放線菌素D相關(guān)肝竇阻塞綜合征1例及文獻復(fù)習(xí)

路 陽，董玉雙，陳霽暉

0 引言

放線菌素D(Actinomycin-D,ACT-D)作為一種細胞周期非特異性藥物，廣泛用于治療霍奇金淋巴瘤、無轉(zhuǎn)移性絨癌、睪丸癌等。其常與長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺等聯(lián)用，用于治療腎母細胞瘤(Wilms′ tumor,WT)，是該病化療方案中不可或缺的藥物。

肝竇阻塞綜合征(Sinusoidal obstruction syndrome,SOS)，又稱肝小靜脈閉塞病(Hepatic veno-occlusive disease,VOD)，其發(fā)病機制與肝竇內(nèi)皮細胞和肝細胞受損有關(guān)，可引起患者肝脾腫大、右上腹疼痛、腹水、肝功能異常、體重增加等臨床癥狀。SOS常見于造血干細胞移植(Haemopoietic stem cell transplantation,HSCT)患者[1]，也可在使用化療藥物[2]、生物堿毒素[3]、高劑量放射性治療[4]或肝移植術(shù)后的患者中出現(xiàn)[5]。由藥物引起的SOS屬于肝血管損傷型，國內(nèi)報道的相關(guān)案例多與含吡咯生物堿的土三七有關(guān)[6]。國外ACT-D相關(guān)SOS病例報道較多，其發(fā)生率為1.2%～8%[7]，但國內(nèi)相關(guān)案例報道極少，目前僅有1例報道[8]。該病臨床癥狀易與其他疾病混淆，因此報道的病例數(shù)量差異可能與國內(nèi)對該病的認(rèn)識不足有關(guān)。本文報道了我院收治的1例WT患兒，在首次化療后出現(xiàn)SOS，結(jié)合其臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)考慮與ACT-D的使用有關(guān)，本案例有助于提高臨床對該病的認(rèn)識。

1 病例資料

1.1 病史 患兒，男，1歲3個月，2020年9月14日因“發(fā)現(xiàn)腹部包塊2周”于外院完整切除左腎及腫瘤，術(shù)后病理提示腎母細胞瘤(胚芽為主型)，評估后診斷為左側(cè)腎母細胞瘤 III期。術(shù)后第2周(9月28日)按照CCCG-WT-2016方案化療[9]，具體藥物為ACT-D 0.045 mg/kg，d1；長春新堿0.05 mg/kg，d1，d8。

1.2 治療經(jīng)過 患兒首次化療后第7天出現(xiàn)間斷發(fā)熱伴納差、精神萎靡，熱峰38.2 ℃。10月8日即化療后第10天，出現(xiàn)抽搐，持續(xù)約10 min后自行緩解。當(dāng)日來我院就診，頭CT未見明顯異常，血常規(guī)WBC 3.45×109/L，HGB 56 g/L，PLT 3×109/L，肝功能ALT 3 461 U/L，TBIL 25.9 μmol/L，ALB 28.5 g/L，降鈣素原9.94 ng/ml，乳酸10.90 mmol/L，遂以“膿毒癥、腎母細胞瘤、化療后骨髓抑制、急性肝功能衰竭、代謝性酸中毒、抽搐待查”收入我院小兒急危重癥醫(yī)學(xué)科。

入院后檢查，肝肋下6 cm，脾臟未觸及；B超提示腹水(49 mm)；肝炎病毒等病原檢測均為陰性；無接觸其他肝毒性藥物史。予禁水禁食，美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染，還原型谷胱甘肽保肝，人血白蛋白、人免疫球蛋白、紅細胞、血小板和血漿等血制品支持，呋塞米維持尿量。入院第4天，熱峰下降，感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)，肝功能ALT 2 398 U/L，TBIL 46.9 μmol/L，故行血漿置換，同時給予那屈肝素鈣改善凝血功能障礙。第6天患兒體溫正常，肝功能明顯好轉(zhuǎn)。第14天肝功能正常，查體肝臟肋下未及，復(fù)查腹水陰性，按期給予化療，具體為多柔比星1.5 mg/kg +長春新堿 0.05 mg/kg，d1；第17天出院。出院后，患兒于本院門診進行放療治療，后至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)化療。后續(xù)隨訪了解到，其在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按照原化療方案治療并未調(diào)整ACT-D劑量，目前已化療至第8個療程，期間未再發(fā)生SOS。

1.3 相關(guān)檢測指標(biāo) 患兒發(fā)病前體重約10 kg，入院時體重11 kg，第12天體重10.5 kg，第14天體重9.9 kg。入院后相關(guān)檢測指標(biāo)如表1所示，ALT、AST大于2 ULN,持續(xù)時間分別為13 d、9 d，TBIL>2 mg/dl(34.2 μmol/L)持續(xù)時間4 d；INR≥1.5持續(xù)時間4 d。

表1 患兒住院期間相關(guān)指標(biāo)變化

2 討論

SOS最早在上世紀(jì)50年代在牙買加被報道，其可引起兒童右上腹疼痛、肝臟腫大和腹水癥狀，肝活檢顯示，非血栓性肝小靜脈因內(nèi)膜增生和纖維化而閉塞，并伴有小葉中心壞死[10]。之前命名為VOD，后根據(jù)其組織病理學(xué)特征，更名為SOS[11]。SOS作為HSCT的嚴(yán)重并發(fā)癥已被人們所熟知，然而隨著化療藥物ACT-D的廣泛使用，研究發(fā)現(xiàn)ACT-D導(dǎo)致的肝功能損傷與HSCT相關(guān)SOS相似[12]。

2.1 ACT-D相關(guān)SOS的發(fā)生情況 早在1988年，美國腎母細胞瘤研究組發(fā)現(xiàn)5例患兒在接受較大劑量的ACT-D后出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝毒性，其中3例具有SOS的表現(xiàn)[13]。當(dāng)ACT-D的劑量從60 μg/kg調(diào)整至45 μg/kg時，肝毒性的發(fā)生率從14.7%降至3.7%。他們認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[ACT-D 15 mg/(kg·d)，3～5 d]的發(fā)病率為2.8%。Raine等[14]觀察到，接受化療的WT患兒會發(fā)生肝病-血小板減少綜合征(Hepatopathy-thrombocytopenia syndrome,HTS)，而HTS目前認(rèn)為是SOS的一種表現(xiàn)形式，在355例使用ACT-D和長春新堿聯(lián)合化療的患兒中，有5例(1.4%)出現(xiàn)HTS，而單用長春新堿治療的146例患兒無類似的情況，由此推斷HTS的發(fā)生與ACT-D的使用有關(guān)。D′ Antiga等[15]回顧了1993-1998年收治的6例診斷為SOS的患兒(年齡6～48個月，4例WT患者，1例透明細胞肉瘤，1例橫紋肌肉瘤)，在ACT-D治療后出現(xiàn)了肝腫大、腹水、門靜脈血液逆轉(zhuǎn)和腎功能損傷的臨床表現(xiàn)，伴有血小板計數(shù)降低。Sulis等[16]報道4例橫紋肌肉瘤患兒在使用長春新堿和ACT-D后出現(xiàn)SOS。近十年的ACT-D相關(guān)SOS報道數(shù)量增多，總結(jié)目前的相關(guān)文獻報道，其發(fā)病率為1.2%～8%[7]，最常發(fā)生于2～4次給藥后，及給藥后的7～14 d。其可能的危險因素包括腹部放療史、肝病史、疾病的分期、ACT-D劑量、具有肝臟毒性的麻醉藥的使用、右側(cè)腫瘤、低齡和低體重[16-18]。需要注意的是，本文報道的病例，患兒在首次使用ACT-D后出現(xiàn)了SOS的臨床癥狀，國內(nèi)之前報道的病例也發(fā)生于第一次使用ACT-D之后[8]，這提示我們，即使是首次使用ACT-D也需要注意SOS的發(fā)生。

2.2 ACT-D相關(guān)SOS的病理特征、臨床特征及相關(guān)指標(biāo) 由藥物引起的SOS與肝竇內(nèi)皮細胞受損、脫落后引起栓塞有關(guān)。隨著疾病的發(fā)展，肝星狀細胞和內(nèi)皮下成纖維細胞增殖，并伴有細胞外基質(zhì)的沉積[19]。同時，血液高凝狀態(tài)及炎癥因子進一步加重，最終引起肝功能異常、肝臟腫大、血小板輸注治療無效的血小板減少及門-肝靜脈高壓等臨床癥狀[20-21]。此外，在多普勒超聲下可看到肝腫大、腹水、膽囊黏膜增厚等情況，還可在部分SOS晚期患者出現(xiàn)門靜脈血液逆轉(zhuǎn)。目前ACT-D相關(guān)SOS尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常沿用HSCT相關(guān)SOS的標(biāo)準(zhǔn)，即由McDonald等和Jones等分別提出的改良西雅圖(Seattle)標(biāo)準(zhǔn)和巴爾的摩(Baltimore)標(biāo)準(zhǔn)。這兩套診斷標(biāo)準(zhǔn)均包括肝腫大、體重增加及總膽紅素>2 mg/dl(>34.2 μmol/L)，但針對的是HSCT相關(guān)SOS。一項包含91例患兒因腎切除術(shù)同時肝活檢的研究發(fā)現(xiàn)，有41例(45.1%)患兒肝活檢標(biāo)本可觀察到SOS存在的證據(jù)，而符合SOS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒只有12例(13.2%)[22]。

與此同時，已有多篇文獻報道發(fā)生ACT-D相關(guān)SOS的WT患兒在治療后出現(xiàn)了血小板減少[15,20-21,23-24]。D′ Antiga等[15]報道的6例使用ACT-D治療的患兒最顯著的特征是在發(fā)病前出現(xiàn)孤立性血小板減少伴纖維蛋白溶解，因此認(rèn)為血小板減少可作為ACT-D相關(guān)SOS的一個指標(biāo)。而持續(xù)不受控制的內(nèi)皮/竇狀活化則與兒童早期出現(xiàn)的消耗性和輸血難治性血小板減少有著密不可分的關(guān)系[20]。但化療引起的骨髓抑制也可導(dǎo)致血小板減少，需要與此進行鑒別?；仡櫛纠純海瑒?cè)朐簳r中性粒細胞計數(shù)正常，而血小板水平極低，其程度不能用骨髓抑制來解釋，與文獻報道的情況類似。

與HSCT相關(guān)的SOS的另一不同之處是實驗室指標(biāo)肝酶和總膽紅素的變化。Totadri等[21]發(fā)現(xiàn)，WT患兒發(fā)生ACT-D相關(guān)SOS時，伴有明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高。若單純以“西雅圖標(biāo)準(zhǔn)”或“巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)”來判斷，可能存在假陰性，因為ACT-D相關(guān)SOS的患者早期以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，總膽紅素升高較慢且可能不明顯[22,25]。值得一提的是，SOS在成人與兒童間也存在明顯差異。歐洲血液和骨髓移植學(xué)會總結(jié)了SOS在成人與兒童中的發(fā)生率、危險因素、臨床表現(xiàn)方面的差異[20]：①發(fā)生率方面，兒童SOS發(fā)生率顯著高于成人；②危險因素除了常見因素外，還與年齡(嬰幼兒更易出現(xiàn))、基礎(chǔ)疾病或遺傳病有關(guān)；③臨床表現(xiàn)方面，兒童SOS中，20%為晚發(fā)性，30%為無黃疸型；而成人SOS病例中無黃疸型極少。綜合以上兩個方面，診斷兒童ACT-D相關(guān)SOS除了參考“西雅圖標(biāo)準(zhǔn)”或“巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)”外，還需考慮“兒童”和“ACT-D”的因素，如EBMT針對兒童制定的SOS診斷標(biāo)準(zhǔn)為存在以下2種或2種以上表現(xiàn)：①原因不明的消耗性和輸血難治性血小板減少癥；②體重連續(xù)3 d增長且原因不明，使用利尿劑無效；③肝腫大；④腹水；⑤總膽紅素連續(xù)3 d從基線水平升高或72 h內(nèi)總膽紅素≥2 mg/dl。本例患兒的相關(guān)指標(biāo)也印證了這一點，其入院時血小板水平低且轉(zhuǎn)氨酶水平極高，而總膽紅素升高幅度相對溫和，存在體重增加、肝腫大和腹水的臨床表現(xiàn)，均符合兒童SOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 ACT-D相關(guān)SOS的防治 SOS的預(yù)防和治療措施有助于減少SOS的發(fā)生率，同時提高患兒的總生存率?；純捍嬖赟OS相關(guān)高危因素時，應(yīng)警惕并盡量減少可避免的高危因素，如減少或避免使用肝毒性藥物[1,6,26]。對于高危的ACT-D相關(guān)SOS的患兒，可借鑒HSCT相關(guān)SOS，必要時選擇去纖苷等藥物進行預(yù)防[1]。

對于懷疑或診斷為SOS的患兒，首先要根據(jù)其臨床癥狀和實驗室指標(biāo)來評估嚴(yán)重程度[1]。對于輕、中度患兒給予支持治療，通常即可達到治療目的，包括維持液體平衡、保證血容量和腎臟灌注；而對于重度患兒則需要更積極的干預(yù)措施進行救治。BCSH/BSBMT推薦首選去纖苷治療，有研究證實，在WT患兒中使用去纖苷治療ACT-D相關(guān)SOS也具有良好的安全性和耐受性[12]，但目前國內(nèi)未上市。其他治療藥物有組織纖溶酶原激活劑、N-乙酰半胱氨酸和糖皮質(zhì)激素，前兩者不推薦常規(guī)使用，后者不推薦用于存在感染的患兒[1]。

預(yù)后方面，與HSCT相關(guān)SOS有所不同，ACT-D相關(guān)SOS通常為可逆的，預(yù)后較好且死亡率較低，文獻報道其總生存率為85%[9]，大多經(jīng)過治療后可完全康復(fù)[12,15-16,20,24]。我們匯總2001年以來5篇ACT-D相關(guān)SOS的病例報道，共報道了23例患兒出現(xiàn)ACT-D相關(guān)SOS，其中3例患兒死于多器官衰竭或腫瘤復(fù)發(fā)[15]；5例患兒后續(xù)未再使用ACT-D[12,15-16]；14例患兒后續(xù)調(diào)整了ACT-D劑量，從25%～50%全量開始逐漸加量，其中2例分別調(diào)整至全量的50%[12]、60%[16]，12例恢復(fù)至足量[7,12,16,20]，均未再發(fā)生SOS；僅有1例患兒再次使用ACT-D(劑量不詳)后二次出現(xiàn)SOS，后續(xù)使用依托泊苷替代ACT-D[7]。SOS的發(fā)生率與ACT-D的劑量有關(guān)[22]，因此，ACT-D相關(guān)SOS患兒后續(xù)采用較低的ACT-D的劑量來降低SOS的復(fù)發(fā)風(fēng)險，再逐漸增加劑量的方案被認(rèn)為是安全有效的。結(jié)合本例患兒此次SOS的發(fā)病情況，我們建議其從較低劑量(全劑量的25%～50%)的ACT-D開始使用。

3 小結(jié)

目前國內(nèi)對于ACT-D相關(guān)SOS報道極少，對該疾病的認(rèn)識不足。早期預(yù)測和預(yù)防十分重要，使用ACT-D期間，尤其是伴有SOS高危因素時，應(yīng)減少或避免使用具有肝毒性的藥物，密切觀察患者是否出現(xiàn)肝臟腫大、腹痛、腹水、體重增加等臨床表現(xiàn)，同時關(guān)注相關(guān)實驗室檢驗指標(biāo)。一旦出現(xiàn)上述臨床癥狀，并伴有總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高且存在孤立性血小板減少等情況時需考慮SOS可能。若確診為SOS，可給予保肝藥物及支持治療。病情較重者可選擇組織纖溶酶原激活劑、N-乙酰半胱氨酸、糖皮質(zhì)激素等治療藥物。