唾液酸、C反應(yīng)蛋白對(duì)阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并2型糖尿病的影響

李影，鄭玉龍，萬(wàn)玉峰，辜沖

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 淮安223001；2.淮安市第一人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，江蘇 淮安223300）

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）是由上氣道狹窄或阻塞引起的慢性間歇性低氧性疾病。有研究[1]報(bào)道，OSAHS 是發(fā)生糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes, T2DM）有相關(guān)性，兩種疾病常合并存在。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，OSAHS 患者中T2DM 患病率約為14%，T2DM 患者中，OSAHS 的患病率可達(dá)23%[3]。兩種疾病有相似的發(fā)病因素，如肥胖、炎癥等，既往研究[4-5]表明，不同炎癥因子在OSAHS 及T2DM 中均有不同程度升高。唾液酸（sialic acid, SA）是9-碳單糖的衍生物，研究[6]表明，其與機(jī)體的炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的非特異炎癥反應(yīng)蛋白，作為敏感的炎癥指標(biāo)之一，在臨床上廣泛應(yīng)用[7]。CRP 與OSAHS 及T2DM 相關(guān)，但關(guān)于SA 與T2DM 之間的研究較少，并且尚無(wú)SA和OSAHS 關(guān)系的研究。本研究探討OSAHS 及OSAHS 合并T2DM 患者SA、CRP 水平的變化，以期對(duì)OSAHS 的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2019年8月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院患者75 例，根據(jù)2010年阻塞型呼吸暫停及糖尿病專家共識(shí)[8]篩選OSAHS 組45 例 和OSAHS 合 并T2DM 組30 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重急性感染病史；急性或慢性心血管疾??；嚴(yán)重肝、腎疾病，妊娠，腫瘤和活動(dòng)性結(jié)締組織?。恢袠行退吆粑鼤和?；曾接受呼吸機(jī)治療或手術(shù)治療；嚴(yán)重上呼吸道梗阻；糖尿病急性并發(fā)癥；無(wú)法配合者。選取同期該院體檢中心健康體檢者30 例為健康對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 收集一般資料 包括研究對(duì)象的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓史、空腹血糖（FBG）。在研究對(duì)象安靜狀態(tài)下，采用魚躍牌水銀血壓計(jì)（GB 3053-93）（江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司） 測(cè)量坐位時(shí)右上臂收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），于不同時(shí)間測(cè)3 次，取平均值。

1.2.2 呼吸睡眠監(jiān)測(cè) 研究對(duì)象采用便攜式多導(dǎo)睡眠記錄儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，國(guó)械注進(jìn)：20182072232）進(jìn)行夜間多參數(shù)檢測(cè)，將結(jié)果進(jìn)行人工校正。收集呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、阻塞型呼吸暫停指數(shù)（OAI）、低通氣指數(shù)（HI）、最低血氧飽和度（LSaO2）及平均血氧飽和度（MSaO2）。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有研究對(duì)象空腹至少8 h，檢測(cè)FBG、血常規(guī)、血凝，另抽取空腹靜脈血5 mL，4℃下3 000 r/min 離心15 min，取上清液，-80℃冰箱冷凍保存待測(cè)。分別采用免疫比濁法、5-甲基苯二酚法、全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)CRP、SA、纖維蛋白原（FIB）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較，采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QR）]表示，比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)或協(xié)方差分析，進(jìn)一步兩兩比較，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Spearman 法；影響因素的分析采用多元逐步線性回歸或Logistic 逐步回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料的比較

3 組研究對(duì)象的年齡、BMI、高血壓史、FBG、SBP、DBP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3 組的吸煙史、飲酒史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，OSAHS 組和OSAHS 合并T2DM 組的BMI、高血壓史、FBG、SBP、DBP 高于健康對(duì)照組（P＜0.05）；OSAHS 合 并T2DM 組 的BMI、FBG 高于OSAHS 組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料的比較

2.2 3組呼吸睡眠指標(biāo)的比較

3組研究對(duì)象的AHI、 OAI、 HI、 LSaO2、MSaO2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，OSAHS 組與健康對(duì)照組的AHI、OAI、HI、LSaO2、MSaO2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OSAHS 合并T2DM 組與健康對(duì)照組的AHI、OAI、HI、LSaO2、MSaO2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OSAHS 合并T2DM 組與OSAHS 組的AHI、HI、MSaO2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3組呼吸睡眠指標(biāo)的比較

2.3 3組CRP、SA和FIB水平比較

3 組研究對(duì)象的CRP、SA 及FIB 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，OSAHS 組及OSAHS 合并T2DM 組的CRP、SA 和FIB 水平均高于健康對(duì)照組（P＜0.05）；與OSAHS 組比較，OSAHS合并T2DM 組的CRP 和SA 水平升高（P＜0.05），見(jiàn)表3。引入?yún)f(xié)方差分析，發(fā)現(xiàn)血清SA 是引起OSAHS組、OSAHS 合并T2DM 組間的AHI 差異的顯著因素（F= 6.427，P=0.013），當(dāng)考慮血清SA 的影響，兩組患者的AHI 比較，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.143，P=0.045）。

表3 3組CRP、SA及FIB水平比較 M（QR）

2.4 低通氣影響因素的多元逐步線性回歸分析

以低通氣為因變量（是=1，否=0），BMI、FBG 和SBP、DBP、CRP、FIB、SA 為自變量進(jìn)行多元逐步線性回歸，α入=0.05，α出=0.10，結(jié)果顯示，BMI、SA 和FBG 均為低通氣的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 OSAHS影響因素的多元逐步線性回歸分析參數(shù)

2.5 OSAHS 患者合并T2DM 相關(guān)因素的多元Logistic回歸分析

以O(shè)SAHS 是否合并T2DM 為因變量（是=1，否=0），OSAHS 合并T2DM 組患者與OSAHS 組患者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量（FBG 除外），進(jìn)行Logistic 逐步回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結(jié)果顯示，CRP[=1.258（95% CI：1.014，1.561）]、SA[=4.232 （95% CI：1.026，17.460）]和HI[=1.264（95%CI：1.003，1.594）]是OSAHS 患者合并T2DM 的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 OSAHS患者合并T2DM的Logistic逐步回歸分析參數(shù)

2.6 SA、CRP與AHI、FBG、MSaO2的相關(guān)性

血清SA、CRP 與AHI 呈正相關(guān)（P＜0.05），血清SA 與AHI 相關(guān)性更強(qiáng)；血清SA、CRP 與FBG 呈正相關(guān)（P＜0.05），血清SA 與FBG 相關(guān)性更強(qiáng)；血清SA、CRP 與MSaO2呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），CRP 與MSaO2相關(guān)性更強(qiáng)。見(jiàn)表6。

表6 SA、CRP與AHI、FBG、MSaO2的相關(guān)性

3 討論

OSAHS 是一種全球普遍存在的疾病，其特征是在睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)作的上氣道阻塞或狹窄，導(dǎo)致間歇性呼吸暫停和低通氣，血紅蛋白氧飽和度（動(dòng)脈血氧飽和度）嚴(yán)重降低和睡眠片段化[9]。在OSAHS 患者中，糖尿病的發(fā)病率逐年升高，越來(lái)越引起人們的重視，有研究顯示，睡眠呼吸紊亂引起的胰島素抵抗（insulin resistance, IR）在其中起核心作用。研究表明，OSAHS 患者夜間睡眠片段化、反復(fù)間歇性低氧使機(jī)體發(fā)生IR[10]。在夜間睡眠過(guò)程中OSAHS患者反復(fù)發(fā)生呼吸暫停、間歇低氧，機(jī)體的長(zhǎng)期慢性缺氧導(dǎo)致體內(nèi)的慢性低活度炎癥狀態(tài)，這可能是OSAHS 形成IR 的主要因素[11]。另外，炎癥因子可介導(dǎo)機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)傳導(dǎo)信號(hào)，使胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻，從而誘發(fā)IR 使血糖升高，進(jìn)而引起糖尿病的發(fā)生[12]。而SA 和CRP 與機(jī)體炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，OSAHS 患者與OSAHS 合并T2DM 患者血清CRP、SA 水平均高于健康對(duì)照組，其中合并T2DM 的患者血清CRP、SA 水平高于OSAHS 患者，這提示炎癥水平的升高與糖尿病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。

CRP 被認(rèn)為是五聚體蛋白家族的重要成員，是一種重要的炎癥標(biāo)志物，由肝臟合成，主要受IL-6的調(diào)節(jié)[7]。SA 又稱N-乙酰神經(jīng)氨酸（NANA），酸性糖復(fù)合物末端的九碳單糖，存在于人體各種組織，主要存在于細(xì)胞膜內(nèi)，是真核細(xì)胞膜上糖蛋白、糖脂的重要組成部分，可參與機(jī)體的多種生理功能[13]。研究表明，SA 與機(jī)體的炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。BROWNING 等[14]在肥胖婦女中比較不同炎癥因子對(duì)炎癥狀態(tài)的預(yù)測(cè)能力時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清SA 與CRP 及其他炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，且相比于其他炎癥指標(biāo)，組內(nèi)變異小，更能準(zhǔn)確地評(píng)估炎癥與疾病的關(guān)系。本研究在進(jìn)一步行SA、CRP 與AHI、FBG、MSaO2的相關(guān)性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，相比于CRP，血清SA 與AHI 和FBG 的相關(guān)性更強(qiáng)，提示SA 與OSAHS 及T2DM 具有密切聯(lián)系，且可更好地評(píng)估患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)。

本研究結(jié)果提示BMI、SA 和FPG 均為OSAHS 的危險(xiǎn)因素，提示BMI、SA 和FPG 與OSAHS 患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究通過(guò)分析OSAHS 合并T2DM患者的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，CRP、SA 和HI 是OSAHS 患者合并T2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究通過(guò)檢測(cè)血清炎癥因子在OSAHS 合并T2DM 患者中的水平，發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者低通氣障礙和體內(nèi)較高水平的SA、CRP 可能增加該類患者T2DM 的發(fā)生率。但本研究樣本量偏小，并且沒(méi)有評(píng)估治療后SA、CRP 的變化，還需要進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，SA 水平與OSAHS 患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，SA、CRP 和HI 是OSAHS 患者合并2 型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，檢測(cè)OSAHS 患者的血清SA 水平或許可評(píng)估患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)及合并T2DM 的可能風(fēng)險(xiǎn)，而且檢測(cè)手段較方便，可能給臨床醫(yī)師提供一定的參考意義。