基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的中藥制劑工藝研究進(jìn)展△

劉玉娟，王永潔，鄧?yán)蚶颍w馨雨，郭子右，吳清

北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，北京 102488

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）作為現(xiàn)代質(zhì)量管理的基礎(chǔ)理論之一，由著名質(zhì)量管理學(xué)家Juran[1]于1985 年提出。2004 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在藥品管理中引入此理念[2]。此后，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）陸續(xù)頒布了Q 系列指南文件。Q8 指南定義了QbD，即以目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量作為研發(fā)的起始，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)，深入理解產(chǎn)品屬性和控制過程，研究產(chǎn)品及原料質(zhì)量屬性與工藝參數(shù)之間的關(guān)系，借助數(shù)學(xué)模型建立工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間，并進(jìn)行驗(yàn)證和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[3]。目前，QbD 理念已逐步應(yīng)用于藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通和臨床應(yīng)用。

中醫(yī)藥是我國(guó)獨(dú)特的優(yōu)秀醫(yī)療衛(wèi)生資源。各類政策法規(guī)支持現(xiàn)代科技促進(jìn)中藥工業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)，以加速中藥制劑生產(chǎn)工藝的標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化。然而，中藥制劑原料來源廣泛、成分復(fù)雜、工藝單元操作變異系數(shù)大，質(zhì)量控制研究面臨很多復(fù)雜、不確定的因素。長(zhǎng)期以來，中藥制劑質(zhì)量依靠終端檢驗(yàn)而非過程控制，忽略了對(duì)原料質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝過程的理解，無法預(yù)測(cè)生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的問題，多數(shù)情況下僅依靠經(jīng)驗(yàn)判斷，難以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。與傳統(tǒng)的質(zhì)量源于檢驗(yàn)（quality by testing，QbT）理念相比，QbD 將質(zhì)量控制重心移至原料控制和制藥過程控制，制訂有針對(duì)性的策略，使產(chǎn)品質(zhì)量始終介于可接受范圍內(nèi)，適用于中藥生產(chǎn)，有利于藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理和持續(xù)改進(jìn)[4?5]。自2013 年起，QbD 理念逐漸出現(xiàn)在中藥生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)制定的前瞻性思考中。馮怡等[6]提出了基于QbD 理念的中藥新藥成型工藝的研發(fā)模式，預(yù)測(cè)中試放大和生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的問題。徐冰等[7]分析了中藥研發(fā)和生產(chǎn)應(yīng)用QbD 的難點(diǎn)和特點(diǎn)，提出中藥QbD 的“四全”模式。陽長(zhǎng)明等[8]探討了中藥復(fù)方制劑質(zhì)量設(shè)計(jì)研究的主要內(nèi)容及有效性和安全性的目標(biāo)。基于近年來的研究現(xiàn)狀，本文將綜述QbD理念在中藥制劑工藝研究中的進(jìn)展，并提出問題與展望，為中藥質(zhì)量控制提供參考和借鑒。

1 實(shí)踐中應(yīng)用QbD理念的一般步驟

QbD 理念在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用是基于全過程的質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)管理，在實(shí)踐中的實(shí)施步驟見圖1。

圖1 制藥工藝QbD的一般步驟

確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA）：CQA 是指影響藥物安全、作用強(qiáng)度、鑒別、純度的物理、化學(xué)、微生物方面的特性[9]，如質(zhì)量標(biāo)志物[10]等。確定CQA 時(shí)，要深入理解產(chǎn)品的質(zhì)量屬性，確定其取值范圍，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具判別CQA。徐冰等[11]以銀杏葉片顆粒中間體為對(duì)象，以片劑抗張強(qiáng)度要求為目標(biāo)，建立了銀杏葉片顆粒中間體的CQA 辨識(shí)方法，為濕法制粒工藝控制和優(yōu)化提供依據(jù)。周浩等[12]辨識(shí)出三葉片顆粒中值粒徑（D50）和顆?？紫堵剩é牛橛绊懣箯垙?qiáng)度的CQA，并建立設(shè)計(jì)空間（0.390 mm＜D50＜0.582 mm，75.7%＜ε＜78.2%），為確定三葉片流化床制粒的工藝參數(shù)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

辨識(shí)關(guān)鍵原料屬性（critical material attribute，CMA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameter，CPP）：中藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵原料既包括飲片與輔料等，也包括提取液、濃縮液等生產(chǎn)單元的物料。辨識(shí)CMA時(shí)，需固定生產(chǎn)工藝，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)分析、統(tǒng)計(jì)分析和機(jī)制推斷等方法分析物料性質(zhì)變化時(shí)工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化情況[13?17]。李鵬程等[18]基于QbD 理念優(yōu)化黃槐片最佳處方及制備工藝，得最佳處方為黃槐顆粒0.25 g，7%交聯(lián)羧甲纖維素鈉、2%滑石粉混勻。最佳工藝條件為16目篩制粒，60 ℃干燥1 h，18目篩整粒。5 批黃槐顆粒物理指紋圖譜相似度均高于0.983，5 批黃槐顆粒參數(shù)指數(shù)均大于0.4，良好可壓性指數(shù)為4.44～5.25，結(jié)果表明，黃槐片處方科學(xué)合理，制備工藝穩(wěn)定可行。沈金晶等[19]優(yōu)化金銀花水提液的石灰乳沉淀工藝，篩選關(guān)鍵工藝為堿液滴加速度1.00～1.25 mL·min-1，pH 11.5～11.7，靜置時(shí)間1.0～1.1 h，靜置溫度10.0～20.0 ℃，在此操作空間內(nèi)，藥液純度和有機(jī)酸含量均可達(dá)標(biāo)。

建立關(guān)鍵工藝單元數(shù)學(xué)模型：工藝過程建模是構(gòu)建設(shè)計(jì)空間的基礎(chǔ)，其本質(zhì)是用數(shù)學(xué)關(guān)系式描述CMA、CPP和CQA之間的定量關(guān)系。中藥制劑工藝建模方法包括機(jī)制建模、半機(jī)制建模、統(tǒng)計(jì)建模等[20]。機(jī)制建模適用于機(jī)制清晰的中藥生產(chǎn)過程，應(yīng)用較少。半機(jī)制模型相比于機(jī)制模型較為簡(jiǎn)單，容易操作。統(tǒng)計(jì)模型能在過程機(jī)制不清晰、物化參數(shù)較少的情況下建立定量數(shù)學(xué)模型，結(jié)合使用中心復(fù)合設(shè)計(jì)或Box?Behnken 設(shè)計(jì)等方法，模型建立和結(jié)果分析可利用Design Expert 等統(tǒng)計(jì)軟件快速完成[13]。

構(gòu)建工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間：設(shè)計(jì)空間是能保證工藝品質(zhì)的CMA和CPP的范圍組合，而非固定的參數(shù)。數(shù)學(xué)模型是解釋制藥質(zhì)量傳遞規(guī)律的重要工具，工藝建模是否準(zhǔn)確可靠直接影響設(shè)計(jì)空間的建立，從而影響質(zhì)量預(yù)測(cè)和控制。在實(shí)踐中，設(shè)計(jì)空間概念已被證明是全面應(yīng)用QbD 概念面臨的最大挑戰(zhàn)之一[21?22]。徐冰等[23]提出在中藥制劑生產(chǎn)工藝中建立設(shè)計(jì)空間的構(gòu)想，并分析了其可行性和意義。

不斷改進(jìn)控制策略：工藝控制策略的先進(jìn)程度取決于對(duì)制藥過程的理解，CQA 和CPP 是隨著設(shè)計(jì)空間的不斷演變而不斷修正的。未來的工藝控制是各種先進(jìn)技術(shù)的結(jié)合體，包括專家系統(tǒng)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、模糊系統(tǒng)等智能控制技術(shù)。制藥企業(yè)面對(duì)政策和市場(chǎng)的變化，應(yīng)當(dāng)改進(jìn)工藝，提高管理水平，增強(qiáng)應(yīng)對(duì)變化的能力[24?25]。

2 QbD理念在中藥制劑工藝中的研究應(yīng)用進(jìn)展

中藥制劑工藝包括提取、分離純化、干燥、制劑成型等環(huán)節(jié)，各工藝單元對(duì)中間體及制劑成品均會(huì)產(chǎn)生影響。基于QbD 理念對(duì)全過程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防控，可以明確各工藝所影響的藥品質(zhì)量指標(biāo)，進(jìn)一步確定關(guān)鍵工藝的評(píng)價(jià)指標(biāo)。識(shí)別CQA 要結(jié)合中醫(yī)方解理論、物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床藥理活性的研究，主要包括中間體質(zhì)量和工藝效率兩方面。識(shí)別CQA 和CPP 是建立中藥制劑設(shè)計(jì)空間的前提，在保證中間體和成品質(zhì)量的穩(wěn)定傳遞中發(fā)揮重要作用。

2.1 提取工藝

提取是中藥制造過程的重要操作單元。中藥傳統(tǒng)提取方法包括煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法等，新型提取技術(shù)有半仿生提取法、超聲提取法、CO2超臨界流體萃取法等[26?27]。基于QbD 理念，優(yōu)化中藥提取工藝，由基于固定工藝參數(shù)的操作方式過渡到對(duì)工藝參數(shù)范圍的準(zhǔn)確控制中，對(duì)于保證大生產(chǎn)中提取物質(zhì)量穩(wěn)定具有重要意義。在提取工藝環(huán)節(jié)，中間體質(zhì)量主要用物理、化學(xué)性質(zhì)表征，如固體物質(zhì)提取量、指標(biāo)成分含量。工藝效率包括提取率、去除率或單位時(shí)間產(chǎn)量等。結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和理論知識(shí)，影響CQA 的CPP 的因素主要包括提取次數(shù)、提取時(shí)間、提取溫度、加溶劑量等[28]。張凱旋等[29]基于QbD 理念，建立苦參總堿提取工藝設(shè)計(jì)空間：甘草用量13.50～15.00 g，提取時(shí)間2.6～3.0 h，液料比21∶1～23∶1，在此工藝參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行操作，苦參總堿提取率≥39.0 mg·g-1。當(dāng)工藝參數(shù)在所建立的設(shè)計(jì)空間內(nèi)改變時(shí)，產(chǎn)品依舊能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，保證工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可靠。

2.2 分離純化工藝

分離純化使有效成分或復(fù)方中某一單體成分的量得到提高，便于后續(xù)制劑工藝操作與改進(jìn)。常用的分離純化方法有醇沉法、水沉法、超濾法、色譜技術(shù)等，其中以水提醇沉法應(yīng)用尤為廣泛[30?31]。不同分離純化方法CPP 的確定需要結(jié)合理論與實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。以水提醇沉法為例，濃縮液的含固量影響濃縮液和乙醇的混合效果，乙醇體積分?jǐn)?shù)和乙醇加入量影響醇沉上清液的溶劑極性，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析方法確定為醇沉工藝的CPP。原藥材中的重要藥效成分保留率和色素等無效成分去除率往往被確定為分離純化的關(guān)鍵工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)[32?33]。Zhao等[34]優(yōu)選酸棗仁皂苷的最佳純化工藝條件：樹脂徑高比為1∶5，樣品溶液質(zhì)量濃度為2.52 mg·mL-1，樹脂吸附量為8.915 mg·g-1，用3 BV 水洗脫，吸附和洗脫流速為2 BV·h-1，洗脫溶劑為75%乙醇，洗脫溶劑體積為5 BV。在此空間內(nèi)，輸出要求范圍內(nèi)的有效成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)可高達(dá)94%，可應(yīng)用于較大規(guī)模的提取過程，保證工藝的穩(wěn)定。

2.3 干燥工藝

干燥是中藥制藥過程的重要工序，是由半成品到成品的關(guān)鍵步驟，常用的干燥方法包括真空干燥、微波干燥、噴霧干燥等，工藝參數(shù)有干燥溫度、干燥時(shí)間等[35?36]。例如，噴霧干燥技術(shù)主要用來干燥中藥提取液或浸膏，得到的制品質(zhì)地松脆、溶解性能好，適用于熱敏性物料[37]。然而，在噴霧干燥過程中，濃縮液的相對(duì)密度、溫度、成分、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)料速度、霧化壓力、環(huán)境濕度等因素均會(huì)對(duì)噴干粉產(chǎn)生影響，使產(chǎn)品質(zhì)量難以控制。應(yīng)用QbD 理念研究噴霧干燥過程，可以提高工藝水平，涉及的CQA 包括得粉率、含水量、指標(biāo)成分含量等，CPP有進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)樣速率、霧化壓力、藥液密度等[38]。王星星等[39]基于QbD 理念優(yōu)化參蒲盆炎顆粒，推薦的操作空間范圍進(jìn)風(fēng)溫度為170～176 ℃，進(jìn)樣速率為15～20 Hz，藥液相對(duì)密度為1.15～1.20，在此空間內(nèi)操作，工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的最小達(dá)標(biāo)率為0.91。微波真空干燥溫度低且能量利用率高、干燥時(shí)間短、易于控制，所得干燥品質(zhì)地疏松，收率高，主要影響因素有清膏相對(duì)密度、真空度和微波功率。郭鑫等[40]考察微波真空干燥對(duì)膽黃連配方顆粒中間體生物堿類成分的影響，與傳統(tǒng)常壓和減壓干燥法進(jìn)行比較。微波真空干燥最佳真空度為-0.08 MPa，微波功率為0.5 kW，微波時(shí)長(zhǎng)為15 min，清膏相對(duì)密度為1.35（50 ℃）。微波真空干燥后的中間體生物堿類成分含量無顯著變化，與減壓干燥、煎煮液、濃縮液的指紋圖譜相似度＞0.999。微波真空干燥對(duì)中間體生物堿類成分無影響，且時(shí)間短，干膏質(zhì)地疏松，方法穩(wěn)定可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2.4 制劑成型工藝

成型工藝對(duì)中藥制劑的質(zhì)量、藥物成分的吸收利用及制劑穩(wěn)定性等具有重要影響。中藥復(fù)方制劑主要有顆粒劑、片劑、膠囊劑及丸劑等，各類劑型成型工序不同，影響因素及影響程度也有差別。其中，片劑成型工藝最為復(fù)雜，包括制粒、壓片、包衣等，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)和臨床需要選擇輔料與制備方法。制片采用較多的工藝是濕法制粒壓片，通過片劑的成型率、片質(zhì)量差異、硬度、脆碎度和崩解時(shí)限等CQA，辨識(shí)輔料（包括稀釋劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑等）、軟材干濕度、顆粒水分和細(xì)分量等CPP，從而確定片劑的最佳處方[41]。劉濤等[42]基于QbD 理念優(yōu)選出桑枝泡騰片處方：檸檬酸15%、碳酸氫鈉20%、桑枝提取物30%、乳糖12%、微晶纖維素24%、硬脂酸鎂0.3%、10%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30 適量。優(yōu)選的桑枝泡騰片崩解時(shí)限、片質(zhì)量差異、硬度等指標(biāo)均符合《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版的相關(guān)規(guī)定。顆粒的粉體學(xué)特性日益受到關(guān)注，物理指紋圖譜常用于表征其多種物理質(zhì)量屬性指標(biāo)，如堆積性、均一性、流動(dòng)性和穩(wěn)定性，結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)可進(jìn)一步篩選出藥輔比、潤(rùn)濕劑、干燥時(shí)間等CPP。根據(jù)不同的藥物性質(zhì)和臨床用藥需求，可選用適當(dāng)?shù)妮o料對(duì)片劑、丸劑包衣，如藥物衣、薄膜衣等。對(duì)薄膜包衣工藝進(jìn)行考察時(shí)，可以將吸濕率、崩解時(shí)限及包衣合格率作為質(zhì)量屬性響應(yīng)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，篩選包衣液濃度、包衣增加質(zhì)量和片床溫度作為CPP，建立設(shè)計(jì)空間并進(jìn)行優(yōu)化。韓天燕等[43]基于QbD 理念，對(duì)仙曲片的薄膜包衣工藝進(jìn)行考察，得到最佳工藝參數(shù)：片床溫度37～43 ℃，包衣液質(zhì)量分?jǐn)?shù)9%～11%，包衣增加質(zhì)量4%～5%，吸濕率、崩解時(shí)限、包衣合格率結(jié)果良好。此外，新型給藥系統(tǒng)已成為藥學(xué)研究中的熱點(diǎn)，在中藥的研究開發(fā)中也有較多的應(yīng)用，包括靶向給藥系統(tǒng)、緩控釋給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、生物黏附系統(tǒng)等?；赒bD 理念對(duì)親水凝膠骨架緩釋片、結(jié)腸靶向微丸、固體脂質(zhì)納米粒的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，經(jīng)驗(yàn)證在開發(fā)過程中是可行的[44?46]。

2.5 中藥制劑生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制

中藥原料來源多樣，制劑工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過程中的每個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生極大的影響。因此，應(yīng)建立中藥材、中藥飲片、中間體、制劑成品的多指標(biāo)綜合性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和可追溯體系，進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。在生產(chǎn)過程中，影響中藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量的因素較多，這對(duì)前期處理及制劑成型工藝提出了更高的要求。過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）逐漸應(yīng)用于生產(chǎn)規(guī)模的中藥前處理工藝環(huán)節(jié)，通過檢測(cè)水分或目標(biāo)成分的含量、密度、固含量，為中藥生產(chǎn)質(zhì)量控制提供及時(shí)、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)和決策支持。在線近紅外光譜技術(shù)（near infrared，NIR）可實(shí)時(shí)采集提取過程中近紅外光譜數(shù)據(jù)，對(duì)多種波段篩選方法和光譜預(yù)處理方法進(jìn)行比較。在線紫外分析系統(tǒng)具有較好的靈敏度和信噪比，線性關(guān)系良好，已初步實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用，可應(yīng)用于中藥提取過程質(zhì)量控制[47?48]。熱分析技術(shù)在一定程序控制溫度下，測(cè)定物質(zhì)的理化性質(zhì)與溫度關(guān)系，具有高度靈敏性的特點(diǎn)，目前已應(yīng)用于眾多領(lǐng)域中，特別是在藥品質(zhì)量研究過程中凸顯其獨(dú)到之處[49]。PAT 應(yīng)用于生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制，可對(duì)原料、中間體和工藝過程的CQA 進(jìn)行監(jiān)控，快速、準(zhǔn)確地獲得過程數(shù)據(jù)，促進(jìn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量在整個(gè)生產(chǎn)過程中的透明化。

3 問題及展望

設(shè)計(jì)是規(guī)劃工藝路線和生產(chǎn)中藥制劑的重要環(huán)節(jié)，更是QbD 理念的核心。其前提是對(duì)于產(chǎn)品目標(biāo)和工藝過程有深入的理解。然而，目前對(duì)中藥基原、物質(zhì)基礎(chǔ)、生產(chǎn)工藝、量效關(guān)系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏全面透徹的研究，應(yīng)用實(shí)施QbD 理念仍處于起步階段。

基于QbD 理念的中藥制劑研究可關(guān)注以下幾個(gè)方面：1）選擇合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型。部分因子實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（fractional factorial design，F(xiàn)FD）、Taguchi 等低分辨率實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)足以簡(jiǎn)化大量實(shí)驗(yàn)參數(shù)的篩選，但篩選設(shè)計(jì)僅支持線性響應(yīng)，如果檢測(cè)到非線性響應(yīng)，則需要更準(zhǔn)確的響應(yīng)參數(shù)和更復(fù)雜的設(shè)計(jì)類型。2）規(guī)范工藝建模。中藥制劑過程的作用機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)其理解尚未深入，需充分整合藥劑學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)、信息學(xué)等多學(xué)科的理論方法，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘分析，為建立模型庫提供支撐。3）加強(qiáng)工藝放大規(guī)律的研究。實(shí)驗(yàn)室研究與放大生產(chǎn)的工藝參數(shù)存在變動(dòng)，這對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成干擾和影響，研究放大規(guī)律也基于規(guī)范的工藝建模，同時(shí)應(yīng)考慮實(shí)驗(yàn)條件變化的影響。結(jié)合過程分析技術(shù)，對(duì)原料、中間體和工藝過程的CQA 進(jìn)行實(shí)時(shí)在線監(jiān)控，避免工藝批準(zhǔn)后變更，方便持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)，保證中藥制劑的安全有效。