Cys C、NGAL聯(lián)合Angptl4在診斷早期糖尿病腎病中的價(jià)值研究

耿輝 魏雁虹 楊廣民

【摘要】 目的：探討胱抑素C（Cys C）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、血管生成素樣蛋白4（Angptl4）在早期糖尿病腎病中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：回顧性分析2019年3月-2021年

3月吉林省人民醫(yī)院收治的168例2型糖尿病患者的臨床資料，依據(jù)《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及尿蛋白排泄率（UAER）分為單純糖尿病組100例和糖尿病腎病組68例，同期收集體檢中心健康體檢者100例作為對照組。檢測三組研究對象的Cys C、NGAL、Angptl4水平，比較三者單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測的診斷價(jià)值，并分析其與糖尿病腎病分期的相關(guān)性。結(jié)果：單純糖尿病組和糖尿病腎病組的糖尿病病程、高血壓史、高血脂比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。糖尿病腎病組患者的Cys C、NGAL水平均明顯高于單純糖尿病組、對照組，Angptl4水平明顯低于單純糖尿病組、對照組（P<0.05）;單純糖尿病組患者Cys C、NGAL水平均明顯高于對照組，Angptl4水平明顯低于對照組（P<0.05）。ROC曲線結(jié)果顯示，三者聯(lián)合檢測的曲線下面積（AUC）為0.903，靈敏度和特異度可達(dá)到90.1%、86.8%，優(yōu)于任意一項(xiàng)單獨(dú)檢測的診斷效能。不同分期糖尿病腎病患者Cys C、NGAL、Angptl4水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cys C、NGAL與糖尿病腎病分期均呈正相關(guān)，Angptl4與糖尿病腎病分期呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：Cys C、NGAL、Angptl4水平與糖尿病腎病的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，聯(lián)合檢測可以為疾病的早期診斷提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病 胱抑素C 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 血管生成素樣蛋白4

Study on the Value of Cys C， NGAL Combined with Angptl4 in the Diagnosis of Early Diabetic Nephropathy/GENG Hui， WEI Yanhong， YANG Guangmin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： 0-015

[Abstract] Objective： To investigate the clinical application value of cystatin C （Cys C）， neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein （NGAL） and angiogeninin like protein 4 （Angptl4） in early diabetic nephropathy. Method： The clinical data of 168 patients with type 2 diabetes admitted to Jilin Provincial People’s Hospital from March 2019 to March 2021 were retrospectively analyzed， according to the diagnostic criteria and urinary protein excretion rate （UAER） of Chinese Guidelines for the Clinical Diagnosis and Treatment of Diabetic Kidney Disease， they were divided into simple diabetes group （n=100） and diabetic nephropathy group （n=68）， during the same period， 100 healthy subjects in the physical examination center were collected as the control group. The levels of Cys C， NGAL and Angptl4 in the three groups were detected， the diagnostic value of the three tests alone and combined was compared， and the correlation between the three tests and the stage of diabetic nephropathy was analyzed. Result： Comparison of diabetes course， history of hypertension and hyperlipidemia between simple diabetes group and diabetic nephropathy group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of Cys C and NGAL in diabetic nephropathy group were significantly higher than those in simple diabetes group and control group， the level of Angptl4 was significantly lower than that in simple diabetes group and control group （P<0.05）; the levels of Cys C and NGAL in simple diabetes group were significantly higher than those in the control group， the level of Angptl4 was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. The results of ROC curve showed that the area under the curve （AUC） of the three combined detection was 0.903， and the sensitivity and specificity could reach 90.1% and 86.8%， which was better than the diagnostic efficiency of any single detection. Comparison of levels of Cys C， NGAL and Angptl4 in patients with diabetic nephropathy at different stages， the differences were statistically significant （P<0.05）. Spearman correlation analysis showed that Cys C and NGAL were positively correlated with the stage of diabetic nephropathy， while Angptl4 was negatively correlated with the stage of diabetic nephropathy （P<0.05）. Conclusion： The level of Cys C， NGAL and Angptl4 is closely related to the occurrence and progress of diabetic nephropathy， combined detection can provide laboratory evidence for early diagnosis of diseases.

[Key words] Diabetic nephropathy cystatin C Neutrophil gelatase-associated lipid carrier proteins Angiopoietin like protein 4

First-author’s address： Jilin Provincial People’s Hospital， Changchun 130021， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.003

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口老齡化的加劇，糖尿病的患病率逐年增加。據(jù)調(diào)查報(bào)告顯示，2017年全世界約有4.25億糖尿病患者，而到2045年預(yù)計(jì)將增加至6.29億[1]。糖尿病病情不可逆轉(zhuǎn)，持續(xù)性的高血糖狀態(tài)可引發(fā)多種并發(fā)癥。糖尿病腎病是最常見的微血管并發(fā)癥之一，已經(jīng)發(fā)展成為慢性腎臟疾病的首位病因[2]。糖尿病腎病早期癥狀不明顯，進(jìn)展也比較緩慢，一旦進(jìn)入中晚期，后果嚴(yán)重。因此，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)對改善糖尿病腎病患者的預(yù)后尤為重要。Cys C是一種反映腎小球?yàn)V過率的理想指標(biāo)，能反映病情嚴(yán)重程度[3];Lp-PLA2與脂代謝異常、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)，是預(yù)測糖尿病及其并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4];NGAL是一種新的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，參與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展[5]。本研究主要探討血清Cys C、NGAL、Angptl4在早期糖尿病腎病中的臨床應(yīng)用，旨在為疾病的早期診斷以及防治提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年3月-2021年3月吉林省人民醫(yī)院收治的168例2型糖尿病患者的臨床資料，其中男90例，女78例;年齡30～70歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）無泌尿系統(tǒng)疾病或感染性疾病;（3）臨床資料完整且患者依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他腎臟系統(tǒng)疾病;（2）心腦血管疾病;（3）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病;（4）合并惡性腫瘤;（5）妊娠期或哺乳期婦女。依據(jù)《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及尿蛋白排泄率（UAER）分為單純糖尿病組100例（UAER<20 μg/min）和糖尿病腎病組68例（UAER≥20 μg/min）[7]。同期收集體檢中心健康體檢者100例作為對照組。所有研究對象知情且同意，醫(yī)院倫理委員會通過了本研究。

1.2 方法 所有研究對象均在就診第二日早晨8點(diǎn)左右空腹抽取靜脈血，檢測儀器為日立7600全自動生化分析儀。主要檢測腎功能以及Cys C、NGAL、Angptl4水平。Cys C檢測采用免疫透射比濁法;NGAL檢測采用透射比濁法;Angptl4檢測采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行，酶標(biāo)儀為瑞士Hamilton公司多功能全自動酶標(biāo)儀。所有檢測項(xiàng)目均由同一主管技師在同一臺儀器完成，室內(nèi)質(zhì)控、陰陽對照均在控。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)所有研究對象的性別、年齡、身高、體重、腰圍、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病史、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、尿蛋白排泄率（UAER）、Cys C、NGAL、Angptl4。68例糖尿病腎病患者根據(jù)Mogensen分期法分為5期，其中Ⅰ期14例，Ⅱ期15例，Ⅲ期15例，Ⅳ期12例，Ⅴ期12例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者工作曲線（ROC曲線）分析診斷效能，利用Spearman相關(guān)性分析Cys C、NGAL、Angptl4與糖尿病腎病分期的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組研究對象的BMI、腰圍比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;單純糖尿病組和糖尿病腎病組的糖尿病病程、高血壓史、高血脂比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組研究對象的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 三組研究對象的Cys C、NGAL、Angptl4水平比較 糖尿病腎病組患者的Cys C、NGAL水平均明顯高于單純糖尿病組、對照組，Angptl4水平明顯低于單純糖尿病組、對照組（P<0.05）;單純糖尿病組患者Cys C、NGAL水平均明顯高于對照組，Angptl4水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 Cys C、NGAL、Angptl4及聯(lián)合檢測在糖尿病腎病患者中的診斷價(jià)值分析 ROC曲線結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測的曲線下面積（AUC）為0.903，靈敏度和特異度可達(dá)到90.1%、86.8%，優(yōu)于任意一項(xiàng)單獨(dú)檢測的診斷效能。見表3、圖1。

2.4 不同分期糖尿病腎病患者Cys C、NGAL、Angptl4水平比較 不同分期糖尿病腎病患者Cys C、NGAL、Angptl4水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5 Cys C、NGAL、Angptl4與糖尿病腎病分期的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cys C、NGAL與糖尿病腎病分期均呈正相關(guān)，Angptl4與糖尿病腎病分期呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表5。

3 討論

糖尿病腎病是臨床上糖尿病患者最常見而且最嚴(yán)重的的并發(fā)癥之一，屬于腎小球和腎小管微血管病變，主要表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿以及腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降[8]。糖尿病腎病的病因病機(jī)目前尚不明確，遺傳因素、血流動力學(xué)效應(yīng)、炎癥反應(yīng)、代謝紊亂、氧化應(yīng)激等多種因素參與了其發(fā)生發(fā)展的過程[9]。糖尿病腎病的患者在早期沒有進(jìn)行治療和干預(yù)，一旦進(jìn)入中晚期，將引發(fā)腎功能衰竭，病情無法逆轉(zhuǎn)[10]。因此早期診斷對糖尿病腎病患者十分重要。

以往臨床上多采用肌酐、尿微量白蛋白等來作為判斷腎損傷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但容易受到性別、年齡、飲食、藥物等因素干擾，使用受限制[11-12]。Cys C是由122個(gè)氨基酸組成的內(nèi)源性胱氨酸蛋白酶抑制劑，在人體內(nèi)含量穩(wěn)定，不受腎小管分泌功能的影響。它能自由通過腎小球，在近曲小管降解，主要在腎臟清除，一旦腎功能受損，其水平將升高，是監(jiān)測腎小球?yàn)V過功能的理想指標(biāo)[13-14]。NGAL主要存在于中性粒細(xì)胞中，是一種小分子分泌性脂蛋白。正常人體內(nèi)含量極少，糖尿病腎病患者血NGAL和尿NGAL均發(fā)生改變，而且早于尿微量白蛋白的變化，因此在糖尿病腎病患者早期診斷中具有潛在價(jià)值[15-16]。Angptl4主要在脂肪組織中表達(dá)，也被稱為脂肪因子。它是血管生成素樣蛋白家族的成員，參與足細(xì)胞病變和氧化應(yīng)激反應(yīng)，與微血管病變及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，參與糖尿病腎病的發(fā)展[17-18]。本研究顯示，糖尿病腎病患者血清Cys C、NGAL水平均顯著升高，而Angptl4水平顯著降低，表明這些標(biāo)志物均與糖尿病腎病的進(jìn)展密切相關(guān)。文獻(xiàn)[19-20]中也有體現(xiàn)。本研究還首次將這三者聯(lián)合起來，應(yīng)用ROC曲線比較其診斷效能，結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測的特異度和靈敏度可達(dá)到90.1%、86.8%，可以為糖尿病腎病的早期診斷提供有利依據(jù)。Cys C、NGAL、Angptl4隨著糖尿病腎病的分期呈現(xiàn)漸進(jìn)性變化，說明這些指標(biāo)與糖尿病腎病腎損傷的進(jìn)展相關(guān)。利用Spearman相關(guān)性分析顯示，Cys C、NGAL與糖尿病腎病分期均呈正相關(guān)，Angptl4與糖尿病腎病分期呈負(fù)相關(guān)。因此，Cys C、NGAL、Angptl4可作為糖尿病腎病早期診斷以及判斷腎損傷程度的有效指標(biāo)。

綜上所述，Cys C、NGAL、Angptl4水平與糖尿病腎病的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，聯(lián)合檢測可以為疾病的早期診斷提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。但本次研究屬于回顧性研究，且樣本量較小，有待日后進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)進(jìn)行大樣本量、多中心研究來驗(yàn)證結(jié)論的正確性。

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（收稿日期：2021-07-30） （本文編輯：姬思雨）