精索靜脈曲張或無精子癥男性的睪酮水平

彭 靖，方 冬，張志超，高 冰，袁亦銘，唐 淵，宋衛(wèi)東，崔萬壽

(北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，男科中心，北京 100034)

老年人的雄激素缺乏已經(jīng)成為全世界泌尿外科感興趣的話題，橫斷面和縱向研究的資料提示60歲以上男性中有很大比例睪酮水平低于20～30歲的青年男性的下限[1-2]。由于維持正常生理濃度的睪酮水平對(duì)男性的整體健康非常重要，因此鑒別雄激素缺乏的男性也非常重要。有證據(jù)支持低睪酮水平是男性疾病發(fā)病率和死亡率重要的生化標(biāo)志。低睪酮水平明顯與一些情況相關(guān)(如老齡、肥胖、整體健康狀況差)， 也與一些疾病相關(guān)(如代謝綜合征和心血管疾病等)[3]，因此，需要檢測(cè)睪酮水平來發(fā)現(xiàn)雄激素缺乏患者，但是，何時(shí)開始檢測(cè)和哪些患者需要檢測(cè)難以確定。

雄激素缺乏通常見于老年男性，然而，有些年輕男性也有可能出現(xiàn)睪酮水平低下，甚至沒有任何臨床癥狀。目前，泌尿外科醫(yī)生尚不清楚年輕男性低睪酮水平的臨床意義。本課題組推測(cè)低睪酮的年輕人在衰老以后可能會(huì)出現(xiàn)低睪酮導(dǎo)致的疾病。鮮見有研究報(bào)道年輕人的雄激素缺乏的發(fā)生率，近來研究報(bào)道不育的年輕男性可能睪酮水平低下[4-6]。盡管來泌尿外科就診的不育男性相對(duì)年輕，但是他們的睪酮水平也應(yīng)該被評(píng)估。

精索靜脈曲張(varicocele, VC)和無精子癥是男性不育癥的常見原因，臨床型VC在普通人群中發(fā)生率為15%，而在原發(fā)性和繼發(fā)性不育癥中發(fā)生率高達(dá)35%和75%。無精子癥者占所有男性的1%，在男性不育者中占10%～15%?？傮w來說，這兩種病因占所有不育癥的50%[7]。

本研究旨在調(diào)查常見不育癥男性中血清睪酮水平，以及雄激素缺乏的發(fā)生率和可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇2011年1月至2012年12月，在北京大學(xué)第一醫(yī)院男科中心就診的男性不育癥患者病例資料進(jìn)行回顧性分析，患者在室溫下體檢，進(jìn)行陰囊視診和觸診，根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估精液。所有患者進(jìn)行陰囊多普勒超聲檢查和性激素檢查[包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)和睪酮]。所有入選患者在上午抽血檢查血清總睪酮水平，血清樣本在北京大學(xué)第一醫(yī)院男科實(shí)驗(yàn)室分析。

按照內(nèi)分泌協(xié)會(huì)制定的《成年男性雄激素缺乏的診斷評(píng)估指南》[8]，血清睪酮水平低于300 ng/dL定義為雄激素缺乏。

1.2 不育癥病因分組

通過體格檢查和多普勒超聲診斷VC，通過精液分析、既往睪丸活檢或者顯微手術(shù)中隨機(jī)睪丸活檢來診斷梗阻性無精子癥(obstructive azoospermia, OA)和非梗阻性無精子癥(nonobstructive azoospermia, NOA)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)軟件，符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和范圍(最小值，最大值)表示；分類參數(shù)用頻率和百分?jǐn)?shù)表示。所有檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

年齡、FSH、LH、睪酮水平、平均睪丸體積使用ANOVA進(jìn)行組間比較。使用Pearson卡方檢驗(yàn)來比較組間的雄激素缺乏發(fā)生率，多組間兩兩比較采用Bonferroni方法進(jìn)行矯正。采用單因素和多因素Logistic回歸分析，計(jì)算OR值和95%可信區(qū)間，采用Enter和Backward-Wald 法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 病例的基線資料

入組407例不育癥患者平均年齡為(30.4±5.8)歲(18～58歲)，平均睪酮水平(4.18±1.64) ng/dL (0.30～11.32 ng/dL，表1)。OA、NOA和VC的病例數(shù)分別為141、97和169例。

表1 不育癥男性的基線資料Table 1 Baseline characteristics of men with infertility

2.2 雄激素缺乏的發(fā)生率

雄激素缺乏的總體發(fā)生率為26.5%(108/407), NOA, OA 和VC組的發(fā)生率分別為40.2% (39/97)、19.1% (27/141)和24.9% (42/169)。NOA組的發(fā)生率高于VC和OA組(P<0.001)，VC組和OA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.229)。

2.3 影響雄激素缺乏的因素

單因素分析發(fā)現(xiàn)不育癥原因、FSH和平均睪丸體積是影響雄激素水平的可能因素(表2)，然而，多因素分析僅發(fā)現(xiàn)不育癥原因是唯一的預(yù)測(cè)因素(OR=0.492， 95%可信區(qū)間為0.288～0.840，表3)。

表2 影響低睪酮水平的單因素分析Table 2 Univariate analysis of factors affecting low testosterone level

表3 預(yù)測(cè)低睪酮水平因素的回歸分析Table 3 Univariate and multivariate analysis with Logistic regression of factors predicting low testosterone level

3 討論

睪酮水平低下可能對(duì)男性健康有不利影響，可能會(huì)增加老年男性疾病的患病率和死亡率，然而，睪酮水平低下的年輕人更可能被忽視，不育癥年輕男性的睪酮水平可能下降。本研究回顧性分析了不育癥男性的雄激素缺乏的發(fā)生率和可能影響因素,雄激素缺乏的總體發(fā)生率為26.5%(108/407)， NOA組的發(fā)生率是NOA、VC和OA 3組中最高的。多因素分析發(fā)現(xiàn)只有不育癥原因是雄激素缺乏的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。男性不育癥可能是雄激素缺乏的危險(xiǎn)因素，在不育癥治療完成后應(yīng)該評(píng)估和隨訪睪酮水平。

隨著年齡增長雄激素缺乏的發(fā)生率增高，在男性性腺功能低下研究中，2 162名≥ 45歲男性的雄激素缺乏發(fā)生率為38.7%，每增加10歲，雄激素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)增加17%[9]。在美國馬塞諸塞州(Massachusetts)增齡研究中基于總睪酮的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)類似的發(fā)病率[10]。有學(xué)者報(bào)告1 498名40～69歲中國男性中雄激素缺乏的發(fā)生率為14.02%[11]。以總睪酮水平<300 ng/dL為診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中國臺(tái)灣老年男性雄激素缺乏的發(fā)生率為24.1%，而且隨著年齡增長雄激素缺乏的發(fā)生率增高[12]。大部分流行病學(xué)研究納入的都是40歲以上男性，因?yàn)楹苌儆信R床癥狀，年輕人的雄激素缺乏常常被忽視，因此，年輕男性的雄激素缺乏發(fā)生率和意義尚不清楚。本研究40歲以下的不育癥年輕男性人群中雄激素缺乏的發(fā)生率為26.5%。

雄激素缺乏對(duì)男性健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的不利影響，因?yàn)椴G酮水平下降可能增加性功能障礙、情緒紊亂、骨礦物密度和體脂變化的風(fēng)險(xiǎn)，并降低總體健康水平[13-14]。雄激素缺乏可能導(dǎo)致一些嚴(yán)重的健康問題，Khaw等[15]的歐洲癌癥前瞻性研究中調(diào)查了1993—1997年11 606名40～79歲男性，并隨訪至2003年，檢查了內(nèi)源性血清睪酮濃度與各種病因心血管疾病及癌癥的死亡率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)總體死亡率和心血管死亡率與血清睪酮濃度呈負(fù)相關(guān)。另外一項(xiàng)對(duì)1 954名男性平均隨訪7.2年的研究證實(shí)，低睪酮男性的全因死亡率顯著高于高睪酮水平的男性，低睪酮水平男性的心血管死亡率更高[16]，該研究還發(fā)現(xiàn)有低睪酮水平的年輕男性(20～59歲)和老年男性(60～79歲)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，老年男性組的風(fēng)險(xiǎn)最高。一項(xiàng)大的社區(qū)研究中，在控制年齡、肥胖和生活方式后，總睪酮水平在最低1/4區(qū)間(<241 ng/dL)的男性死亡率比在最高1/4區(qū)間(>370 ng/dL)高40%，總睪酮水平<300 ng/dL男性的死亡率更高[17]，提示低睪酮水平可能與不良健康結(jié)局相關(guān)，如增加患病率和死亡率。低睪酮水平可能與全因死亡和心血管疾病相關(guān)的死亡率有關(guān)[3]，這個(gè)結(jié)果與另一項(xiàng)綜述研究結(jié)論一致[18]。Morgentaler[19]分析了9個(gè)研究，納入23 149名男性，認(rèn)為低總睪酮水平與更高的全因和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一項(xiàng)大的觀察性隊(duì)列研究調(diào)查了83 010名被診斷為低睪酮水平的男性退伍軍人，發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療恢復(fù)正常睪酮水平可顯著降低全因死亡率，降低心肌梗死和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)[20]。

來自亞洲、大洋洲、歐洲、北美洲和南美洲的研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)睪酮水平低下的重要因素有老齡、肥胖、代謝綜合征和差的總體健康狀態(tài)[3]，老年、肥胖、代謝綜合征和差的總體健康狀況的男性更有可能出現(xiàn)性腺功能減退癥。此外，來自中國臺(tái)灣的老年男性調(diào)查也證實(shí)老年、肥胖和糖尿病是雄激素缺乏和癥狀性雄激素缺乏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。而雄激素缺乏在不育癥男性中常見。

研究認(rèn)為不育癥男性的雄激素缺乏發(fā)生率高，Tanrikut等[4]報(bào)道VC男性的睪酮水平比輸精管結(jié)扎術(shù)后復(fù)通的男性更低，大約有一半(47%)接受顯微睪丸切開取精術(shù)的NOA患者的睪酮水平低下[5]，而且，顯微睪丸切開取精術(shù)可能會(huì)對(duì)NOA患者的睪酮水平產(chǎn)生不利影響[6]。

有研究報(bào)道，不育癥的年輕男性的雄激素缺乏發(fā)生率與老年男性的發(fā)生率相似[1,9-12]。本研究比較了不同的不育原因患者雄激素缺乏的發(fā)生率，單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)不育癥的病因是雄激素缺乏的唯一預(yù)測(cè)因素，NOA患者的雄激素缺乏的發(fā)生率最高，達(dá)40.2%。男性不育癥可能是雄激素缺乏的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

低睪酮的年輕男性一般不會(huì)有雄激素缺乏的癥狀，血清睪酮隨年齡增長而下降。縱向和橫斷面的研究證實(shí)男性睪酮每年下降0.4%～2.6%[2, 21]。老年男性的游離睪酮水平比總睪酮下降快得多，因?yàn)樾约に亟Y(jié)合球蛋白水平隨年齡增大而增高[21-22]。因此，推測(cè)這些雄激素缺乏的年輕男性隨著年齡增長可能會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀和不利的健康結(jié)果，對(duì)這類人群應(yīng)該監(jiān)測(cè)其血清睪酮水平。

睪酮在生精功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，低睪酮可能損害生精功能。然而，睪酮水平低下的男性不育癥不應(yīng)該使用外源性睪酮來治療[23]。外源性睪酮治療可以改變下丘腦-垂體-性腺軸的自然調(diào)控，導(dǎo)致生精功能受損，可能使不育癥更嚴(yán)重[24-25]，推薦使用絨毛膜促性腺激素、枸櫞酸克羅米芬、他莫昔芬和來曲唑來治療[24, 26]。對(duì)于有精索靜脈曲張的低睪酮男性可以行精索靜脈結(jié)扎術(shù)來提高睪酮水平[4]。低睪酮男性如果出現(xiàn)臨床癥狀，在沒有生育要求的情況下可以補(bǔ)充外源性睪酮來改善癥狀。

本研究尚存在局限性，首先，樣本不是隨機(jī)的社區(qū)樣本，所有患者都是在北京大學(xué)第一醫(yī)院診斷為不育癥的男性，選擇了這個(gè)人群回顧性調(diào)查雄激素缺乏的發(fā)生率和不育癥是否為雄激素缺乏的危險(xiǎn)因素；其次，只采用總睪酮水平來診斷雄激素缺乏，缺乏游離睪酮的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值，如果聯(lián)合使用總睪酮和游離睪酮可能會(huì)使雄激素缺乏診斷更準(zhǔn)確；再次，本研究沒有使用癥狀量表來評(píng)估雄激素缺乏的癥狀，因?yàn)榻^大部分男性都沒有雄激素缺乏的癥狀，因此，本研究不能確定癥狀性雄激素缺乏的發(fā)生率。

綜上所述，本研究OA、NOA和VC男性中雄激素缺乏的總發(fā)生率為26.5%，類似于老年人的發(fā)生率，不育癥的原因是雄激素缺乏的唯一預(yù)測(cè)因素，NOA和VC可能是雄激素缺乏的危險(xiǎn)因素，這類患者在不育癥治療結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行內(nèi)分泌評(píng)估和隨訪。