岳沙沙 翟金國

精神分裂癥(Schizophrenia，SZ)被認(rèn)為是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病，目前其病因尚未明確。大量研究表明，遺傳學(xué)在其發(fā)病機(jī)制中占據(jù)很重要的地位[1]。然而，目前仍存在一些傳統(tǒng)遺傳學(xué)無法解釋的現(xiàn)象，因此遺傳與環(huán)境因素交互作用受到重視。已有研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳失調(diào)可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育性障礙，表觀遺傳的機(jī)制是調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，而不直接改變潛在的DNA序列，其中包括染色質(zhì)重塑、DNA甲基化、非編碼RNA調(diào)控、組蛋白修飾，這些表觀遺傳機(jī)制已被證明在精神分裂癥、雷特綜合征、抑郁障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙和脆性X綜合征等神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[2]。

甲基-CpG-結(jié)合蛋白2(Methyl-CpG-Binding Protein 2, MeCP2)基因作為一種表觀遺傳“閱讀器”，在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育中發(fā)揮重要作用，MeCP2基因突變可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙[3]。既往大量研究已經(jīng)證實MeCP2基因是神經(jīng)發(fā)育性障礙雷特綜合征的易感基因，超過90%的雷特綜合征是由于患者M(jìn)eCP2基因突變引起的[4]。2014年，Cuddapah V等[5]證明在雷特綜合征患者中MeCP2基因突變類型的不同，可誘導(dǎo)產(chǎn)生嚴(yán)重程度各異的臨床表型。除此之外，在精神分裂癥[6]、精神發(fā)育遲滯[7]、帕金森病[8]、抑郁障礙[9]、孤獨(dú)癥譜系障礙[10]、物質(zhì)成癮[11]的發(fā)病機(jī)制中也可見到MeCP2基因不同位點的突變，這表明MeCP2基因突變具有高度的臨床異質(zhì)性。有研究發(fā)現(xiàn)，MeCP2基因可能與精神分裂癥的診斷有關(guān)，在多項研究中發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥患者M(jìn)eCP2基因的變異[6，12]。本文就MeCP2基因突變類型及其介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制在精神分裂癥中的作用最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 MeCP2基因

MeCP2基因在表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域中被鑒定為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，其包含兩個功能結(jié)構(gòu)即甲基-CpG結(jié)合結(jié)構(gòu)域(MBD)和轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域(TRD)，MeCP2基因可通過DNA甲基化和組蛋白乙?；@兩個表觀遺傳標(biāo)記來抑制基因表達(dá)[3]。MeCP2基因從妊娠中期開始，直到成年期均有不同程度的表達(dá)，通過調(diào)控神經(jīng)元發(fā)生、分化、誘導(dǎo)突觸形成和神經(jīng)元回路的形成、參與突觸可塑性、調(diào)節(jié)刺激依賴的基因轉(zhuǎn)錄[如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)基因、γ-氨基丁酸(GABA)基因]等相關(guān)的機(jī)制，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育[13]。2020年，Chen CH等[6]研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者存在MeCP2基因多個位點的錯義突變，然而關(guān)于其分子機(jī)制尚未闡述。但在另外一項研究中發(fā)現(xiàn)，MeCP2基因的變異可通過表觀遺傳機(jī)制調(diào)控大腦中BDNF的表達(dá)水平[14]，而BDNF在新生兒發(fā)育階段的神經(jīng)元存活、分化和生長，突觸可塑性起重要作用，因此MeCP2基因的變異可以影響大腦中BDNF表達(dá)水平。既往研究表明在缺陷型精神分裂癥患者中，其認(rèn)知功能評分與BDNF水平呈正相關(guān)[15]。

2 MeCP2基因突變與精神分裂癥

隨著新一代測序技術(shù)的發(fā)展,包括單核苷酸多態(tài)性(Polymorphism Single Nucleotides，SNPs)和拷貝數(shù)變異(Copy Number Variations，CNV)以及全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-Wide Association Study，GWAS)等分子遺傳學(xué)標(biāo)記物的應(yīng)用，目前研究發(fā)現(xiàn)多個與精神分裂癥相關(guān)的SNPs[16]。2014年，韓洪瀛等[17]選擇精神分裂癥患者及健康對照,對MeCP2基因上的4個SNPs位點進(jìn)行基因多態(tài)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的MeCP2基因SNP位點rs1616369、rs3027933、rs2239464、rs17435存在基因多態(tài)性，表明MeCP2基因可能是精神分裂癥的易感基因。研究學(xué)者們對這一發(fā)現(xiàn)廣泛關(guān)注，并試圖去探索MeCP2基因參與精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的證據(jù)。

2018年，Sheikh TI等[12]研究發(fā)現(xiàn),在一個近親家族中有5例伴有或不伴有兒童期精神分裂癥的認(rèn)知功能下降患者和1例患有不典型雷特綜合征的女孩中發(fā)現(xiàn)攜帶MeCP2-AT-Hook1結(jié)構(gòu)域的錯義突變p.(Arg190His)；另外在1例女性精神分裂癥患者中，發(fā)現(xiàn)了MeCP2基因的從頭突變體p.(Arg190Cys)。這兩個位點的突變對MeCP2-AT-Hook1結(jié)構(gòu)域的DNA結(jié)合和染色質(zhì)凝聚具有負(fù)面影響。這表明MeCP2基因突變存在于精神分裂癥患者中，然而該研究只局限于家族成員的研究，研究設(shè)計存在選擇偏倚，其研究結(jié)論需要進(jìn)一步論證。為了進(jìn)一步證實MeCP2基因突變參與了精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，2020年，Chen CH等[6]通過對404例精神分裂癥患者和390名非精神病對照組，進(jìn)行了MeCP2基因編碼區(qū)突變的系統(tǒng)篩查，結(jié)果在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)了6個罕見的錯義突變(T197M、L201V、L213V、A358T、P376S、P419S)。此外，在1例男性精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)了一種新型的雙重錯義突變，第一個突變機(jī)制是G-A核苷酸替換，導(dǎo)致密碼子376的氨基酸序列從脯氨酸變?yōu)榻z氨酸，命名為P376S；第二個突變機(jī)制是G-C核苷酸替換，導(dǎo)致419密碼子上的氨基酸序列從脯氨酸變?yōu)榫彼?，命名為P419R。另外從該男性患者的病史資料中發(fā)現(xiàn)，其存在精神疾病家族史，其妹妹同樣被診斷為精神分裂癥，該患者及其妹妹都表現(xiàn)為典型的陽性精神病性癥狀，對該男性患者的家庭成員分別進(jìn)行基因分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在該男性患者的母親身上可檢測到這個雙重錯義突變體，其母親表現(xiàn)為輕度的認(rèn)知缺陷。上訴研究表明，在精神分裂癥患者中存在廣泛的MeCP2基因不同位點的突變，且該基因突變可通過代際遺傳給下一代。

3 不利環(huán)境、MeCP2基因與精神分裂癥

3.1 尼古丁暴露誘導(dǎo)的MeCP2表觀遺傳效應(yīng)增加患精神分裂癥的風(fēng)險 既往研究發(fā)現(xiàn)，孕婦若吸食傳統(tǒng)香煙或電子香煙，會造成胎兒發(fā)育期尼古丁暴露，增加青少年期患精神分裂癥的風(fēng)險[18]。2020年，Bujk JM等[19]模擬懷孕期間尼古丁暴露的代際傳播影響，研究發(fā)現(xiàn)，孕期暴露于尼古丁的第一代及第二代雌性小鼠的皮質(zhì)紋狀體區(qū)域出現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A(DNA Methyl Transferase 3A，DNMT3A)表達(dá)缺陷；同時，在額葉皮質(zhì)和海馬大腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)MeCP2和組蛋白去乙?；?(Histone Deacetylase 2，HDAC2)表達(dá)的下調(diào)。在此前的研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前尼古丁暴露誘導(dǎo)的分子機(jī)制變化，與青春期后代小鼠尼古丁偏好、引發(fā)多動和冒險行為、擾亂活動的節(jié)律性有關(guān)[20]。這表明產(chǎn)前尼古丁暴露誘導(dǎo)的DNMT3A、MeCP2、HDAC2表達(dá)缺陷與異常的精神行為之間可能存在聯(lián)系。此外，2017年，Bhave SA等[21]發(fā)現(xiàn)，MeCP2基因可調(diào)控促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticot Ropinreleasing Hormone，CRH)基因的表達(dá)，從而維持下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA)軸功能正常，而MeCP2基因表達(dá)下調(diào)，將誘導(dǎo)CRH基因表達(dá)增加，導(dǎo)致HPA軸功能失調(diào)，HPA軸調(diào)節(jié)失調(diào)和CRH水平升高與包括精神分裂癥在內(nèi)的多種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病有關(guān)。以上研究結(jié)果對MeCP2基因參與誘導(dǎo)精神分裂癥的表觀遺傳效應(yīng)提供了一種可能的機(jī)制。

3.2 產(chǎn)前免疫激活誘導(dǎo)的MeCP2表觀遺傳效應(yīng)與精神分裂癥有關(guān) 既往研究表明，產(chǎn)前暴露于母體免疫激活(Maternal Immune Activation，MIA)是后期發(fā)展為精神分裂癥的風(fēng)險因素[22]。2018年，Basil P等[23]研究證實，暴露于產(chǎn)前免疫激活的青春期嚙齒動物，在下丘腦區(qū)域存在明顯的DNA甲基化改變，另外還發(fā)現(xiàn)，下丘腦區(qū)域MeCP2啟動子低甲基化與產(chǎn)前免疫激活有顯著關(guān)聯(lián)；有趣的是，早期對其進(jìn)行n-3多不飽和脂肪酸飲食干預(yù)，可以有效減弱這種變化，從而穩(wěn)定表觀基因組。因此，對暴露于母體免疫激活的個體進(jìn)行早期干預(yù)，可能會有效改善其患病的風(fēng)險。在另外一項研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前免疫激活可誘導(dǎo)后代小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層GABA能基因(即GAD1和GAD2)的啟動子發(fā)生甲基化改變，此外產(chǎn)前免疫激活增加了內(nèi)側(cè)前額葉皮層中MeCP2與GAD1和GAD2啟動子區(qū)域的結(jié)合，且伴隨著GAD67 mRNA和GAD65 mRNA表達(dá)水平的降低，可能與MeCP2基因誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)；與GAD2相比，GAD1啟動子的表觀遺傳修飾與產(chǎn)前免疫激活誘導(dǎo)的工作記憶和社交互動障礙相關(guān)[24]。這些研究均提示，產(chǎn)前免疫激活誘導(dǎo)的MeCP2表觀遺傳效應(yīng)，可能與產(chǎn)前免疫激活誘導(dǎo)精神分裂癥患者異常的精神行為有關(guān)。

4 MeCP2基因、BDNF與精神分裂癥

BDNF在新生兒發(fā)育階段的神經(jīng)元存活、分化、生長和維持突觸可塑性起重要作用。大腦中BDNF表達(dá)水平與認(rèn)知水平顯著相關(guān)，然而BDNF的活性依賴表達(dá)受到MeCP2基因的嚴(yán)格調(diào)控。2020年，Huang L等[14]研究發(fā)現(xiàn)，MeCP2基因的過表達(dá)抑制了BDNF基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致神經(jīng)2a細(xì)胞中BDNF mRNA和蛋白質(zhì)下調(diào)，此外，MeCP2基因的過表達(dá)還可以激活S80-MeCP2，并抑制S421-MeCP2、S133-CREB、BDNF和p-TrkB/TrkB在神經(jīng)2a細(xì)胞中的表達(dá)比率，從而抑制神經(jīng)2a細(xì)胞中的BDNF/TrkB信號傳導(dǎo)通路，該信號通路在突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，海馬與額葉皮質(zhì)區(qū)域內(nèi)BDNF和/或TrkB的表達(dá)下調(diào)，可導(dǎo)致依賴于海馬與額葉皮質(zhì)的學(xué)習(xí)和記憶認(rèn)知功能障礙。另外研究發(fā)現(xiàn)，在缺陷型精神分裂癥患者中，其認(rèn)知功能評分與血清中BDNF水平呈正相關(guān)[15，25]。

已知亨廷頓蛋白(HTT)和HTT相關(guān)蛋白1(Hap1)影響B(tài)DNF基因的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)運(yùn)過程，這兩種蛋白質(zhì)在缺乏MeCP2基因的興奮性皮層神經(jīng)元中表達(dá)均低于正常水平。2020年，Ehinger Y等[26]通過遺傳或藥理學(xué)方法激活HTT(比如S421位點磷酸化)，可以刺激內(nèi)源性機(jī)制，來促進(jìn)皮質(zhì)紋狀體網(wǎng)絡(luò)中的BDNF的運(yùn)輸及改善其突觸的連接性，從而維持皮質(zhì)紋狀體突觸穩(wěn)態(tài)；通過此干預(yù)方式，在外在表征上可以觀察到MeCP2基因缺陷小鼠的運(yùn)動和自主功能明顯改善。另一項研究發(fā)現(xiàn)，長期緩慢地予以大麻素藥物治療，對處于疾病晚期的MeCP2基因突變小鼠的識別記憶缺陷具有持久而徹底的修復(fù)作用，其分子機(jī)制在于誘導(dǎo)PI3K-AKT-mTOR信號通路途徑正?；瑢?dǎo)致MeCP2基因突變小鼠大腦中BDNF和胰島素樣生長因子-1 (Insulin-like Growth Factor-1， IGF-1)表達(dá)水平增加[27]。上述研究表明，MeCP2基因的變異可能通過調(diào)控BDNF表達(dá)水平、抑制BDNF/TrkB信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致大腦中BDNF表達(dá)缺陷，從而誘導(dǎo)精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙，然而這種變異所帶來的負(fù)面影響，可以通過遺傳及藥物等手段進(jìn)行干預(yù)。這可能為MeCP2基因變異引起的缺陷提供潛在的治療靶點。

5 MeCP2基因、GABA與精神分裂癥

GABA是大腦中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在精神分裂癥的病理生理學(xué)中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者腦脊液中GABA濃度相對減低，且低水平的GABA濃度與更嚴(yán)重的精神癥狀和認(rèn)知缺陷有關(guān)[28]。

2018年，Chen CY等[29]研究證實，在MeCP2基因缺失小鼠的孤束核中發(fā)現(xiàn)突觸受體介導(dǎo)的GABA能傳遞減少、突觸外受體介導(dǎo)的GABA能傳遞增加，以及GABA能神經(jīng)元活性普遍降低，表明MeCP2基因的缺失將影響GABA能神經(jīng)元的活性及傳導(dǎo)。在另外兩項研究中發(fā)現(xiàn)，GABA抑制性神經(jīng)元中MeCP2基因缺乏改變了啟動子GAD1/2的表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)元GABA含量的改變以及突觸生理上的相應(yīng)改變，從而表現(xiàn)出一系列神經(jīng)精神表型，包括社會行為、學(xué)習(xí)/記憶、運(yùn)動功能、刻板行為等；而作為GABA能神經(jīng)元的兩個最大的亞型神經(jīng)元即小白蛋白陽性神經(jīng)元(PV+)和生長抑素陽性神經(jīng)元(SOM+)，有條件地從這兩種亞型神經(jīng)元中敲除了MeCP2基因后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PV+神經(jīng)元中MeCP2基因缺失的小鼠出現(xiàn)運(yùn)動、感覺、記憶和社會缺陷，而SOM+神經(jīng)元中MeCP2基因缺失的小鼠則表現(xiàn)為抽搐發(fā)作和刻板印象[30，31]。對MeCP2基因缺失的小鼠進(jìn)行丙戊酸鹽藥物干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙戊酸鹽可誘導(dǎo)MeCP2基因缺失小鼠的GAD1啟動子去甲基化，并顯著增加了MeCP2基因缺失小鼠延髓腹外側(cè)中GAD1mRNA表達(dá)水平[32]。以上研究表明，MeCP2基因在維持GABA能神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能的完整性中發(fā)揮重要作用，MeCP2基因的變異將導(dǎo)致GABA能神經(jīng)元不能正常發(fā)揮其功能，從而誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙等異常的精神行為，然而，這種變異可以通過藥物干預(yù)來緩解。

6 小結(jié)

MeCP2在表觀遺傳機(jī)制領(lǐng)域作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中扮演著不可或缺的角色。MeCP2突變常見于雷特綜合征，目前研究在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)了MeCP2基因多個位點突變，MeCP2基因可通過環(huán)境暴露，影響調(diào)控BDNF、GABA表達(dá)水平誘導(dǎo)產(chǎn)生精神分裂癥臨床表征。目前的研究結(jié)果未充分證實MeCP2基因與精神分裂癥的關(guān)系，但是，在一定程度上說明，MeCP2基因有可能通過表觀遺傳機(jī)制調(diào)控BDNF及GABA表達(dá)進(jìn)而影響患者認(rèn)知水平。未來的研究也應(yīng)進(jìn)一步證實MeCP2基因突變與精神分裂癥的內(nèi)在聯(lián)系。另外MeCP2基因突變誘導(dǎo)的表觀遺傳效應(yīng)可通過外界不同的干預(yù)方式來改善，這可能會對未來抗精神病藥的研發(fā)提供一種新思路。