腮腺微小腫瘤的臨床病理研究

李炳雨，唐祖南，胡耒豪，章文博，于 堯，俞光巖，彭 歆

(北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院口腔頜面外科，國(guó)家口腔醫(yī)學(xué)中心，國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，口腔生物材料和數(shù)字診療裝備國(guó)家工程研究中心，口腔數(shù)字醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081)

腮腺是唾液腺上皮性腫瘤最為常見(jiàn)的發(fā)病部位，腮腺腫瘤以良性腫瘤多見(jiàn)，良惡性比例約為3 ∶1[1]。近年來(lái)，隨著患者就醫(yī)觀念的提升以及輔助檢查技術(shù)的發(fā)展，臨床上發(fā)現(xiàn)的腮腺腫瘤較以往體積更小，位置更深在。腮腺腫瘤的病理類(lèi)型繁多而復(fù)雜，體積微小的腫瘤臨床檢查及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性[2-3]，穿刺活檢有時(shí)難以準(zhǔn)確獲取腫瘤組織，因此，臨床上判斷體積微小腮腺腫瘤的良惡性質(zhì)存在一定困難。有研究報(bào)道，細(xì)針穿刺活檢檢查直徑<20 mm腮腺腫瘤的敏感性僅為54.54%[4]。因此，對(duì)于直徑≤10 mm的腮腺腫瘤，在無(wú)法確定良惡性質(zhì)的情況下，很難決定是采取手術(shù)治療還是進(jìn)行定期臨床觀察，臨床上存在為獲得更多的診斷依據(jù)而在觀察病變發(fā)展的過(guò)程中延誤診斷的可能性。

甲狀腺外科已將直徑≤10 mm的腫瘤定義為甲狀腺微小腫瘤，并通過(guò)系統(tǒng)的臨床病理研究建立了甲狀腺影像學(xué)報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)，目前，該系統(tǒng)已成為甲狀腺腫瘤診斷與治療指南中的重要參考內(nèi)容[5-6]。腮腺微小腫瘤目前尚缺乏系統(tǒng)研究，參考甲狀腺微小腫瘤的定義以及大唾液腺癌TNM分期中T1期為腫瘤最大徑≤20 mm的標(biāo)準(zhǔn)，本研究將直徑≤10 mm的腮腺腫瘤定義為腮腺微小腫瘤，將直徑11～20 mm的腫瘤定義為腮腺小腫瘤，并對(duì)其臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行研究，以期指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2012年12月至2020年4月北京大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科手術(shù)治療的腮腺上皮性腫瘤患者2 067例，其中通過(guò)術(shù)前CT檢查明確腫瘤直徑≤20 mm的患者有685例。本研究開(kāi)始前已通過(guò)北京大學(xué)口腔醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(PKUSSIRB-202058134)。

1.2 臨床資料收集與分析

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、病程和病理學(xué)診斷(采用2017年WHO第4版唾液腺腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[7])。研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前影像學(xué)測(cè)量瘤體直徑≤20 mm的腮腺單發(fā)腫瘤，且術(shù)后病理診斷為唾液腺上皮性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腮腺多原發(fā)腫瘤及復(fù)發(fā)性腫瘤；(2)轉(zhuǎn)移性腮腺腫瘤；(3)術(shù)后病理診斷為非上皮性腫瘤；(4)臨床及影像學(xué)資料不完整病例。

1.3 隨訪

收集研究病例的臨床隨訪資料，記錄術(shù)后輔助治療方式，是否存在腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于腮腺惡性腫瘤，采用總生存期作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，即以確診日期為起點(diǎn)，以任何原因?qū)е碌幕颊咚劳觥⑹гL或末次隨訪時(shí)間為終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線，計(jì)算患者的2年及5年生存率。以雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

腮腺腫瘤直徑≤20 mm的患者為685例，占全部腮腺上皮性腫瘤的比例為33.1%(685/2 067)。其中男性234例，女性451例，男女性別比例為1 ∶1.93，女性較多；年齡為12～83歲，平均年齡(45.3±13.8)歲，其中30～60歲患者占70.0%。病程為1周至30年，中位病程為12個(gè)月；腫瘤直徑范圍為5～20 mm，平均直徑(15.8±3.5) mm?；颊呔邮苁中g(shù)治療，4例術(shù)后出現(xiàn)暫時(shí)性面癱，隨訪期內(nèi)恢復(fù)，2例出現(xiàn)Frey綜合征。

為了明確體積更小的腮腺腫瘤的臨床病理特點(diǎn)，本研究進(jìn)一步篩選腫瘤直徑≤10 mm的患者74例，占直徑≤20 mm腮腺腫瘤患者的10.9%(74/685)， 其直徑范圍為5～10 mm，平均直徑(9.2±1.0) mm。74例患者中男性19例、女性55例，男女性別比例為1 ∶2.90，女性較多；年齡18～81歲，中位年齡47歲；病程1周至15年，中位病程11個(gè)月。從表1可見(jiàn)，直徑11～20 mm與直徑≤10 mm腮腺腫瘤患者的性別比、發(fā)病年齡和病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 直徑11～20 mm及≤10 mm腮腺腫瘤患者的一般情況Table 1 Comparison of parotid neoplasm between size 11-20 mm and ≤10 mm

2.2 病理診斷

腫瘤直徑≤20 mm的685例患者中，良性腫瘤占92.7%(635/685)， 惡性腫瘤占7.3%(50/685)，良惡性腫瘤比例為12.7 ∶1；多形性腺瘤、基底細(xì)胞腺瘤和乳頭狀囊腺瘤是最常見(jiàn)的良性腫瘤，高分化黏液表皮樣癌、腺泡細(xì)胞癌和腺樣囊性癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤(表2)。

腫瘤直徑≤10 mm的74例患者中，良性腫瘤占91.9%(68/74)，惡性腫瘤占8.1%(6/74)，良惡性腫瘤比例為11.3 ∶1；多形性腺瘤是最常見(jiàn)的良性腫瘤，高分化黏液表皮樣癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤；其中71例發(fā)生于腮腺淺葉，3例發(fā)生于腮腺深葉(表2)。

卡方檢驗(yàn)表明，腫瘤直徑11～20 mm和≤10 mm腮腺腫瘤患者的良惡性比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.777)。

表2 直徑11～20 mm及≤10 mm腮腺腫瘤的病理類(lèi)型Table 2 Histological types of parotid neoplasm by size of 11-20 mm and ≤10 mm

2.3 隨訪分析

腫瘤直徑≤20 mm的685例患者中有50例為惡性腫瘤，其中29例患者術(shù)后行放射治療。有2例在觀察期內(nèi)復(fù)發(fā)，為非特異性腺癌及嗜酸性囊腺癌各1例，其中嗜酸性囊腺癌術(shù)后發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，輔助放射治療及化學(xué)藥物治療后3年死亡?；颊叩目傮w2年生存率為93.7%，5年生存率為89.3%(圖1)。其中腫瘤直徑≤10 mm的6例患者均預(yù)后良好，隨訪無(wú)局部復(fù)發(fā)、無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1 腫瘤直徑≤20 mm的腮腺惡性腫瘤患者的生存曲線(n=50)Figure 1 Survival curves of parotid neoplasm by tumor size ≤20 mm (n=50)

3 討論

近年來(lái)，隨著患者就醫(yī)觀念的轉(zhuǎn)變，體積微小的腮腺腫瘤常在體檢時(shí)通過(guò)影像學(xué)手段發(fā)現(xiàn)，但其臨床癥狀并不明顯，臨床檢查及影像學(xué)表現(xiàn)也往往缺乏特異性，穿刺活檢有時(shí)難以準(zhǔn)確獲取腫瘤組織，因此，臨床上判斷腮腺微小腫瘤的良惡性質(zhì)存在一定困難，難以指導(dǎo)治療方案的選擇[8-9]。隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展，在胃、肺、甲狀腺等器官的腫瘤診治上先后出現(xiàn)了微小癌(micro carcinoma)的概念。臨床上對(duì)微小癌的定義根據(jù)各器官的大小、腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)等存在不同的分界方式：乳腺外科將直徑≤10 mm的原位癌或浸潤(rùn)癌定義為乳腺微小癌[10]；肝臟外科將直徑11～30 mm的肝癌定義為小肝癌，直徑≤10 mm者定義為微小肝癌[11]；肺部微小結(jié)節(jié)的診治方法目前較為成熟，早在2005年Fleischner學(xué)會(huì)發(fā)布的《肺結(jié)節(jié)處理指南》中即已提出微小結(jié)節(jié)評(píng)估與診治方案，以直徑4 mm、6 mm、8 mm為界，結(jié)合患者有無(wú)相關(guān)危險(xiǎn)因素及影像學(xué)表現(xiàn)，確定肺部微小結(jié)節(jié)的隨訪與觀察原則[12-13]。在微小腫瘤的治療方面，當(dāng)影像學(xué)和病理學(xué)綜合評(píng)估傾向于惡性腫瘤時(shí)，應(yīng)及早行手術(shù)治療。然而，現(xiàn)階段各器官的微小腫瘤的良惡性鑒別及手術(shù)方法的選擇仍主要依賴醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)[14-15]，對(duì)于發(fā)生在肝、甲狀腺、腮腺等部位的微小腫瘤，既無(wú)法應(yīng)用內(nèi)窺鏡進(jìn)行活檢，也難以通過(guò)穿刺活檢準(zhǔn)確獲取腫瘤組織，因此微小癌的檢出率較低。臨床醫(yī)師對(duì)微小腫瘤的診斷存在困難，可能會(huì)導(dǎo)致微小癌治療時(shí)間的延遲。甲狀腺微小癌也存在臨床癥狀不明顯、容易被忽視、影像學(xué)表現(xiàn)與良性腫瘤難以鑒別的特點(diǎn)[16-17]。由于甲狀腺腫瘤手術(shù)可能對(duì)患者造成較嚴(yán)重的內(nèi)分泌功能異常，為提高對(duì)早期甲狀腺良惡性腫瘤的鑒別水平，甲狀腺外科提出了直徑≤10 mm的甲狀腺微小腫瘤的概念及其診斷建議：通過(guò)對(duì)惡性腫瘤特定影像學(xué)特征出現(xiàn)概率的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在規(guī)范化超聲檢查的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織學(xué)活檢等進(jìn)行綜合評(píng)估，從而提高鑒別診斷的準(zhǔn)確率。腮腺微小腫瘤目前尚缺乏系統(tǒng)研究，參考甲狀腺微小腫瘤的定義以及大唾液腺癌TNM分期中T1期為腫瘤最大徑≤20 mm的標(biāo)準(zhǔn)，本研究提出將直徑≤10 mm的腮腺腫瘤定義為腮腺微小腫瘤。

本研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)的腮腺微小腫瘤位于腮腺淺葉(71/74)， 這可能是因?yàn)楫?dāng)腫瘤發(fā)生于腮腺淺葉時(shí)，位置較表淺，更容易被患者發(fā)現(xiàn)，而腮腺深葉的微小腫瘤由于位置深在，難以在日常生活中被觸及，只能通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。本組直徑≤20 mm的腮腺腫瘤患者約占全部腮腺腫瘤患者的三分之一(685/2 067)，說(shuō)明隨著影像學(xué)技術(shù)的改進(jìn)，臨床上體積較小的腮腺腫瘤檢出率有所提高，其中直徑≤10 mm的微小腫瘤占腮腺腫瘤總數(shù)的3.6%(74/2 067)。盡管直徑≤20 mm腮腺腫瘤多為良性腫瘤，但本研究提示仍有7.3%為惡性腫瘤，而且對(duì)于腫瘤直徑≤10 mm的腮腺微小腫瘤，其惡性腫瘤的比例也可達(dá)8.1%，兩者惡性比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.777)， 說(shuō)明腫瘤體積小并不代表腫瘤的生物學(xué)特征良好，依然具備惡變潛能。本組直徑≤10 mm的腮腺微小癌的病理類(lèi)型均為高分化黏液表皮樣癌和基底細(xì)胞腺癌，若臨床上為獲得更多的診斷依據(jù)，對(duì)微小腫瘤進(jìn)行臨床觀察，則可能延誤微小癌的早期治療。

本研究的隨訪結(jié)果顯示，直徑≤20 mm的腮腺惡性腫瘤患者的2年及5年生存率分別為93.7%和89.3%，明顯高于文獻(xiàn)中報(bào)道的總體腮腺惡性腫瘤52.5%～84.6%的5年生存率[18-19]，這與早期腮腺惡性腫瘤預(yù)后良好是相符合的。腮腺惡性腫瘤直徑≤20 mm時(shí)預(yù)后較好的原因在于腫瘤體積小，易于達(dá)到手術(shù)安全邊界，術(shù)后殘留腫瘤組織可能性很低[20]，此外，本組部分患者術(shù)后輔助放射治療，也是生存率提高的重要原因。但本組中還有1例嗜酸性囊腺癌患者，術(shù)后發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，輔助放射治療及化學(xué)藥物治療后3年死亡，提示體積小的腮腺腫瘤也有可能表現(xiàn)出高級(jí)別惡性腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)。因此，對(duì)于直徑≤10 mm的腮腺微小腫瘤也應(yīng)該積極采取手術(shù)治療。

隨著功能性腮腺切除術(shù)的發(fā)展與推廣，腮腺微小腫瘤的手術(shù)方式已逐漸從標(biāo)準(zhǔn)的腮腺淺葉切除術(shù)演變?yōu)槿俨糠智谐g(shù)和包膜外切除術(shù)[21]，與腮腺淺葉切除術(shù)相比，腮腺部分切除術(shù)和包膜外切除術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短、面神經(jīng)損傷可能性低及手術(shù)創(chuàng)傷小的優(yōu)點(diǎn)[22]。本組患者即采用了腮腺部分切除術(shù)和包膜外切除術(shù)，并發(fā)癥的發(fā)生率為 0.9%(6/685)， 其中4例為術(shù)后暫時(shí)性面癱，隨訪期內(nèi)面神經(jīng)功能均完全恢復(fù)。同時(shí)，由于影像學(xué)診斷和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，未出現(xiàn)術(shù)中未發(fā)現(xiàn)腫瘤的情況。

綜上，由于腮腺微小腫瘤的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，診斷時(shí)需要將其臨床病理特點(diǎn)和超聲及CT影像學(xué)特點(diǎn)相結(jié)合。今后將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步分析腮腺微小腫瘤的臨床病理和影像學(xué)特點(diǎn)，以制定診斷策略并指導(dǎo)臨床治療。