基于藥物警戒指導(dǎo)下的中藥臨床藥學(xué)安全觀

方志娥，李 強，李艷艷，李云逸，黃明春，楊雅淋*

(1.重慶市中醫(yī)院 藥劑科，重慶 400021；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122)

藥物警戒(Pharmacovigilance)由法國科學(xué)家 Begaud于1974 年首次提出，是指與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動。中藥藥物警戒是指與中藥安全性相關(guān)的一切科學(xué)與活動[1]，對比現(xiàn)代藥物警戒的理論，結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)藥理論發(fā)展體系，由于中藥的特殊性、復(fù)雜性和可調(diào)適性，使得中藥藥物警戒科學(xué)研究與一般藥物警戒具有顯著的區(qū)別。臨床中藥師是中藥藥物警戒在醫(yī)院工作開展及實踐中的重要載體和媒介，通過提供科學(xué)合理有效的臨床藥學(xué)服務(wù)，及時發(fā)出中藥風(fēng)險預(yù)警信號，可有效減少或避免中藥不當(dāng)應(yīng)用及不良反應(yīng)事件，保證中藥臨床藥物安全合理使用。筆者結(jié)合自身多年臨床實踐經(jīng)歷，切實探討并闡釋中藥藥物警戒臨床建設(shè)及應(yīng)用的問題，為推動基于中藥藥物警戒指導(dǎo)下的中藥臨床藥物安全觀的普及與開展提供參考，見圖1。

圖1 中藥藥物警戒安全預(yù)警模式

1 臨床藥學(xué)服務(wù)助力中藥藥物警戒體系建設(shè)

“不以規(guī)矩，不成方圓”，完善制度才有利于指導(dǎo)中藥藥物警戒工作具體實施與開展。2018年，我國擴大了藥物警戒監(jiān)管范圍，涉及藥品上市后研究、風(fēng)險管理計劃、藥物不良反應(yīng)信息收集和反饋、監(jiān)測數(shù)據(jù)定期分析，針對上市前藥物研發(fā)和臨床實驗以及公眾健康缺乏監(jiān)管；特別是2010年歐盟將藥物不良反應(yīng)擴大為用藥后出現(xiàn)的有害和非預(yù)期反應(yīng)，而我國的不良反應(yīng)的非預(yù)期反應(yīng)未提及。除了加強立法，還需細化具體操作實施內(nèi)容，為藥物警戒工作開展提供詳細依據(jù)，明確工作責(zé)任主體，加強對相關(guān)工作人員的培訓(xùn)。

1.1 明確藥物警戒第一線的重要職責(zé)

強化中藥藥物警戒工作必須有法可依，首先應(yīng)明確中藥藥物警戒制度中對中藥藥物警戒相關(guān)活動和程序進行詳細規(guī)定，還要對醫(yī)療機構(gòu)第一線各責(zé)任主體的職責(zé)、法律義務(wù)和法律責(zé)任進行明確。在醫(yī)院藥事管理體系中，設(shè)立藥物警戒的相關(guān)部門，設(shè)置專門負責(zé)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的臨床藥師，有助于對藥物不良反應(yīng)報告及時有效地上報。2008年，北京市藥品監(jiān)督管理部門建立了“北京市十家藥物警戒站”，開發(fā)了“北京市藥物警戒監(jiān)測平臺”，建立各自藥物警戒監(jiān)管體系，即包括醫(yī)院藥事管理委員會、專家委員會、藥物警戒站、臨床警戒監(jiān)測點等四位一體的監(jiān)管體系，并制定了相關(guān)的管理制度和工作指南。這種建立藥物警戒的長效機制體系和平臺值得在全國范圍內(nèi)借鑒和推廣[2]。

1.2 理性認識中藥治療錯誤

藥物警戒的定義為：ADR監(jiān)測的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的藥物治療錯誤與治療失敗；報告這些錯誤與失敗，以盡量減少醫(yī)源性問題，并促使合理、安全用藥，報告這些錯誤與失敗，以發(fā)現(xiàn)藥品的質(zhì)量問題，并促使藥物生產(chǎn)與經(jīng)營的合理性。我國雖已把藥物治療錯誤納入藥物警戒范圍，缺乏理性認識，往往把西藥選用藥品名稱或規(guī)格錯誤的觀念等同于中藥選用藥品錯誤。在臨床實際應(yīng)用工作中，選用正確藥品是藥物安全使用的基本前提。一方面由于中藥品種繁多，常出現(xiàn)易混淆品種，如附子與白附子，浙貝母與川貝母等，或同名異藥或異藥同名，例如重樓與拳參的別名均為草河車，中藥臨床藥師均可借助信息化平臺，規(guī)范中藥處方用名，正確選擇處方時中藥品種，避免臨床選藥錯誤。另一方面，由于中藥基源品種繁雜，常出現(xiàn)一藥多基源。如2005年版《中國藥典》開分列了“金銀花”與“山銀花”，但兩者“用法用量”“功效”及“臨床應(yīng)用”完全一致，表明二者具備相同的藥效，并可以在中醫(yī)臨床應(yīng)用中相互替代，故在2005年以前《中國藥典》中雖然未收載山銀花，但臨床上中醫(yī)師處方山銀花，最終使用金銀花也不能算用藥錯誤。總之，中藥用藥錯誤需要理性對待，勿采用“一刀切”方式來處理。

1.3 提升不良反應(yīng)上報質(zhì)量

醫(yī)療機構(gòu)缺乏設(shè)置專職負責(zé)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的臨床藥師，而臨床醫(yī)師和護士又擔(dān)心藥物不良反應(yīng)涉及醫(yī)療糾紛，一般不愿主動上報甚至隱瞞藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致報告質(zhì)量不高，甚至出現(xiàn)漏報的情況，使報告的后期分析和評價失去有效性、科學(xué)性和真實性。又由于中成藥或中藥注射液說明書對于不良反應(yīng)常提示“尚不明確”，或者缺乏相應(yīng)的理論依據(jù)判定，建議設(shè)定專職中藥臨床藥師，通過繼續(xù)教育方式，定期對醫(yī)護人員進行用藥安全政策法規(guī)等培訓(xùn)，特別是新進藥品，掌握常見藥品不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和處理，提高不良反應(yīng)鑒別能力；并在不良反應(yīng)過程描述中模式化“3個時間、3個項目、2個盡可能”，并跟蹤分析，在醫(yī)院《藥訊》上定期反饋，既增加了報告數(shù)量，也提高藥物警戒數(shù)據(jù)分析質(zhì)量。

1.4 重視中藥研發(fā)過程評價

隨著中藥注射劑不良反應(yīng)報告不斷增多，表明藥品上市后的監(jiān)測遠遠不夠，而這正是藥物警戒所涵蓋的內(nèi)容。中藥研發(fā)過程評價包括對藥物處方組成、劑型、制備工藝、原料藥材及輔料、制劑質(zhì)量、藥效學(xué)、藥動學(xué)、藥物的相互作用、藥物的安全性試驗等[3]。震驚中藥界的“龍膽瀉肝丸”事件，因未重視原料藥材鑒定，組方中木通誤用為關(guān)木通，導(dǎo)致嚴重腎損害事件；如2006年魚腥草注射液，因制備工藝輔料添加不當(dāng)，使用輔料吐溫80導(dǎo)致溶血現(xiàn)象，造成嚴重的不良反應(yīng)事件；英國“復(fù)方蘆薈膠囊”，因外源物污染控制不嚴格，發(fā)現(xiàn)該藥物中的汞含量超過英國標(biāo)準11.7萬倍。中藥臨床藥師應(yīng)重點監(jiān)測中藥注射液臨床使用動態(tài)，統(tǒng)一管理并分析相關(guān)數(shù)據(jù)，定期發(fā)布相關(guān)數(shù)據(jù)，針對風(fēng)險程度采取相適宜的恰當(dāng)?shù)目刂拼胧?，對一般不良反?yīng)，通過向醫(yī)院藥事管理機構(gòu)發(fā)布通報，積極防范風(fēng)險；對比較嚴重的不良反應(yīng)，加速特定不良事件的報告，主動應(yīng)對中藥安全性突發(fā)事件。

2 實施基于中藥藥物警戒的臨床藥學(xué)服務(wù)

臨床藥學(xué)服務(wù)其核心思想是通過協(xié)助醫(yī)護人員工作，并與患者密切溝通，參與藥物治療方案的制定、實施和監(jiān)測等藥學(xué)服務(wù)，能夠有效減少用藥錯誤、減少藥物不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量。臨床藥學(xué)服務(wù)與藥物警戒是不同背景條件下提出的藥學(xué)理念，但在工作服務(wù)目標(biāo)上相互交融，因此于醫(yī)療機構(gòu)中實施中藥藥物警戒，臨床中藥師承擔(dān)著藥物警戒第一線的重要職責(zé)，基于藥物警戒的基礎(chǔ)理論內(nèi)涵，開展協(xié)助臨床合理用藥、審核處方合理性、臨床用藥監(jiān)護和用藥教育與科普宣教，為中藥藥物警戒的具體實施策略提供了思路。

2.1 正確選用中藥炮制品，協(xié)助臨床合理用藥

《傷寒論》《太平惠民和劑局方》等醫(yī)籍中的經(jīng)典名方是經(jīng)過長期臨床實踐反復(fù)驗證的，療效獲得普遍認可。經(jīng)典名方在中醫(yī)治療體系中發(fā)揮著不可替代的作用，歷代醫(yī)家均強調(diào)中藥炮制的重要性，如明代陳嘉謨在《本草蒙筌》提出：“凡藥制造，貴在適中。”因中藥經(jīng)炮制后以達去粗存精，去偽存真，降低毒性，緩和藥性，提高療效的目的，故中藥炮制品選擇是臨床實踐的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)年輕醫(yī)師對經(jīng)典方劑缺乏深刻領(lǐng)悟，臨床應(yīng)用中不注意選用合適藥材，臨床中藥師可協(xié)助提出合理建議，比如藥品基源不同功效有異，葶藶子來源于十字花科播娘蒿或獨行菜種子，前者稱“南葶藶子”，為播娘蒿的種子，功偏瀉肺平喘，后者稱“北葶藶子”，功偏逐飲行水；商品規(guī)格不同功效有異：黃芩分枯芩和子芩，枯芩為生長年久的老根，中空而枯，善清上焦肺熱；子芩為生長年少的子根，體實而堅，善泄大腸濕熱。醫(yī)靠藥治，藥為醫(yī)用，臨床選擇合適的中藥炮制品，可提高中藥療效，降低藥物不良反應(yīng)。

2.2 審核處方合理性，建立風(fēng)險信號預(yù)警機制

中成藥的使用在綜合醫(yī)院非常普遍，有研究調(diào)查顯示西醫(yī)師開具了臨床近80%以上中成藥處方，因缺乏中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，難以區(qū)分各類中成藥之間的特點，臨床處方用藥時容易造成藥證不符、超劑量使用等問題。臨床中藥師可針對方、證、治則矛盾，藥物配伍禁忌、超劑量用藥、無依據(jù)超說明書用藥等問題進行干預(yù)，并探索在醫(yī)院HIS系統(tǒng)中建立一套基于大數(shù)據(jù)的中藥處方點評工作模式，通過對含有毒性藥材或西藥成分的中成藥、中藥注射液和毒性中藥飲片等處方進行用藥審核，在軟件的幫助下，既提高處方審核效率，又保障臨床安全用藥。通過用藥處方審核，及時發(fā)現(xiàn)風(fēng)險信號，并設(shè)置預(yù)警機制，為中藥藥物警戒實施提供了依據(jù)和具體內(nèi)容。

2.3 臨床用藥監(jiān)護，防微杜漸藥源性疾病

在患者用藥期間，需要對用藥療效、安全性開展相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護，針對中藥警戒中的服藥禁忌、用藥禁忌和配伍禁忌(十八反，十九畏)，大部分臨床醫(yī)師依靠經(jīng)驗或文獻依據(jù)，且臨床研究證據(jù)不足，判斷發(fā)生毒副作用的經(jīng)驗缺乏，臨床實踐應(yīng)用困難。特別是傳統(tǒng)“有毒”中藥，其毒性往往為具有明顯的“量-時-毒”固有毒性關(guān)系，一般可預(yù)測、可防控，如附子、生半夏；而傳統(tǒng)“無毒”中藥，也可具有特異質(zhì)毒性，與用藥劑量和時間無關(guān)，如何首烏及其相關(guān)制劑，肝毒性與服用劑量、時間等無明顯關(guān)聯(lián)，而與患者易感基因相關(guān)，具有隱匿性、偶發(fā)性，往往難預(yù)測、難防控[4]。臨床中藥師可以真實、準確記錄患者現(xiàn)病史、既往史、用藥詳細情況，完善藥品名稱、規(guī)格、用法與用量等，建立患者安全用藥信息數(shù)據(jù)庫，監(jiān)測用藥后風(fēng)險指標(biāo)；同時利用自身專業(yè)知識，與臨床醫(yī)護人員制定用藥方案，詳細指導(dǎo)患者用藥，加強患者規(guī)范用藥意識，重點監(jiān)護患者用藥情況，防范藥源性疾病的發(fā)生[5]。

2.4 開展用藥教育與科普宣教，提升全民安全用藥意識

在患者用藥期間，為提高患者依從性，需告知患者目前接受的治療方案和治療目標(biāo)，并對患者的全部藥品進行用藥指導(dǎo)和用藥教育。中成藥說明書中“注意事項”“用藥療程”等信息不完善，“用藥禁忌”信息過于簡單籠統(tǒng)，臨床中藥師需在專業(yè)理論指導(dǎo)下，用正確規(guī)范、通俗易懂的語言進行用藥教育，讓患者了解中醫(yī)的“中病即止”，轉(zhuǎn)變“中藥安全無毒”的舊觀念，正確認識中藥的治療作用與不良反應(yīng)，同時指導(dǎo)患者識別不良反應(yīng)的早期癥狀，及早預(yù)防，減少不良反應(yīng)的發(fā)生；為提高全民用藥安全意識，臨床中藥師要不斷擴大宣傳教育工作，為提高公眾對中藥安全性的認識。重慶市中醫(yī)院從實踐出發(fā)組建中藥安全用藥科普團隊，目前已加入中國醫(yī)藥教育協(xié)會“合理用藥科普資源總庫”項目工程建設(shè)，創(chuàng)辦中藥合理用藥微信公眾號，發(fā)布視頻101部，音頻68部，文章60篇，漫畫6部，動畫4部，微電影1部，粉絲已達7.5萬人次，累積閱讀量約105萬人次。充分發(fā)揮媒體的宣傳作用，使中藥安全用藥觀念深入人心。通過創(chuàng)作多種形式的科普作品，利用互聯(lián)網(wǎng)平臺面向大眾進行宣教，使中藥用藥安全觀念深入人心[6]。

3 結(jié)語

2019年新《藥品管理法》正式將藥物警戒制度立法，規(guī)定“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)即其他用藥有關(guān)的有害法則進行監(jiān)測、識別、評估和控制”，國家進一步提升對藥物警戒工作的重視度，藥物警戒制度的建設(shè)與發(fā)展進入新篇章。故立足于臨床，服務(wù)于患者的臨床中藥師[7]，在開展中藥藥物警戒工作中，以中藥臨床安全使用為切入點，以患者為中心，充分利用中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論和現(xiàn)代藥物警戒的知識背景，從中藥安全性和有效性角度開展合理用藥指導(dǎo)與藥學(xué)監(jiān)護等臨床藥學(xué)服務(wù)，充分發(fā)揮臨床中藥師在實踐中藥藥物警戒工作中的實際價值，為整體提高我國醫(yī)療質(zhì)量，構(gòu)建文明和諧的醫(yī)療環(huán)境，推動健康中國戰(zhàn)略提供一定的參考。