：例

4 討論

HT是臨床較為常見的自身免疫性內(nèi)分泌疾病，發(fā)病年齡集中在30～60歲，約占總發(fā)病人數(shù)的74.36%[1]。甲減可分為亞臨床甲減、臨床甲減，是甲狀腺激素分泌減少或功能不足的綜合征，臨床表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮性下降、全身代謝功能低下。目前主流認(rèn)為HT發(fā)病與遺傳、環(huán)境因素密切相關(guān)，因甲狀腺特異基因和免疫調(diào)節(jié)基因的影響，HT存在家族聚集傾向，發(fā)病人數(shù)隨年齡增加而增多，男女之比為1∶5～10[7]，妊娠是導(dǎo)致女性好發(fā)HT的主要原因，同時(shí)酒精攝入、尼古丁吸入、感染、應(yīng)激、細(xì)胞因子紊亂等均可導(dǎo)致HT[8]。心肌和血管內(nèi)皮組織含大量甲狀腺激素受體，甲狀腺激素異常分泌可誘發(fā)內(nèi)皮受損，進(jìn)而引起血脂、血壓異常而破壞心血管穩(wěn)態(tài)[9-10]，故防治甲減可有效降低心血管嚴(yán)重不良結(jié)局。目前橋本氏甲減的治療主要依靠口服左甲狀腺素鈉片，具有一定效果，但易導(dǎo)致白細(xì)胞降低、肝功能受損等不良反應(yīng)，且難以恢復(fù)免疫平衡，遠(yuǎn)期療效不理想，需長(zhǎng)期復(fù)診，治療周期漫長(zhǎng)、繁瑣且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，患者依從性較差。

脾為后天之本，HT后期病情遷延，腎陽(yáng)無(wú)以滋補(bǔ)脾陽(yáng)，漸致脾腎兩虛。中醫(yī)認(rèn)為情志內(nèi)傷、飲食偏嗜是橋本氏甲減發(fā)病的主要誘因，病位在脾、腎、肝，多為虛實(shí)夾雜，治宜補(bǔ)養(yǎng)正氣固其本，理氣、消痰、化瘀治其標(biāo)，兼顧疏肝健脾。筆者團(tuán)隊(duì)結(jié)合橋本氏甲減基本病機(jī)，以溫補(bǔ)脾腎、益氣補(bǔ)血為法，自擬脾腎益甲方辨證施治，臨床療效顯著。本方由四物湯變化而來(lái)，四物湯最早出自《仙授理傷續(xù)斷秘方》，有補(bǔ)血行氣之功，為后世所推崇。因腎陽(yáng)虛衰，脾胃失于溫煦，導(dǎo)致氣血生化乏源，故脾腎益甲方重用黃芪，補(bǔ)氣攝血，亦可生血[11]，藥理學(xué)研究表明，黃芪多糖可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，改善胸腺及脾臟指數(shù)以提高免疫力，黃芪總黃酮更能發(fā)揮顯著的抗炎作用[12]；白術(shù)、茯苓健脾益氣、和胃化濕，與黃芪合用增強(qiáng)健脾益氣之效；川芎、丹參活血行氣；當(dāng)歸補(bǔ)血兼活血，研究表明黃芪配伍當(dāng)歸有強(qiáng)大的益氣活血作用，同時(shí)可雙向調(diào)控自身免疫，降低炎癥反應(yīng)[13]；枸杞子、杜仲滋補(bǔ)肝腎、益精養(yǎng)血；熟地黃甘溫質(zhì)潤(rùn)，長(zhǎng)于滋養(yǎng)陰血、補(bǔ)腎填精，為補(bǔ)血要藥，與枸杞子相合增生精益髓、補(bǔ)腎實(shí)脾之力[14]；鹿角霜為血肉有情之品，溫腎助陽(yáng)，其所含微量元素可有效抑制組織過度增生[15]；炒麥芽、砂仁行氣調(diào)中、和胃醒脾；夏枯草散結(jié)消腫。諸藥配伍，共奏溫補(bǔ)脾腎、益氣養(yǎng)血攝血、填精補(bǔ)髓之功。

FT3、FT4可直觀反映甲狀腺功能，對(duì)甲狀腺疾病的鑒別診斷具有一定價(jià)值[16]。TSH對(duì)血清FT4變化異常敏感，能及時(shí)反映機(jī)體狀態(tài)而指導(dǎo)臨床用藥，是反映甲狀腺功能的重要指標(biāo)[4]。本研究結(jié)果表明，2組患者治療后血清FT3、FT4均明顯升高，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者治療后血清TSH明顯降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，證實(shí)脾腎益甲方可有效減輕TSH對(duì)機(jī)體的刺激而保護(hù)正常甲狀腺組織，且在此過程中并不影響甲狀腺激素分泌，提示不論甲狀腺激素是否處于正常范圍均可考慮選擇本方進(jìn)行治療。TPOAb、TGAb是甲狀腺特異性抗體，能通過細(xì)胞毒作用損傷甲狀腺組織[17]，同時(shí)二者也是確定甲減病因和診斷HT的重要指標(biāo)。TPOAb陽(yáng)性表明甲狀腺組織已存在自身免疫反應(yīng)，若同時(shí)伴有TSH水平升高，則表明甲狀腺組織已經(jīng)受損；TGAb敏感性不如TPOAb，但研究發(fā)現(xiàn)僅TGAb陽(yáng)性時(shí)TSH同樣升高，故測(cè)定TSH時(shí)應(yīng)同時(shí)檢測(cè)TGAb以減少漏診[4]。本研究結(jié)果表明，2組患者治療后TPOAb、TGAb均顯著降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，表明中西醫(yī)聯(lián)合治療方案能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)。甲減患者甲狀腺組織可代償性增生而增大變厚，故本研究測(cè)定甲狀腺峽部厚度以反映甲狀腺功能狀態(tài)。本研究中2組患者治療后甲狀腺峽部厚度均較治療前明顯減小，治療組明顯小于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療方案能更有效縮小腫大的甲狀腺體，抑制甲狀腺細(xì)胞過度增殖。Th1/Th2細(xì)胞分泌失衡在HT的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色[18]，IL-6是由多種細(xì)胞分泌的Th2型細(xì)胞因子，可直接損傷甲狀腺細(xì)胞，刺激機(jī)體分泌一氧化氮和前列腺素，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，激活自身免疫系統(tǒng)導(dǎo)致HT形成[19]，且長(zhǎng)期高水平IL-6可能與甲狀腺癌變直接相關(guān)[20]。本研究結(jié)果表明，2組患者治療后IL-6水平明顯下降，治療組下降更明顯，提示聯(lián)合治療方案能更有效調(diào)節(jié)紊亂的細(xì)胞因子，降低炎癥反應(yīng)，抑制甲狀腺細(xì)胞損傷，有逆轉(zhuǎn)甲狀腺組織癌變的可能，需進(jìn)一步進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

綜上，在左甲狀腺素鈉片基礎(chǔ)上加用脾腎益甲方治療脾腎陽(yáng)虛型橋本氏甲減可明顯改善甲狀腺功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，降低炎癥反應(yīng)，抑制腺體增生，并改善中醫(yī)證候，提高中醫(yī)證候臨床療效。下一步擬進(jìn)行更大樣本量研究，并進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，深入研究脾腎益甲方重要藥味的藥理成分及其相互作用機(jī)制，為臨床推廣應(yīng)用提供更多依據(jù)。