吲哚菁綠聯(lián)合亞甲藍(lán)在早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中應(yīng)用的薈萃分析

曹思旸 劉霞 朱麗璋 劉曉嶺 鐘潔愉 孫德勝 韋偉

曹迎明等[1]于2014年在國內(nèi)率先嘗試吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)聯(lián)合亞甲藍(lán)(methylene blue,MB)應(yīng)用于前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)，此后國內(nèi)有相關(guān)臨床試驗(yàn)，但每項(xiàng)研究所納入病例數(shù)均較為有限。我們采用薈萃分析系統(tǒng)評價(jià)ICG聯(lián)合MB在早期乳腺癌病人SLNB中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、檢索策略

分別從中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBASE、Web of Science及Cochrane Library中檢索2000年1月1日～2021年5月15日已公開發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括乳腺癌、前哨淋巴結(jié)活檢、吲哚菁綠、熒光、亞甲藍(lán)、美藍(lán)。英文檢索詞包括：breast carcinoma、sentinel lymph node biopsy、indocyanine green、fluorescence、methylene blue。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前確診為乳腺癌；(2)試驗(yàn)組示蹤劑為ICG聯(lián)合MB，對照組示蹤劑為單用MB，或多個(gè)對照組中包括單用MB；(3)術(shù)前臨床診斷腋窩淋巴結(jié)陰性，無手術(shù)禁忌證；(4)可提取以下指標(biāo)：病人檢出率(identification rate,IR)、假陰性率(false negative rate,FNR)、特異度、準(zhǔn)確度；(5)中/英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)接受新輔助治療；(3)無法獲取全文；(4)會議論文、學(xué)位論文、綜述論文、薈萃分析；(5)病例數(shù)少于50例。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

使用Review Manager 5.3軟件、依據(jù)QUADAS-2(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)工具[2]，對文獻(xiàn)進(jìn)行評估。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Stata 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，IR、FNR、特異度、準(zhǔn)確度的對比結(jié)果采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。研究間異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行判定。若I2≥50%且P≤0.1，則判定研究間異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。使用Egger檢驗(yàn)評估發(fā)表偏倚，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價(jià):累計(jì)納入21篇文獻(xiàn)(中文文獻(xiàn)15篇，英文文獻(xiàn)6篇)，其中5篇采用自身對照，納入病例總數(shù)達(dá)4 813例[1,3-22]。文獻(xiàn)質(zhì)量總體較好(圖1)。SLNB檢出情況詳見表1。

表1 SLNB檢出情況對比

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.薈萃分析結(jié)果:(1)IR:累計(jì)21篇開展了ICG聯(lián)合MB與單用MB對于IR的比較[1,3-22]，文獻(xiàn)間異質(zhì)性低(I2=0.0%,P=0.616)，ICG聯(lián)合MB較之單用MB其IR更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.19,CI=5.23～9.87,P<0.001)(圖2A)。(2)FNR:累計(jì)11篇開展了ICG聯(lián)合MB與單用MB對于FNR的比較[5-7,9,12-13,16,18-20,22]，文獻(xiàn)間異質(zhì)性低(I2=1.0%,P=0.432)， ICG聯(lián)合MB較之單用MB其FNR更低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.22,95%CI=0.13～0.37,P<0.001)(圖2B)。 (3)特異度:共計(jì)5篇文獻(xiàn)納入分析[5-6,12-13,19]，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較低(I2=35.6%,P=0.198)，ICG聯(lián)合MB較之單用MB其特異度更高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.18,95%CI=1.78～9.83,P<0.001)(圖3A)。(4)準(zhǔn)確>度:累計(jì)6篇開展了ICG聯(lián)合MB與單用MB對于準(zhǔn)>確度的比較[5-7,12-13,19]，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較高(I2=55.1%,P=0.049)，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，ICG聯(lián)合MB較之單用MB其準(zhǔn)確度更好，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.60,95%CI=2.10～10.11,P<0.001)(圖3B)。

圖3 (A)特異度對比；(B)準(zhǔn)確度對比

3.文獻(xiàn)發(fā)表偏倚:對納入文獻(xiàn)量最多、報(bào)道IR的ICG聯(lián)合MB對比單用MB組進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估，Egger檢驗(yàn)顯示，P=0.931>0.05，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

討論

王驥等[23]納入15篇來自國內(nèi)中、英文文獻(xiàn)匯總分析得出ICG聯(lián)合MB與單用MB相比，能獲得更高>的檢出率、SLN檢出數(shù)、靈敏度和特異度，以及更低的>FNR。本研究在此基礎(chǔ)之上進(jìn)行補(bǔ)充，納入更多的文獻(xiàn)及病例(21篇文獻(xiàn)，4 813例病人)，對ICG聯(lián)合MB在早期乳腺癌病人SLNB中的臨床應(yīng)用進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示，與單用MB比較，ICG聯(lián)合MB具有更高的IR、特異度、準(zhǔn)確度及更低的FNR。

本研究存在以下局限：(1)所納入的21篇文獻(xiàn)中僅1篇來自國外，這可能與目前ICG聯(lián)合MB多數(shù)為國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展、國外多采用異硫藍(lán)或?qū)＠{(lán)行染色法示蹤以及本研究僅納入中英文文獻(xiàn)相關(guān)；(2)納入的部分研究之間存在一定程度異質(zhì)性，雖已通過隨機(jī)效應(yīng)模型分析進(jìn)行處理，但不可避免地會對結(jié)果產(chǎn)生影響。期待未來大規(guī)模、多中心、前瞻性臨床研究的開展，以期進(jìn)一步驗(yàn)證ICG聯(lián)合MB在早期乳腺癌SLNB中的應(yīng)用價(jià)值。