TMS在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

付曉明 楊任民 汪世靖 金平 王娜

【摘要】 經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術(shù)目前日趨成熟，應(yīng)用較為廣泛，而神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病診斷及治療均比較困難，TMS的發(fā)展及應(yīng)用為神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的診斷及治療提供了重要的價值。本文就TMS的原理及應(yīng)用方法給予簡介總結(jié)，并針對常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如PD、AD、MND等的TMS相關(guān)應(yīng)用如動物實驗、在診斷及治療中的價值加以綜述，以便更多的同道了解及應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 TMS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 帕金森病 阿爾茨海默病 運動神經(jīng)元病

The Application of TMS in Neurodegenerative/FU Xiaoming， YANG Renmin， WANG Shijing， JIN Ping， WANG Na. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -183

[Abstract] At present， transcranial magnetic stimulation （TMS） technology is becoming more and more mature and widely used， but the diagnosis and treatment of nervous system degenerative diseases are more difficult， the development and application of TMS provide important value for the diagnosis and treatment of nervous system degenerative diseases. This paper briefly summarizes the principle and application methods of TMS， it also summarizes the application of TMS related to common neurodegenerative diseases such as PD， AD and MND， such as animal experiment and its value in diagnosis and treatment， so as to understand and apply more.

[Key words] TMS CNS degenerative disease Parkinson disease Alzheimer’s disease Motor neuron disease

First-author’s address： Institute of Neurology， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.043

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術(shù)是由Barker等[1]在1985年首先研發(fā)創(chuàng)立，并首次應(yīng)用于人腦的刺激研究，該技術(shù)是一種無痛性非侵入性方法。TMS是利用電磁感應(yīng)原理，通過變化的電流產(chǎn)生變化的磁場，再通過變化的磁場在靶器官產(chǎn)生感應(yīng)電流，繼而影響神經(jīng)元細(xì)胞的生物電活動，使局部神經(jīng)元易化或抑制，還可能影響腦組織代謝，從而引起一系列生理生化反應(yīng)。此外，rTMS刺激表淺腦組織還能夠通過突觸聯(lián)系傳遞到遠(yuǎn)隔部位，影響與刺激部位相連接的大腦區(qū)域[2]。目前，TMS已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的科研與臨床。神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病又稱為神經(jīng)變性病，是指遺傳性和內(nèi)源性原因造成的神經(jīng)元變性和繼發(fā)性脫髓鞘變化的一組慢性、多變化的進(jìn)展性疾病。它包括了一大類常見的慢性疾病，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、運動神經(jīng)元病（motor neuron disease，MND）和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）等。此類疾病常發(fā)病隱襲，進(jìn)展緩慢，病程長，常累積一個或多個系統(tǒng)，癥狀多樣，可以互相重疊，缺乏有效的治療方法，特別是缺乏可以終止或逆轉(zhuǎn)病情的有效方法，而TMS能否成為此類疾病診斷及治療的有效手段備受關(guān)注。因此本文將近期國內(nèi)外有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的TMS相關(guān)研究加以綜述，旨在為此類疾病的治療提供依據(jù)。

1 TMS的組成、模式、安全性及使用范圍

1.1 TMS組成和刺激模式 TMS一般由主機和刺激線圈組成。主機分臺式和推車式，刺激線圈是TMS的重要組成部分，常用的有圓形、“8”字形、H型（深部刺激線圈）、環(huán)形皇冠線圈、C型線圈等，線圈的形態(tài)和參數(shù)決定了磁刺激的強度、范圍以及作用的深淺等。受限于TMS的基本原理，電磁波在頭顱等組織中的傳導(dǎo)明顯受限，一般選擇表淺的腦組織作為刺激部位，并且需要精準(zhǔn)定位，常見的定位方法有：（1）根據(jù)腦電圖電極放置法定位。（2）根據(jù)功能反應(yīng)定位。（3）功能與解剖相結(jié)合定位。（4）無框架光學(xué)追蹤磁共振圖像導(dǎo)航定位等。隨著技術(shù)的日益進(jìn)步，定位方法也越來越精準(zhǔn)。

TMS的刺激模式有多種，常用的如單脈沖刺激（single-pulse TMS，sTMS）、雙脈沖刺激（paird-pulse TMS，pTMS），重復(fù)TMS（repetitive-pulse TMS，rTMS），新模式還有θ爆發(fā)式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）等。sTMS常用于運動誘發(fā)電位（motor-evoked potentials，MEP）、運動閾值和中樞運動傳導(dǎo)時間（CMCT）的測量，pTMS主要用于皮質(zhì)興奮性檢測，而rTMS是目前常用的刺激模式，該模式每次釋放多個刺激脈沖，脈沖間可以設(shè)定不同的組合，一般用于疾病的治療。通常將≤1 Hz的刺激稱低頻TMS，而>1 Hz的稱高頻TMS。高頻TMS增強皮質(zhì)興奮性，而低頻TMS降低皮質(zhì)興奮性[3]。

1.2 TMS的安全性及使用禁忌證 由于TMS的電流為感應(yīng)電流，并非經(jīng)過皮膚及顱骨等直接傳遞到顱內(nèi)，該技術(shù)給患者帶來的痛苦小，安全性也較高。rTMS常見的不良反應(yīng)有頭痛頭暈、聽力損害、癲癇發(fā)作等，其中最常見的最嚴(yán)重不良反應(yīng)是癲癇發(fā)作。國際經(jīng)顱磁刺激協(xié)會（international society for transcranial stimulation，ISTS）于1998年制定了TMS安全指南。按照指南操作其不良反應(yīng)明顯減少。當(dāng)人體有電子或金屬設(shè)備時禁止行TMS檢查治療，有癲癇病史者、妊娠期婦女需慎用TMS。

1.3 TMS應(yīng)用范圍 TMS技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于抑郁癥、精神障礙性疾病、卒中后康復(fù)、癲癇、阿爾茨海默病、偏頭痛及腦癱等疾病的科研和臨床。其中rTMS治療難治性抑郁癥已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)，療效肯定。TMS刺激大腦皮質(zhì)運動區(qū)，可以在相應(yīng)的肌肉記錄到MEP，TMS-MEP能準(zhǔn)確地反映運動通路的病變情況，是研究皮質(zhì)運動通路的重要方法，常用于研究上運動神經(jīng)元病變?nèi)缂∥s側(cè)索硬化癥（ALS）等。

2 TMS在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中的應(yīng)用介紹

2.1 PD的TMS相關(guān)研究 PD是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。我國65歲以上人群中PD患病率為1.7%，人數(shù)眾多，其典型病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變，神經(jīng)元包體內(nèi)出現(xiàn)路易小體（Lewy’s body）。主要臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩和姿勢反射障礙等運動癥狀，還有多種非運動癥狀。晚期PD患者常因動作緩慢，凍結(jié)足，言語吞咽困難等導(dǎo)質(zhì)致生活無法自理，甚至長期臥床，生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。

目前PD的治療方法有：康復(fù)治療、藥物治療、心理治療和手術(shù)治療等。治療方法雖多，但藥物治療仍為主導(dǎo)，而晚期PD患者癥狀重，療效差。研究者們越來越多地關(guān)注于康復(fù)治療，特別是TMS的治療作用。1994年，Pascual-Leone等[3]率先將rTMS技術(shù)用于PD的治療，觀察結(jié)果顯示對改善患者運動癥狀有效。此后20余年，動物實驗和臨床試驗不斷涌現(xiàn)，證實rTMS不僅可以改善PD患者的運動癥狀[4]，還對多種非運動癥狀有輔助治療作用。

2.1.1 動物實驗 早期許多PD動物模型的TMS研究認(rèn)為：（1）PD患者的運動皮質(zhì)興奮性增高，rTMS刺激可以減輕皮質(zhì)興奮性的增高。（2）TMS可以調(diào)控PD患者的多巴胺（DA）系統(tǒng)。（3）近期發(fā)現(xiàn)rTMS還能促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。

2008年董巧云[5]就通過MTPT造模的PD模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)其運動皮質(zhì)興奮性增加;低頻rTMS可以抑制運動皮質(zhì)興奮性，還能通過增加PD小鼠紋狀體DA及其代謝產(chǎn)物含量而發(fā)揮其治療作用。2005年Funamizu等[6]選擇PD模型大鼠運動皮質(zhì)為刺激區(qū)，給予高頻（25 Hz）rTMS后，發(fā)現(xiàn)腹側(cè)紋狀體部分DA能細(xì)胞被活化，DA釋放增加，行為學(xué)異常也有所改善。2013年顧平等[7]通過巢蛋白表達(dá)的研究，認(rèn)為TMS能促進(jìn)PD模型小鼠內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。2016年曹華[8]研究也發(fā)現(xiàn)，TMS可以促進(jìn)PD小鼠側(cè)腦室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。提示運動皮質(zhì)可能是rTMS治療PD的有效靶點。這些實驗研究為患者的臨床治療提供了一定的理論依據(jù)。

2.1.2 臨床研究 動物實驗結(jié)果固然重要，但不能替代人類患者本身，因此，有關(guān)PD患者的研究更有意義。大多學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD患者確實存在皮質(zhì)興奮性增高，而TMS的治療作用大多是因為其改變了局部腦組織結(jié)構(gòu)和功能連接等。

鄒揚等[9]通過PD患者的運動誘發(fā)電位研究認(rèn)為PD患者皮質(zhì)興奮性增高，但不隨病程延長而加重，但其中樞傳導(dǎo)速度可能逐漸降低。鄒揚等[10]還通過PD患者的UPDRS-Ⅲ評分與CMCT之間的比較研究發(fā)現(xiàn)，PD患者運動癥狀的嚴(yán)重程度與CMCT存在明顯的相關(guān)性，rTMS可以用來評估病情。劉婷婷[11]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，TBS刺激PD患者左側(cè)輔助運動區(qū)，患者的臨床癥狀明顯改善，聯(lián)合功能神經(jīng)影像學(xué)分析認(rèn)為，可能與改變左側(cè)丘腦、左側(cè)輔助運動區(qū)的灰質(zhì)密度以及島葉、梭狀回與輔助運動區(qū)的功能連接有關(guān)。

2.1.3 臨床治療 （1）多數(shù)研究結(jié)論認(rèn)為低頻與高頻rTMS治療均有效，但近期薈萃分析結(jié)論不統(tǒng)一，甚至有相反的結(jié)論。馬曉偉[12]在2010年就研究認(rèn)為低頻rTMS可以改善PD患者的運動功能，部分抑制其大腦皮質(zhì)興奮性升高，且對強直型的效果優(yōu)于震顫型。低頻rTMS可以改善PD患者抑郁癥狀，對焦慮無明顯作用。陳靜等[13]在2014年研究認(rèn)為，低頻與高頻rTMS治療均能改善PD患者的運動癥狀和非運動癥狀，高頻rTMS治療可能更有效果。趙學(xué)飛等[14]通過對1999-2013年的國內(nèi)外PD患者的TMS治療相關(guān)文獻(xiàn)Meta分析發(fā)現(xiàn)，高頻刺激可以使PD患者的UPDRS-Ⅲ評分、日常生活活動能力量表評分顯著改善，而低頻刺激治療與對照組UPDRS-Ⅲ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Chou等[15]對2014年6月30日前的文獻(xiàn)經(jīng)行薈萃分析，總結(jié)470例受試者的20項研究，認(rèn)為rTMS可改善PD患者的運動功能障礙，亞組分析表明在不同刺激部位、高頻和低頻的效應(yīng)量之間不存在顯著差異。（2）TMS聯(lián)合藥物治療對PD患者的運動癥狀也有明顯效果。張俊霞等[16]研究發(fā)現(xiàn)，晚期PD患者應(yīng)用司來吉蘭口服加低頻rTMS（1 Hz，80%MT）刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)及枕區(qū)，通過UPDRS-Ⅱ評分分析，治療1月后仍有運動功能的改善，兩種治療有協(xié)同作用，可選擇1個月作為兩次低頻TMS治療的時間間隔。（3）PD患者除了明顯的運動癥狀外，還有多種非運動癥狀，rTMS對慢性疼痛、睡眠障礙均有改善作用，對整體生活質(zhì)量、心理及情緒都有綜合提高。精神癥狀、抑郁癥狀改善作用已經(jīng)被公認(rèn)，但rTMS對認(rèn)知功能和自主神經(jīng)功能障礙能否改善尚缺乏有效的研究。朱揚等[17]對56例PD伴有各種疼痛的患者分組后給予低頻rTMS治療，治療后疼痛明顯減輕，尤以骨骼肌疼痛和慢性疼痛效果最佳。王彥永等[18]在2009年就報道給予PD患者低頻（0.5 Hz）rTMS治療能縮短PD患者睡眠潛伏期，并可能會增加深睡期時間，但對PD患者的睡眠結(jié)構(gòu)無明顯的調(diào)整作用。羅琴[19]采用口服藥物聯(lián)合rTMS對168例PD患者左前額葉背外側(cè)刺激治療，與118例僅用藥物治療者對比，治療后兩組患者的生活質(zhì)量都得到改善，心理健康、情緒角色功能和精力等生活質(zhì)量評分顯著高于對照組。該項研究是近期國內(nèi)有關(guān)PD的TMS研究樣本量最大的，其結(jié)果可信度較高。

2.2 AD的TMS相關(guān)研究 AD是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病其病理特征為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、海馬錐體細(xì)胞顆?？张葑冃院徒?jīng)神經(jīng)元缺失。臨床特征為隱形起病，進(jìn)行性智能衰退，多伴有人格改變，癥狀持續(xù)進(jìn)展，病程通常5～10年。臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的全面性癡呆，對患者晚年生活質(zhì)量有嚴(yán)重消極影響。AD目前治療方法也比較局限，除了膽堿酯酶抑制劑及興奮性氨基酸受體拮抗劑以外，無其他有效治療手段，且藥物治療也僅能部分延緩病情，因此TMS是否可以改善AD患者的認(rèn)知功能，能否延緩疾病的發(fā)展被很多學(xué)者重視。

2.2.1 動物實驗 不同頻率的rTMS均可能通過改善神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育、促進(jìn)髓鞘修復(fù)、改善遞質(zhì)代謝等多種途徑改善記憶及認(rèn)知功能，低頻作用更強。

趙文娟等[20]在2011年研究采用側(cè)腦室內(nèi)注射淀粉樣蛋白Aβ25-35成功地制備AD大鼠模型，通過Morris水迷宮檢測各組大鼠的記憶功能，經(jīng)過rTMS治療的AD模型大鼠，記憶障礙較前減輕。陶華英[21]在2006年就研究認(rèn)為：高、低頻TMS均有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，可以不同程度減輕Aβ及鵝膏蕈氨酸（Ibo）對神經(jīng)元、突觸及學(xué)習(xí)記憶功能的損害，低頻較高頻對神經(jīng)保護(hù)作用更強，該作用可能是通過TMS的生物學(xué)效應(yīng)，增高了與學(xué)習(xí)記憶及神經(jīng)營養(yǎng)、保護(hù)有關(guān)的物質(zhì)腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及淀粉樣前體蛋白（sAPP）水平，進(jìn)而實現(xiàn)其對神經(jīng)元、突觸以及學(xué)習(xí)記憶功能保護(hù)作用。崔桂雪[22]研究認(rèn)為，rTMS能夠促進(jìn)腦少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育、髓鞘修復(fù)，rTMS提高AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的機制可能與修復(fù)腦白質(zhì)髓鞘損傷有關(guān)。張艷等[23]研究認(rèn)為ACh-TMS可改善AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶力，其機制可能與提高中樞膽堿能遞質(zhì)含量、促進(jìn)海馬BDNF表達(dá)有關(guān)。

2.2.2 臨床研究及應(yīng)用 （1）AD患者的皮質(zhì)興奮性增高，因此可以應(yīng)用rTMS來鑒別癡呆類型，TMS可以改善各種MCI患者的認(rèn)知功能，治療時間越長效果越明顯，對前瞻性記憶損傷也有治療作用。多組研究顯示運動皮質(zhì)興奮性增高是癡呆的共同特征，包括各種原發(fā)性皮質(zhì)性癡呆、皮質(zhì)下癡呆、血管性癡呆等，rTMS是某些癡呆鑒別的輔助手段。姚春娟[24]研究認(rèn)為AD患者運動皮質(zhì)興奮性較DLB患者明顯增強，TMS檢查可作為鑒別AD與DLB的有效輔助手段，Benussi等[25]研究認(rèn)為，rTMS可能有助于區(qū)分AD與額顳葉癡呆。韓克艷[26]研究發(fā)現(xiàn)rTMS可以明顯改善MCI患者的記憶、執(zhí)行功能、抽象思維能力、計算推理能力，對視空間功能無影響，rTMS治療8周比治療4周效果更好。鄒揚等[10]研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)前額葉背外側(cè)的高頻rTMS對遺忘型MCI患者語言和記憶功能有改善趨勢。陳思宇等[27]研究認(rèn)為rTMS對AD患者的前瞻性記憶損傷具有一定的治療作用。治療后Rivermead行為記憶測試（RBMT）、劍橋前瞻性記憶測試量表（CAMPROMPT）評分均較前改善。（2）多位學(xué)者認(rèn)為選擇前額葉及顳頂葉作為刺激部位，均能明顯改善認(rèn)知功能，高頻rTMS治療效果優(yōu)于低頻治療，但此結(jié)果與動物實驗結(jié)論相悖。梁衛(wèi)峰等[28]給予AD患者以雙側(cè)前額葉作為刺激區(qū)域，經(jīng)12周的rTMS治療，觀察治療后6、12周MMSE、MoCA、HAD評分均較治療前有明顯改善。而趙俊武[29]研究發(fā)現(xiàn)，給予AD患者顳頂葉rTMS刺激后，經(jīng)MMES、ADAS-cog、MoCA及WHO-UCLAAVLT量表評定，AD患者的認(rèn)知功能及聽覺詞語記憶功能均有改善，尤其對于輕度AD患者療效更為顯著。梁寶今等[30]行Meta分析研究，選取2015年12月以前的國內(nèi)外文獻(xiàn)，共納入223例患者進(jìn)行分析，其中rTMS組137例，對照組86例，MMSE評分及ADAS-cog結(jié)果顯示rTMS治療顯著優(yōu)于對照組，高頻組（>1 Hz）比低頻組（≤1 Hz）療效更佳。（3）另外，rTMS的單獨治療有效，聯(lián)合治療也有明顯改善作用，且對AD患者的非認(rèn)知領(lǐng)域、混合型癡呆也有明顯改善。李沫等[31]研究發(fā)現(xiàn)，超低頻rTMS聯(lián)合藥物治療效果優(yōu)于單純藥物治療，可更為顯著地改善AD患者的睡眠質(zhì)量和延長睡眠時間。方璟等[32]研究認(rèn)為rTMS聯(lián)合加蘭他敏治療對AD的效果優(yōu)于單用加蘭他敏治療。易春艷等[33]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS對AD患者認(rèn)知功能及日常生活能力均有輔助治療作用，且無不良反應(yīng)發(fā)生。近期很多研究發(fā)現(xiàn)rTMS對血管性認(rèn)知功能障礙包括MCI及血管性癡呆均有改善作用，因此認(rèn)為AD合并血管性認(rèn)知功能障礙應(yīng)用rTMS也應(yīng)當(dāng)有效。

2.3 MND的TMS相關(guān)研究 運動神經(jīng)元病（MND）是一種原因未明的選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干后組運動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細(xì)胞和錐體束的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。臨床特征為上、下運動神經(jīng)元受損的癥狀和體征并存，肌無力、肌萎縮與錐體束征的不同組合，感覺和括約肌功能一般不受累。常見的分類有：肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）、進(jìn)行性脊肌萎縮、進(jìn)行性延髓麻痹和原發(fā)性側(cè)索硬化。目前該病的早期診斷較困難，特別是上運動神經(jīng)元病變的判斷缺乏客觀檢查，早期治療也無特效藥物。

2.3.1 臨床研究 TMS-MEP是運動神經(jīng)元病的重要鑒別手段，對早期診斷及亞型鑒別也有幫助，且ALS早期也有皮質(zhì)興奮性增高。

TMS最早就是被用于通過皮質(zhì)運動區(qū)的刺激來檢查運動通路的功能和完整性，多位學(xué)者研究認(rèn)為TMS-MEP的參數(shù)—CMCT可以作為觀察上運動神經(jīng)元（UMN）病變的重要指標(biāo)。魯明等[34]早在2001年報道應(yīng)用TMS-MEP檢測MND患者中樞運動通路傳導(dǎo)功能，測定MND患者上肢MEP，以CMCT延長及波形消失為異常判定標(biāo)準(zhǔn)。TMS-MEP在ALS和SMA中的異常率分別為95.5%和14.3%（P<0.01）。因此TMS-MEP可以作為MND的輔助診斷手段，在MND的分型中具有重要價值。楊賀成[35]研究發(fā)現(xiàn)ALS患者在肢體出現(xiàn)癥狀前所檢測到的靜息運動域值（RMT）水平顯著減低，證實了ALS患者早期運動皮層興奮性的異常增高，這為ALS治療提供重要靶點。2010年梁銀杏[36]通過20例不同病程的ALS患者雙小指展肌、脛前肌TMS-MEP測定的研究顯示，對于擬診或可能的ALS，MEP中樞性異?？梢詭椭_立上運動神經(jīng)元（UMN）受累。早期患者可能出現(xiàn)單純CMCT側(cè)間差增大，有助于發(fā)現(xiàn)輕度或亞臨床上運動神經(jīng)元病損。2013年王悅[37]研究發(fā)現(xiàn)，三重磁刺激技術(shù)（triple stimulation technique，TST）的波幅比可以成為判定ALS患者臨床UMN損害的敏感指標(biāo)，優(yōu)于傳統(tǒng)電生理指標(biāo)。

2.3.2 TMS與MND的治療 TMS對運動神經(jīng)元病的治療目前研究較少，雖然理論上可能有效，但臨床觀察仍無肯定結(jié)論。楊賀成[35]研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者在出現(xiàn)肢體無力、萎縮等癥狀前所檢測到的靜息運動域值（RMT）水平顯著減低，由此可以認(rèn)為早期ALS患者也存在運動皮層興奮性的異常增高，這為ALS的治療提供重要靶點。他們進(jìn)一步選取24例ALS患者（臨床確診ALS或很可能ALS），分組后分別給予20 d的低頻rTMS治療，治療前后選擇ALS功能（ALS-FRS）評分和日常生活能力（ADL）量表的評分，與假刺激組比較發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS治療并不能減慢ALS患者，尤其是早期ALS患者的病情進(jìn)展速度。

2.4 多系統(tǒng)萎縮（MSA）的TMS相關(guān)研究 MSA是一種原因不明，累及錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)等多部位的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。本病于1969年由Graham和Oppenheimer首次提出后，包括以帕金森癥狀為主的紋狀體黑質(zhì)變性（SND），以小腦癥狀為主的橄欖體腦橋小腦萎縮（OPCA）和以自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙為突出表現(xiàn)的Shy-Drager綜合征三個部分。隨著本病特征性的病理標(biāo)志物—少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體的發(fā)現(xiàn)，將三者合為一體，稱為多系統(tǒng)萎縮。該病目前早期診斷比較困難，常常被誤診為帕金森綜合征等，也無有效的治療手段，僅能通過對癥治療改善癥狀，但隨著病情進(jìn)展，患者生活質(zhì)量明顯下降，因此，TMS是否能對其診斷及治療有幫助很有意義。目前有關(guān)MSA的TMS研究也較少，主要用于輔助診斷及鑒別診斷，少有治療作用的結(jié)果。

皮質(zhì)脊髓束損害是多系統(tǒng)萎縮的重要表現(xiàn)之一，約28%患者可見病理征，43%可見腱反射亢進(jìn)。rTMS可以通過受損的錐體束MEP用于MSA的鑒別診斷，也可以作為靶點改善患者的運動功能損害。

Eusebio等[38]采用三重刺激技術(shù)（TST）定量分析MSA-P型患者皮質(zhì)脊髓束損害，結(jié)果顯示，50%存在皮質(zhì)脊髓束損害，平均TST波幅比為86.60%。王含等[39]研究發(fā)現(xiàn)，MSA-P型患者TST波幅比為（40.70±18.60）%，表明皮質(zhì)脊髓束損害比較常見。鄒楊等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TMS-MEP波形評級和MEP時長的檢查可有助于MSA和原發(fā)性PD的鑒別診斷。王含等[39]采用小指展肌TST波幅比和統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮評價量表第二部分（UMSARS-Ⅱ）評分對兩例經(jīng)過TMS治療的MSA-P型患者分析研究，結(jié)果顯示，患者的皮質(zhì)脊髓束損害明顯改善，運動功能明顯提高，并且TST可以定量評價rTMS對MSA-P型患者皮質(zhì)脊髓束損害的改善作用。但該研究樣本量較少。

2.5 SCA的TMS相關(guān)研究 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)又稱脊髓小腦變性，是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型，其共同特征是中年發(fā)病、常染色體顯性遺傳和共濟(jì)失調(diào)。SCA3是我國最常見的亞型（約占62.64%），由ATXN3基因CAG異常重復(fù)擴(kuò)增所致，主要臨床特征為中青年起病，漸進(jìn)性行走不穩(wěn)、肢體共濟(jì)運動障礙，尚無有效治療方法。該病為遺傳性的神經(jīng)變性疾病，同樣無有效治療方法，患者數(shù)量眾多，但關(guān)于SCA但TMS治療研究也較少。

早期研究發(fā)現(xiàn)rTMS可以增加小腦血流量，改善運動功能，但刺激強度過大，目前已經(jīng)不能進(jìn)行應(yīng)用和驗證。近期研究發(fā)現(xiàn)，部分類型（SCA3）小腦代謝降低，可以通過高頻rTMS治療改善共濟(jì)運動功能。

早在1999年，Shimizu等[40]首次將rTMS治療應(yīng)用于SCA，對4例SCA患者（SCA1、SCA6、SCA7）給予3周rTMS治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者共濟(jì)失調(diào)步態(tài)改善，并伴小腦血流量增加。2002年Shiga等[41]對74例SCA患者（SCA1、SCA3、SCA6）給予3周rTMS治療，治療后患者步行及站立均有改善，小腦血流量增加。但是上述兩項研究中rTMS的刺激強度過大，缺乏安全性，為受試者運動閾值（MT）的2.5倍，遠(yuǎn)超目前臨床中常用的80%～120% MT范圍，容易誘發(fā)頭痛、肌肉跳動等不適感。2018年，魏飛飛等[42]將36例SCA3患者隨機分組，選擇小腦半球為刺激部位，分別給予高頻、低頻rTMS刺激（刺激強度均為100%MT）和偽刺激，在治療4周前后，分別行共濟(jì)失調(diào)等級量表（SARA）評分，結(jié)果顯示，高頻rTMS刺激可以改善SCA3患者部分運動癥狀，低頻刺激無明顯改善作用。這種結(jié)果與既往認(rèn)為的高頻（>1 Hz）rTMS增加神經(jīng)元興奮性，而低頻（≤1 Hz）rTMS抑制神經(jīng)元興奮性理論相符，而SCA3患者小腦代謝降低，因此，高頻刺激有效。作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，10 Hz和5 Hz的rTMS對改善SCA3患者軀干共濟(jì)運動功能無明顯差異。

其他常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如亨廷頓舞蹈病、進(jìn)行性核上性麻痹、遺傳性痙攣性截癱等，近期均未見有TMS的相關(guān)文獻(xiàn)報道，筆者期待更多的研究結(jié)果出爐，這樣才能為神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病尋找更有效的治療方法。

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（收稿日期：2021-07-26） （本文編輯：張爽）