益生菌補(bǔ)充劑對(duì)妊娠糖尿病患者炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物的影響

梁芳娟，焦蕾蕾，劉夢(mèng)云

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 銅川 727100；2.陜西省森工醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710300

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)屬于糖尿病中常見的類型之一，該病主要是外周胰島素的抵抗使機(jī)體的葡萄糖代謝異常，使胰島細(xì)胞的功能減退，胰島素的分泌受到抑制，從而引發(fā)血糖升高[1-2]。門冬胰島素是臨床降糖藥中的一種，對(duì)餐后血糖、空腹血糖調(diào)節(jié)具有一定效果，且不易增加患者體質(zhì)量，但長(zhǎng)期使用可能會(huì)誘發(fā)低血糖，因此需要考慮引入其他藥物進(jìn)行替代治療[3]。益生菌補(bǔ)充劑中的有效成分益生菌有助于提高胰島素敏感性和維持良好的膽固醇水平，減少腹部脂肪堆積，幫助患者減輕體質(zhì)量，尤其對(duì)于存在代謝障礙的人群[4]。本研究旨在探討益生菌補(bǔ)充劑對(duì)GDM患者炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年10月北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院收治的176 例妊娠期糖尿病患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；②臨床表現(xiàn)為“三多一少”，血糖＞13.9 mmol/L、血酮體＞5 mmol/L 者；③診療依從性較好，精神狀況正常，能夠遵從醫(yī)囑者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并生殖系統(tǒng)疾病；②免疫功能障礙，合并重要內(nèi)臟器官的功能性障礙；③高血壓；④凝血功能障礙；⑤診療依從性差，不能配合研究者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組88 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料()

表1 兩組患者的一般資料()

組別 例數(shù) 類型[例(%)]年齡(歲)病程(年)孕周(周)初產(chǎn)婦 經(jīng)產(chǎn)婦觀察組對(duì)照組t/χ2值P值88 88 64(72.73)62(70.45)24(27.27)26(29.55)0.112 0.738 30.74±3.19 31.02±2.85 0.614 0.540 3.14±0.50 3.16±0.48 0.271 0.787 39.30±1.71 39.95±1.63 2.581 0.011

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用門冬胰島素[規(guī)格：3 mL：300 U，廠家：諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150073]皮下注射治療，初始劑量為0.8～1 U/kg，2 次/d，可根據(jù)患者的病情程度逐漸調(diào)整劑量。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予給予Protocol for Life Balance 益生菌補(bǔ)充劑(規(guī)格：60 片/瓶，廠家：Protocol for Life Balance Inc，產(chǎn)品編號(hào)：39400610253)口服治療，1片/次，3次/d；兩組患者的治療時(shí)間為1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)血糖：采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)兩組患者治療前、治療1 個(gè)月后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)進(jìn)行檢測(cè)，并記錄各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況；(2)胰島素抵抗：治療前、治療1 個(gè)月后進(jìn)行分析。胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)=(30 min 胰島素-FINS)/(30 min 血糖-FPG)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG×空腹胰島素(FNIS)/22.5；(3)炎癥因子：治療前、治療1個(gè)月后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平；(4)氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物：治療前、治療1個(gè)月后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)丙二醛(MDA)的測(cè)定使用硫代巴比妥酸法，超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化物酶(GSH-Px)的水平；(5)不良反應(yīng)：比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《國家基層糖尿病防治管理指南(2018)》[6]中的療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。顯效：治療后，患者FBG 和2 hPG 水平與治療前比較，下降幅度超過10%；有效：治療后，患者FBG 和2 hPG 的水平與治療前比較，下降幅度在5%～10%；無效：患者病情無改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為96.6%，明顯高于對(duì)照組的90.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.911，P=0.002＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血糖比較 治療前，兩組患者的血糖指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血糖指標(biāo)均低于治療前，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血糖比較()

表3 兩組患者治療前后的血糖比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%)觀察組對(duì)照組t值P值88 88治療前9.85±1.84 9.89±1.82 0.085 0.933治療后5.40±0.55a 7.82±0.47a 18.321 0.001治療前13.59±2.41 13.62±2.37 0.049 0.961治療后8.06±1.37a 11.15±1.92a 7.176 0.001治療前7.54±2.49 7.58±2.60 0.061 0.952治療后6.28±1.13a 6.94±1.06a 2.333 0.023

2.3 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較 治療前，兩組患者的HOMA-β、HOMA-IR水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的HOMA-β水平明顯高于治療前，HOMA-IR 水平明顯低于治療前，觀察組患者治療后的HOMA-β水平明顯高于對(duì)照組，HOMA-IR水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較()

表4 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)HOMA-β HOMA-IR觀察組對(duì)照組t值P值88 88治療前25.68±5.21 25.70±4.96 0.015 0.988治療后54.24±3.40a 35.02±3.37a 21.991 0.001治療前3.81±1.03 3.78±1.10 0.109 0.914治療后2.46±0.72a 3.57±0.85a 5.458 0.001

2.4 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者的炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的炎癥因子水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較()

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)CRP(ng/mL) TNF-α(pg/L) IL-6(pg/L)觀察組對(duì)照組t值P值88 88治療前9.26±0.74 9.18±0.52 0.580 0.563治療后3.60±0.57a 5.09±0.41a 13.915 0.001治療前110.52±6.59 114.07±7.73 2.292 0.024治療后72.44±3.13a 86.29±3.90a 18.162 7.927治療前9.50±0.85 9.63±0.91 0.685 0.495治療后3.28±0.37a 4.54±0.70a 10.435 0.001

2.5 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物比較 治療前，兩組患者的氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MDA 明顯高于治療前，SOD、GSH-Px 水平明顯高于治療前，且觀察組患者治療后的MDA 水平明顯低于對(duì)照組，SOD、GSH-Px 水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物比較()

表6 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)MDA(μmol/L) SOD(U/mL) GSH-Px(U/L)觀察組對(duì)照組t值P值88 88治療前10.45±2.42 10.36±2.64 0.165 0.870治療后5.34±1.57a 8.18±1.36a 8.966 0.001治療前85.27±9.41 84.69±10.38 0.271 0.787治療后103.36±10.85a 91.66±11.52a 4.848 0.001治療前115.62±12.76 117.53±13.42 0.676 0.501治療后185.32±14.67a 150.13±12.94a 11.796 0.001

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 在治療過程中，觀察組患者發(fā)生2 例食欲不振，對(duì)照組患者分別發(fā)生低血糖和食欲不振各2 例，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.27%、4.55%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.690，P=0.406)。

3 討論

GDM 主要指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，隨著人群中糖尿病發(fā)病率的日益升高，及妊娠期GDM 篩查診斷受到廣泛重視，其發(fā)生率不斷上升[7-8]。GDM患者血糖長(zhǎng)期處于較高的狀態(tài)，會(huì)引發(fā)并加重胰島素B細(xì)胞功能的衰退，增加胰島素抵抗率，增加胎兒高胰島素血癥、新生兒低血糖等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[9-10]。

門冬胰島素是一種速效胰島素類似物，主要可起到降低血糖的作用。門冬胰島素的降血糖作用主要是通過門冬胰島素分子與肌肉和脂肪細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合以后促進(jìn)葡萄糖的吸收，同時(shí)抑制肝糖元釋放來實(shí)現(xiàn)降低血糖作用[11]。益生菌補(bǔ)充劑中的有效成分益生菌直接增加腸道內(nèi)一種或數(shù)種益生菌的數(shù)量，從而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，促進(jìn)腸道內(nèi)的菌群環(huán)境恢復(fù)，且有助于增強(qiáng)機(jī)體抵抗力、促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，緩解不耐乳糖癥狀、降低總膽固醇和低密度膽固醇、吸收體內(nèi)過剩的營養(yǎng)成分的作用[12]。

GDM 患者的炎癥始于脂肪細(xì)胞本身，脂肪細(xì)胞直接作用于脂肪組織，脂肪組織能活躍地分泌各種激素和TNF-α和IL-6 等炎癥因子，當(dāng)脂肪量增加時(shí)，炎癥反應(yīng)加劇[13]。另一種機(jī)制則是氧化應(yīng)激，當(dāng)更多的葡萄糖被輸送到脂肪細(xì)胞時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生過量的活性氧，人體內(nèi)活性氧過剩會(huì)對(duì)細(xì)胞造成傷害，誘發(fā)各種心血管疾病，從而在細(xì)胞內(nèi)引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，益生菌補(bǔ)充劑治療的患者血糖指標(biāo) FBG、2 hPG、HbA1c 和 HOMA-IR 均低于對(duì)照組，HOMA-β的指標(biāo)水平高于對(duì)照組。通過分析是由于GDM患者在妊娠的過程當(dāng)中糖皮質(zhì)激素、胎盤泌乳素等激素分泌與合成增多，激素水平的增加導(dǎo)致了GDM患者體內(nèi)胰島素的相應(yīng)不足，從而發(fā)生血糖升高的情況；而益生菌在門冬胰島素的作用下持續(xù)性服用，可以有效阻斷胰島β細(xì)胞機(jī)能減弱的惡性循環(huán)，從而改善胰島素抵抗和與其相關(guān)的代謝紊亂，促進(jìn)人體胰島素的合成與釋放，從而降低血糖水平[14]。此外，接受益生菌補(bǔ)充劑治療的患者血清CRP、TNF-α、IL-6、MDA水平均明顯低于對(duì)照組，通過分析是由于，益生菌可提高免疫力，益生菌中的脂磷壁酸、肽聚糖可直接對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮激活的作用，通過分泌免疫激活劑，從而增強(qiáng)患者的免疫細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性，削弱炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[15]。本研究不足之處在于未分析營養(yǎng)物質(zhì)吸收情況以及患者的血脂、血壓、血液流變力學(xué)指標(biāo)，因此本研究方案有待加強(qiáng)研究范疇。

綜上所述，采用益生菌補(bǔ)充劑治療GDM 患者能抑制炎癥和氧化應(yīng)激因子MDA 的表達(dá)，提高患者的HOMA-β 指標(biāo)水平，顯著降低患者血糖代謝和HOMA-IR指標(biāo)水平，值得推廣。