精神分裂癥腸道菌群異常的研究進展*

蔣一鶴 魏宇梅 胡淼文 于文娟

精神分裂癥(Schizophrenia)是一種嚴重的慢性精神疾病，臨床表現(xiàn)復雜且多樣，一般有著高復發(fā)率、高致殘率以及較長的病程期，加之疾病污名化、患者易遭受人權(quán)侵犯等問題，精神分裂癥讓無數(shù)患者及其家庭痛苦不堪。精神分裂癥發(fā)病原因目前仍未明晰，但普遍認為其與個體易感因素及環(huán)境不良因素有關(guān)，二者可能通過內(nèi)在生物學因素共同作用。近些年，越來越多的研究表明腸道菌群在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，本文就腸道菌群與精神分裂癥的研究進展作簡要概述。

1 精神分裂癥與腸道菌群的相關(guān)性研究

1.1 精神分裂癥患者腸道菌群多樣性和豐富度改變 通過16S核糖體RNA(16S rRNA)基因測序技術(shù)對精神分裂癥患者腸道微生物群落進行分析發(fā)現(xiàn)，與擁有正常菌群的健康個體相比，精神分裂癥患者表現(xiàn)為腸道菌群紊亂，腸道微生物多樣性下降、豐富度改變。一項Meta分析顯示，精神分裂癥患者α、β多樣性指數(shù)降低，產(chǎn)堿桿菌科(Alcaligenaceae)、巴斯德菌科(Pasteurellaceae)、毛螺菌科(Lachnospiracea)、蘇黎世桿菌科(Turicibacteraceae)相對豐度減少，放線菌科(Actinomycetaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、脫硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、乳桿菌科(Lactobacillaceae)相對豐度增加[1]。此外，精神分裂癥的超高危人群與健康對照相比，同樣擁有異常菌群[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，菌群豐度改變可以預測精神分裂癥患者癥狀嚴重程度，菌群豐度變化與陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)評分存在顯著相關(guān)性[3]。

1.2 精神分裂癥患者常伴有胃腸道癥狀 腸道微生物群落改變表現(xiàn)之一是胃腸道疾病，而調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者除了有認知和情感等癥狀外，往往呈現(xiàn)出明顯的胃腸道癥狀?；颊叱３霈F(xiàn)消化不良、腸胃脹氣、便秘等癥狀，甚至可能伴有腸應(yīng)激綜合征、炎癥性腸病、乳糜瀉等疾病[4]。早期研究者認為精神分裂癥患者胃腸道功能障礙是由于服用抗精神病藥物導致，但后續(xù)一系列針對未使用過抗精神病藥物的精神分裂癥患者的研究表明，腸道功能障礙是精神分裂癥疾病過程所固有的，而非藥物不良反應(yīng)導致[5]。此外，腸道相關(guān)淋巴組織是抵御食物抗原及致病性寄生蟲的第一道防線，而隊列研究顯示精神分裂癥患者與健康對照相比，抗釀酒酵母抗體、抗弓形蟲抗體明顯提高，食物抗原、病原體感染引起的胃腸道炎癥是精神分裂癥的高危誘導因素，這同樣證明胃腸道癥狀是精神分裂癥的相關(guān)病理[6，7]。

1.3 腸道菌群紊亂增加精神分裂癥的易感性 為進一步研究精神分裂癥與腸道菌群的關(guān)系，研究者將精神分裂癥患者比較富集的前庭鏈球菌(Streptococcus Vestibularis)移植到無菌受體小鼠體內(nèi)，后發(fā)現(xiàn)接受菌群移植的小鼠社交行為出現(xiàn)缺陷[8]。相關(guān)動物研究表明異常菌群移植可以誘發(fā)小鼠精神分裂癥相關(guān)行為，提示腸道菌群紊亂增加精神分裂癥的易感性[9]。腸道菌群對精神分裂癥易感性的影響可以追溯到個體生命早期。早期神經(jīng)發(fā)育異常是精神分裂癥發(fā)病的重要誘因，而腸道菌群是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育的環(huán)境因素，分娩方式、母親壓力、藥物使用、飲食等因素對生命早期腸道微生物群的構(gòu)成產(chǎn)生深遠影響[10]。系列研究表明，腸道菌群的發(fā)育與大腦神經(jīng)的發(fā)育平行，在發(fā)育“窗口期”腸道微生物群的缺失或破壞將擾動個體特定功能或整體的發(fā)展[11]。

1.4 腸道菌群影響精神分裂癥的治療效果 抗精神病藥物治療是精神分裂癥的主要治療方法，然而長期服藥，尤其是非典型抗精神病藥物，會引起許多強烈的不良反應(yīng)，這損害患者治療依從性，阻礙治療效果。越來越多的證據(jù)表明抗精神病藥物治療的不良反應(yīng)與腸道菌群有關(guān)，腸道微生物有可能會促進治療中的不良事件[12]。抗精神病藥物會使精神分裂癥患者腸道菌群成分發(fā)生改變，改變后的腸道菌群促進不良反應(yīng)的發(fā)生，影響精神分裂癥的治療效果。研究者通過縱向追蹤首發(fā)、未用藥精神分裂癥患者的微生物群發(fā)現(xiàn)，患者在接受24周利培酮治療后，腸道微生物多樣性及豐富度發(fā)生改變[13]。以代謝綜合征為例，非典型抗精神病藥物導致的腸道微生物改變會加劇宿主慢性炎癥，影響宿主能量穩(wěn)態(tài)，從而成為誘導代謝綜合征、影響最終治療效果的潛在機制[14]。

2 腸道菌群影響精神分裂癥的可能機制

腸道菌群與精神分裂癥等精神疾病的相關(guān)性潛在證實了腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交互作用，基于此，“腦-腸軸”的概念應(yīng)運而生?！澳X-腸軸”(Gut-Brain Axis，GBA)指大腦與腸道之間的雙向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，由神經(jīng)中樞系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)以及腸道微生物群組成[15]?！澳X-腸軸”的概念提出為解釋腸道菌群與精神類疾病之間的相關(guān)性提供了強有力的理論指導意義，但“腦-腸軸”的具體機制涉及多種物質(zhì)，通路復雜。目前研究者證實了腸道菌群對抑郁癥、孤獨癥等精神疾病發(fā)病的重要影響，但其與精神分裂癥之間的關(guān)系暫未明晰[16]?；凇澳X-腸軸”雙向通路的物質(zhì)基礎(chǔ)，腸道菌群可能通過免疫、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌通路影響大腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加精神分裂癥的易感性。

2.1 腸道菌群調(diào)節(jié)細胞因子的釋放、改變腸道通透性 腸道擁有整個機體70%～80%的免疫細胞，免疫系統(tǒng)是腸道菌群影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要通路。一方面，腸道菌群調(diào)節(jié)細胞因子的釋放，如腸道菌群紊亂刺激Toll樣受體(Toll-Like Receptors，TLR)激活天然免疫系統(tǒng)釋放細胞因子，細胞因子憑借血腦屏障的傳輸進而誘導神經(jīng)炎癥[17]。另一方面，腸道菌群會破壞腸道屏障，導致腸道通透性增加，腸道細菌或細菌產(chǎn)物(如脂多糖、肽聚糖等)進入血液循環(huán)，激活腦中小膠質(zhì)細胞或免疫系統(tǒng)特定模式識別受體，從而導致宿主神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[18]。

目前，相關(guān)研究普遍表明精神分裂癥發(fā)病機制與機體免疫系統(tǒng)異常密不可分。精神分裂癥患者免疫功能常為異常狀態(tài)，表現(xiàn)為炎癥細胞因子及其受體數(shù)量增加(如IL-2、IL-6、TNF)、大腦小膠質(zhì)細胞活躍性增加、T細胞分化失衡等[19～21]。同時，免疫性疾病患者的大腦屏障可能受損，其增大的通透性使得精神分裂癥的患病風險遠高于其他人群。一項基于30年人口登記的調(diào)查表明既往自身免疫疾病增加29%精神分裂癥患病風險[22]。綜上，腸道菌群可能基于免疫系統(tǒng)影響精神分裂癥的發(fā)病。

2.2 短鏈脂肪酸代謝減少 腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物-短鏈脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids,SCFAs)在腸道與大腦的交流中起到重要作用。一方面，腸道中的SCFAs可以直接調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性。隨著SCFAs水平降低，緊密連接蛋白(Tight Junction Proteins, TJP)表達減少，血腦屏障通透性增加，抵御有害物質(zhì)進入大腦的能力隨之下降[23]。另一方面，腸道菌群中SCFAs可以參與到免疫功能中，調(diào)節(jié)腸道的通透性和細胞因子的產(chǎn)生，通過免疫通路對腦功能產(chǎn)生影響[24]。SCFAs與小膠質(zhì)細胞成熟也存在著緊密的聯(lián)系，在維持腦組織發(fā)育中起到重要作用[25]。此外，研究表明SCFAs具有潛在神經(jīng)活性，可以通過游離脂肪酸受體(Free Fatty Acids，F(xiàn)FARs)直接激活迷走神經(jīng)，向大腦發(fā)出信號，調(diào)節(jié)記憶、情緒等功能[26]。在“腦-腸軸”起到作用的SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸，其中研究者發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者治療初期，患者血清丁酸水平升高與其陽性癥狀緩解呈正相關(guān)，這提示SCFAs在精神分裂癥的病程進展中起到一定作用[27]。

2.3 膽汁酸水平降低 腸道菌群除通過SCFAs影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，也可能通過改變膽汁酸(Bile Acids, BA)的代謝影響宿主穩(wěn)態(tài)。95%的BA在腸道中重新回收至肝臟，腸道細菌失衡會破壞BA穩(wěn)態(tài)，影響B(tài)A對法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor, FXR)的激活，導致肝性腦病的出現(xiàn)，造成神經(jīng)系統(tǒng)功能的下降。相關(guān)研究也證實BA水平的變化與精神類疾病密不可分，BA是阿爾茨海默病公認的生物標記物[28]。關(guān)于精神分裂癥，有研究也發(fā)現(xiàn)與健康群體相比，精神分裂癥患者膽酸(Cholic Acid, CA)、?；蛆Z去氧膽酸(Taurochenodeoxycholic Acid,TCDCA)和牛磺脫氧膽酸(Taurodeoxycholic Acid, TDCA)水平顯著降低，BA或許可以成為精神分裂癥的輔助診斷生物標記物，更多未被認知的功能尚待研究[29]。

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌異常 腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌，進而改變宿主精神分裂癥的易感性。腸道菌群可以直接或間接地影響神經(jīng)遞質(zhì)、激素的合成，主要包括5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)、多巴胺(Dopamine，DA)、去甲腎上腺素(Noradrenaline，NA)、褪黑素(Melatonin，MT)[30]。這些神經(jīng)遞質(zhì)和激素可以通過迷走神經(jīng)或循環(huán)系統(tǒng)促進腸與腦之間的信號交流，參與神經(jīng)系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)。

以抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-HT為例，90%的5-HT在人體胃腸道中合成，極大程度上受到腸道菌群的影響，具體來說，腸道菌群通過SCFAs影響5-HT的平衡[31]。而5-HT可以影響大腦的信號傳導、參與多方面腦功能調(diào)節(jié)，在維護腦功能穩(wěn)定中起到重要作用，5-HT功能降低被認為是精神分裂癥發(fā)病的主要誘導因素[32]。同樣，腸道菌群紊亂影響DA的合成，而DA功能亢進假說正認為DA量失衡是引起精神分裂癥的原因之一。故此，腸道菌群可能基于神經(jīng)內(nèi)分泌通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌，進而影響精神分裂癥的發(fā)病。

3 腸道菌群的臨床應(yīng)用

3.1 腸道菌群有望成為精神分裂癥的臨床標記物 基于精神分裂癥患者腸道菌群多樣性和豐富度的改變，研究者嘗試從腸道微生物群中尋找精神分裂癥的臨床生物標記物。一項研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者與健康個體可以通過一個特定的微生物組區(qū)分開來，該生物組由氣球菌科(Aerococcaceae)、雙歧桿菌科(Bifidobacteriaceae)、布魯氏菌科(Brucellaceae)、巴斯德菌科(Pasteurellaceae)和理研菌科(Rikenellaceae)組成，這提示差異微生物具有輔助診斷精神分裂癥的潛在價值[33]。但將腸道菌群作為精神分裂癥的臨床標記物仍面臨許多困難，一方面目前不同研究結(jié)果仍存在一定的差異，另一方面目前篩選出的微生物組特異性低，難以保證獨立于其他疾病，如在精神分裂癥患者中明顯改變的雙歧桿菌科、理研菌科，在抑郁癥、孤獨癥等其他精神疾病患者中也出現(xiàn)明顯改變。因此，為達到相關(guān)目的，未來還需要基于機器學習等技術(shù)對有價值的特定菌群進行進一步研究。

3.2 調(diào)節(jié)腸道菌群是潛在治療新靶點 隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明調(diào)節(jié)腸道菌群可以作為精神分裂癥潛在治療靶點。例如，一項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)γ-變形菌綱(Gamma Proteobacteria Class)和腸道血清素(Serotonin)可以降低精神分裂癥患病風險[34]。目前，腸道菌群調(diào)節(jié)主要通過飲食、益生元、益生菌調(diào)節(jié)實現(xiàn)。研究表明，益生菌可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善抗精神病藥物引起的代謝異常，如使用雙歧桿菌進行益生菌干預可以有效改善奧氮平藥物治療引起的代謝不良反應(yīng)，緩解精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的不良后果[35]。另一項研究使用4G-β-D乳果糖(4G-β-D-galactosylsucrose)進行益生元干預，精神分裂癥患者攝入6個月后身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著增加，有效改善精神分裂癥患者BMI下降的問題[36]。

雖然益生菌和益生元對調(diào)節(jié)精神分裂癥患者代謝綜合征等藥物治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)有益，但目前研究表明其對患者臨床癥狀的緩解有限。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者治療期間，補充特定的益生菌可以緩解患者在PANSS總評分及一般精神病理亞量表評分的嚴重程度[37]。但更多的研究發(fā)現(xiàn)，補充益生菌組和安慰劑組的干預后精神分裂癥癥狀比較差異不存在統(tǒng)計學意義[38]。此外，一項針對孤獨癥患者的宏基因組學研究認為患者腸道菌群構(gòu)成的差異是由自身飲食行為驅(qū)動，反駁了調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善疾病癥狀的觀點[39]。腸道菌群紊亂與精神分裂癥等精神疾病發(fā)生的因果機制還需要進一步證實，腸道微生物組療法尚處于起步階段，該領(lǐng)域更需要更深入的研究和探索。

4 小結(jié)

綜上所述，腸道菌群與精神分裂癥存在緊密的聯(lián)系，該聯(lián)系可能是腸道菌群基于“腦-腸軸”，通過免疫、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌通路影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)，相關(guān)研究也為精神分裂癥臨床診斷、腸道菌群干預治療提供可能性。雖然目前已經(jīng)取得了許多進展，但腸道菌群對精神分裂癥發(fā)病的影響在很大程度上仍是未知的，“特定微生物菌群-特定通路-特定癥狀”之間的精確機制仍未明確，臨床應(yīng)用中的治療時間、劑量和相互作用等決定性機制也尚未得到徹底的調(diào)查。因此，腸道菌群在精神分裂癥中的價值還需要進一步地研究挖掘。