兩種不同方案MTX 保守治療異位妊娠的療效及不良反應(yīng)

劉小花，蔡騁，陳玲

龍巖市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建龍巖 364000

異位妊娠屬于急腹癥的一種，和宮外孕有類似之處，但不完全等同?；颊邥?huì)表現(xiàn)出明顯的腹痛、停經(jīng)、陰道出血情況。針對(duì)該病癥需要進(jìn)行及時(shí)治療，一方面可以通過(guò)藥物治療，另一方面可以通過(guò)手術(shù)治療。而一旦延誤病情，將會(huì)帶來(lái)不可預(yù)計(jì)的后果，甚至直接威脅患者生命。異位妊娠的保守治療主要針對(duì)未破裂的患者，常分為期待治療和藥物治療，其中藥物治療的使用率相對(duì)較高，可按照個(gè)體狀況選擇局部或是全身用藥[1]。米非司酮（RU486）和甲氨碟呤（methotrexate, MTX）在初步應(yīng)用后獲得了較理想效果，故漸漸地成為最廣泛的異位妊娠治療藥物[2]。而本研究回顧性選取2018 年6月—2019 年6 月龍巖市中醫(yī)院收治的60 例異位妊娠患者參與臨床研究，在信封法下完成分組（常規(guī)組與研究組）并開展不同MTX 保守治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性選取本院收治的60 例異位妊娠患者參與臨床研究，按信封法分為常規(guī)組與研究組，每組30 例，并開展不同MTX 保守治療方案。研究進(jìn)行中涉及的工作執(zhí)行者有3 年以上工作經(jīng)驗(yàn)。

常規(guī)組年齡22～39 歲，平均（26.7±4.6）歲；平均腹痛時(shí)間（6.9±5.0）d；停經(jīng)時(shí)間47～53 d。研究組年齡23～40 歲，平均（27.1±4.3）歲；平均腹痛時(shí)間（7.0±5.1）d；停經(jīng)時(shí)間46～55 d。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：超聲檢查未見妊娠囊且附件區(qū)有包塊，直腸子宮有少量出血或無(wú)出血；血壓穩(wěn)定無(wú)貧血；無(wú)靶器官和血液異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：身體狀況較差需要緊急治療者；未成年者；臨床資料不全者。

1.3 方法

患者首先進(jìn)行基本的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，包括陰道超聲、腎功能、血液循環(huán)、肝功能、尿常規(guī)以及血液凝集狀況等[3]，還有心電圖、心功能檢查、拍攝胸片，所有項(xiàng)目均未顯示異常則可開始治療。核對(duì)其是否有家族史、患病史、傳染病史和藥物過(guò)敏史。

常規(guī)組單獨(dú)使用MTX（國(guó)藥準(zhǔn)字H32026443，規(guī)格：0.1 g）進(jìn)行保守治療。治療中選擇50 mg/m2體表面積計(jì)算，即[0.0061×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）-0.1529]×50 mg，3 mL 用生理鹽水稀釋，行單次肌內(nèi)注射。在治療結(jié)束后的第4～7 天重新檢查血絨毛膜促性腺激素、肝腎功能、血液分析、凝血功能，若第7 日后的檢查結(jié)果仍舊不理想需再次治療。使用此藥時(shí)需注意，患者可能會(huì)出現(xiàn)些許不良反應(yīng)，如咽炎、口腔炎、干惡、腹瀉等，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)有白細(xì)胞下降（表示有骨髓抑制的可能）以及肝腎臟損害等，但發(fā)生率低。藥物使用需由化療經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作，以免劑量控制不佳。

研究組聯(lián)合使用MTX 和Ru486，MTX 的使用規(guī)格和方法等均和常規(guī)組保持一致。Ru486（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010633，規(guī)格：10 mg）2 次/d，50 mg/次，共計(jì)使用3 d。除復(fù)查血HCG 外還要定期做B 超檢查和血液分析、肝腎功能、凝血功能。少數(shù)患者服藥后有乏力腹痛、惡心、肛門墜脹等反應(yīng)，少數(shù)患者有皮疹癥狀，基本無(wú)嚴(yán)重影響。而肝腎功能、心功能不全者以及對(duì)此藥過(guò)敏者禁止使用，若發(fā)生大量出血?jiǎng)t立即就醫(yī)。

1.4 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)組間療效、不同時(shí)間β-HCG 情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況、各項(xiàng)臨床指標(biāo)結(jié)果[4]。

治療有效率判斷指標(biāo)為有效、顯效、無(wú)效，顯效：患者癥狀基本緩解，妊娠結(jié)局較佳；有效：患者癥狀已經(jīng)緩解，妊娠結(jié)局良好；無(wú)效：患者癥狀基本未曾緩解，妊娠結(jié)局不良。總治療有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%，數(shù)值越高表示治療有效性越好。

統(tǒng)計(jì)用藥前、用藥7 d 后β-HCG 水平及用藥7 d后β-HCG 下降率，β-HCG 結(jié)果相對(duì)越低表示患者癥狀相對(duì)較好，而7 d 后β-HCG 下降率越高表示患者癥狀越好。

不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、胃腸反應(yīng)、肝功能損害、腹痛，不良反應(yīng)發(fā)生率越高表示患者恢復(fù)越差。

各項(xiàng)臨床指標(biāo)包括β-HCG 正常、住院、陰道流血、包塊消失時(shí)間，結(jié)果越低表示患者恢復(fù)越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用（xˉ±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料[n（%）]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對(duì)比

常規(guī)組中有效、顯效、無(wú)效分別為14 例、12例、4 例，總治療有效率86.67%（26/30）；研究組中有效、顯效、無(wú)效分別為17 例、13 例、0 例，總治療有效率100.00%（30/30）。研究組治療效果優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者不同時(shí)間β-HCG 水平對(duì)比

用藥前，兩組β-HCG 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，研究組β-HCG 情況優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表 1 兩組患者不同時(shí)間β-HCG 水平比較(±s)Table 1 Comparison of β-HCG situation at different time between two groups of patients (±s)

表 1 兩組患者不同時(shí)間β-HCG 水平比較(±s)Table 1 Comparison of β-HCG situation at different time between two groups of patients (±s)

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2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

常規(guī)組中口腔潰瘍2 例、胃腸反應(yīng)3 例、肝功能損害1 例、腹痛4 例，總發(fā)生率33.33%（10/30）；研究組中口腔潰瘍1 例、胃腸反應(yīng)1 例、肝功能損害0例、腹痛0 例，總發(fā)生率6.67%（2/30）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率比常規(guī)組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.666，P＜0.05）。

2.4 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)對(duì)比

研究組各項(xiàng)臨床指標(biāo)較常規(guī)組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較[(±s),d]Table 2 Comparison of the various clinical indicators between the two groups of patients [(±s),d]

表2 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較[(±s),d]Table 2 Comparison of the various clinical indicators between the two groups of patients [(±s),d]

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3 討論

異位妊娠是指精子與卵子結(jié)合后未在子宮體腔內(nèi)完成著床，是患病人數(shù)逐漸升高的急腹癥之一。正常情況下，受精卵應(yīng)該著床于子宮體腔內(nèi)，并且在此發(fā)育。當(dāng)下，在此類患者中，大部分的異位著床部位都是輸卵管，也有少部分的異位著床部位是卵巢，還有少部分出現(xiàn)在宮頸或是在腹腔。也正是由于其著床部位的不同，使得異位妊娠具有不同類別。發(fā)生異位妊娠的病因有很多。其中，主要是輸卵管方面的問(wèn)題。比如，出現(xiàn)輸卵管炎癥，或者是發(fā)生輸卵管感染，又或者是存在輸卵管發(fā)育不良的情況。此外，年齡方面的因素也與該病癥之間有一定的關(guān)系。早期異位妊娠患者出現(xiàn)的癥狀存在差異，輕癥者在停經(jīng)以后，可能會(huì)發(fā)生陰道出血的情況，并且會(huì)發(fā)生輕微腹痛。急癥者則會(huì)突然發(fā)生劇烈腹痛，導(dǎo)致患者出現(xiàn)頭暈等癥狀，也可能會(huì)直接暈厥。近些年，隨著臨床檢驗(yàn)技術(shù)的提升，異位妊娠檢查精準(zhǔn)度也在提高，使得此疾病能夠盡早被發(fā)現(xiàn)，并在初步階段介入對(duì)應(yīng)手段，完成保守治療[5-6]。目前可使用技術(shù)有β-HCG 和陰道超聲檢查兩種，兩者檢測(cè)精準(zhǔn)度的提升基本做到了無(wú)誤診、無(wú)遺漏，完成了疾病的早期診斷，但如何選擇保守治療方案仍舊是需要進(jìn)一步探討的問(wèn)題[7-8]。MTX 屬于新型抗代謝類藥物和葉酸拮抗類藥物，在發(fā)揮作用過(guò)程中會(huì)阻止DNA 合成，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度繁殖，由此影響異位妊娠下的異常胚胎發(fā)育。MTX 可以適應(yīng)全身用藥或局部用藥，在全身用藥中會(huì)直接進(jìn)入血液循環(huán)并且血藥濃度會(huì)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值[9-10]。而和Ru486 聯(lián)合使用時(shí)，Ru486 作為受體水平孕酮拮抗劑不僅能阻止胚胎進(jìn)一步發(fā)育，還可讓子宮釋放前列腺素，降低黃體生成素且使胚胎萎縮，達(dá)到胚胎壞死的治療目的。由此可見兩種藥物聯(lián)合使用能更有效地阻礙滋養(yǎng)層細(xì)胞增長(zhǎng)，且縮短了治療時(shí)間，成功率顯著提升，與本研究中的結(jié)果基本一致[11-12]。

作為抗代謝藥物，MTX 的使用具有諸多功效，其屬于葉酸拮抗劑，在治療異位妊娠時(shí)是最為常用的，具有較好的療效。當(dāng)前，該藥物的應(yīng)用較為廣泛，能夠有效抑制嘌呤和嘧啶的合成[13-14]。同時(shí)，由于滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)MTX 高度敏感，所以在用藥以后，會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)受到一定限制，使得異位妊娠胚胎停止發(fā)育[15-16]。米非司酮在治療異位妊娠時(shí)，具有一定的有效性。在啟動(dòng)妊娠，或者是維持妊娠時(shí)，孕酮是關(guān)鍵性激素。為此，作為孕酮拮抗劑，米非司酮能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合孕激素的受體，有效阻斷孕酮[17-18]。根據(jù)對(duì)米非司酮的分析和研究可知，其具有較強(qiáng)的安全性，可以用于終止早孕，也可以用于避孕，還可以用于引產(chǎn)等方面。作為妊娠的特殊形式，異位妊娠也需要孕酮的維持。所以，需要合理、有效地使用米非司酮，以達(dá)到較為良好的臨床效果[19-20]。

本研究結(jié)果可見，研究組治療效果優(yōu)于常規(guī)組，不良反應(yīng)發(fā)生率比常規(guī)組低（P＜0.05）。用藥前，兩組β-HCG 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，研究組β-HCG 水平優(yōu)于常規(guī)組，各項(xiàng)臨床指標(biāo)較常規(guī)組更低（P＜0.05）。聯(lián)合用藥能夠起到更為顯著的臨床效果。其中，MTX 可有效抑制滋養(yǎng)細(xì)胞分裂增殖，而米非司酮能夠有效促使已有的滋養(yǎng)細(xì)胞壞死以及溶解，進(jìn)而達(dá)到縮短病程的目的，在有效減少腹腔內(nèi)出血情況的同時(shí)，不斷降低異位妊娠破裂的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮保守治療異位妊娠效果顯著，值得臨床推廣使用。