干燥綜合征

武建國(guó)

干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome，SS)是一種以唾液腺和淚腺為主的外分泌腺有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的自身免疫性慢性炎癥性疾病。特征性的表現(xiàn)是口、眼持續(xù)性干燥，全身多系統(tǒng)、器官受累并表現(xiàn)相應(yīng)的臨床病理改變，風(fēng)濕免疫病學(xué)家將其列入彌漫性結(jié)締組織病或系統(tǒng)性風(fēng)濕免疫病中。最早是在1884年由Hadden和1892年由Johann von Mikulicz-Radecki先后報(bào)道雙側(cè)腮腺和淚腺腫大的病例；1933年，瑞典眼科醫(yī)生Henrik S.C. Sj?gren對(duì)19例口、眼干燥患者的臨床表現(xiàn)和組織學(xué)檢查結(jié)果作了系統(tǒng)描述,確立了本病的臨床病理基礎(chǔ)。為紀(jì)念其貢獻(xiàn),本病被命名為Sj?gren′s綜合征，其出生日7月23日定為“世界干燥日”。國(guó)內(nèi)一般稱為干燥綜合征。由于多年來(lái)缺乏公認(rèn)的統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，SS的患病率[prevalence，計(jì)算公式為：患病率(%)=某時(shí)點(diǎn)某病新老病例數(shù)/調(diào)查人口數(shù)×100]一直不甚明確。Fox按圣地亞哥標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)為0.08%～0.1%；1995年，Zhang等[1]對(duì)北京郊區(qū)2 060人調(diào)查結(jié)果，按圣地亞哥標(biāo)準(zhǔn)為0.29%，按哥本哈根標(biāo)準(zhǔn)為0.77%。國(guó)內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患病率經(jīng)年齡校正后為0.28%[2],故認(rèn)為在系統(tǒng)性結(jié)締組織病中，SS患病率位居首位。但其被重視程度卻遠(yuǎn)不及RA。

國(guó)際上一般習(xí)慣將SS分為原發(fā)性(pSS)和繼發(fā)性兩類。前者為單純的SS，后者則合并RA、SLE、硬皮病等其他風(fēng)濕免病。pSS多見(jiàn)于30～50歲女性，約占全部病例的90%。國(guó)際多中心登記顯示，黑人患者SS診斷比白種人平均早7年;亞洲人群干燥癥狀的發(fā)生率最低,女性與男性占比為27∶1。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

pSS的病因與發(fā)病機(jī)制都不清楚。有人認(rèn)為與遺傳因素有關(guān),例如，我國(guó)pSS患者多為HLA-DR3陽(yáng)性。但據(jù)張乃崢[3]報(bào)告,白種人患者多為HLA-B8、HLA-DR3,希臘人為HLA-DR52、HLA-DR5，日本人為HLA-DR53等,可見(jiàn),這并非本病發(fā)病的恒定因素。也有學(xué)者認(rèn)為與感染如EB病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、逆轉(zhuǎn)錄病毒等有關(guān)。其他如環(huán)境因素、地理位置(歐洲人發(fā)病者多于亞洲人)、種族(黑種人與白種人發(fā)病遲早不同，西班人唾液腺活檢陽(yáng)性率更高)等因素可能也參與pSS發(fā)病，但似乎也均非pSS發(fā)病的本質(zhì)。

由于在唾液腺組織活檢中證實(shí)有大量CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，推測(cè)其他外分泌腺也有類似改變。這些T細(xì)胞與提呈抗原肽的抗原提呈細(xì)胞(APC)、腺管上皮細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞大量增殖，腺體組織及其他受影響的組織器官發(fā)生免疫病理?yè)p傷。B淋巴細(xì)胞克隆增殖，分泌大量自身抗體，出現(xiàn)高γ球蛋白血癥。B淋巴細(xì)胞的異常增殖還可引發(fā)惡性淋巴瘤[多為非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤(NHL)]。pSS患者NHL的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為正常人群的48.1倍。唾液腺活檢組織中生發(fā)中心(GC)的形成是發(fā)生NHL的高危預(yù)測(cè)因子，有GC結(jié)構(gòu)形成的pSS患者發(fā)展為NHL的風(fēng)險(xiǎn)是其他患者的15倍[4]。2017年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology, ACR)年會(huì)上，日本筑波大學(xué)Takahashi(高橋)等報(bào)告，利用DNA芯片技術(shù)分析SS患者唇腺基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)NR4A2致病基因最有意義?；颊咄庵苎屯僖合僦蠺h17細(xì)胞的分化與NR4A2基因的表達(dá)顯著相關(guān)。Th17細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞的一個(gè)亞群，Th17細(xì)胞在SS發(fā)病機(jī)制中起重要作用；蛋白酶體是具有多種催化作用的蛋白酶復(fù)合物，參與細(xì)胞增生，控制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的多種蛋白質(zhì)和抗原肽的產(chǎn)生，SS患者T、B淋巴細(xì)胞蛋白酶體表達(dá)增高。已在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí):抑制蛋白酶體能有效干預(yù)SS進(jìn)展。

2 臨床表現(xiàn)

pSS起病緩慢，初起癥狀常為關(guān)節(jié)痛、皮疹、低熱，少數(shù)患者高熱，可達(dá)39 ℃。口干、眼干癥狀早期常不明顯?？诟芍饕憩F(xiàn)是常需飲水，尤其在進(jìn)硬(干)食時(shí)。因唾液缺乏常患牙周炎和所謂“猖獗齲”。先是牙漸變黑，繼而小片脫落，齲洞迅速擴(kuò)大，最終牙脫落,只留殘根。見(jiàn)于50%以上口干燥癥患者。眼干發(fā)生于64%的pSS患者，常主訴雙眼干澀，癢痛，砂粒樣磨擦感，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生角膜結(jié)膜炎。半數(shù)患者皮膚干燥，約1/4患者有皮膚脫屑，約30%患者發(fā)生雷諾現(xiàn)象，25%～30%患者發(fā)生高球蛋白血癥性紫癜。女性常出現(xiàn)陰道、肛周和直腸黏膜干燥和萎縮，導(dǎo)致瘙癢和性功能障礙。約80%pSS患者可有輕度、一過(guò)性關(guān)節(jié)痛，影像學(xué)檢查多為正常。部分患者呼吸系統(tǒng)受累，可發(fā)生鼻、咽干燥，非特異性間質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎以及肺大泡。約40%pSS患者發(fā)生不同類型的腎臟病變，如慢性間質(zhì)性腎炎，腎小管性酸中毒，腎性糖尿病,腎結(jié)石等。消化系統(tǒng)黏膜外分泌腺因病變而致萎縮性胃炎，胃食管反流；約20%pSS患者肝、脾大，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，膽紅素升高致出現(xiàn)黃疸，病理檢查常見(jiàn)肝內(nèi)膽管慢性炎癥。此外，pSS患者也常有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為脫髓鞘病變、神經(jīng)組織炎癥性血管病變引起的認(rèn)知障礙，偏盲，失語(yǔ)，偏頭痛，抽搐，癱瘓，共濟(jì)失調(diào)，脊髓炎，進(jìn)行性癡呆等。

3 分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)

SS的分類標(biāo)準(zhǔn)隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷演變。1965～2002年，曾先后有11個(gè)不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，但沒(méi)有一個(gè)是被ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)共同支持的。較有影響的如1975年的舊金山標(biāo)準(zhǔn),1977年的日本標(biāo)準(zhǔn)，1979年的希臘標(biāo)準(zhǔn)，1986年的哥本哈根標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)的是口、眼干燥癥狀和相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)檢查。1975年，美國(guó)一實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)抗SS-A(Ro)和抗SS-B(La)自身抗體，但這一指標(biāo)直到1988年的圣地亞哥分類標(biāo)準(zhǔn)才予以采納。此標(biāo)準(zhǔn)為Fox推崇，強(qiáng)調(diào)SS的自身免疫性質(zhì)，要求診斷SS必須具備與自身免疫反應(yīng)相關(guān)的自身抗體指標(biāo)和免疫病理學(xué)指標(biāo)。但1993年歐洲聯(lián)盟委員又提出歐洲標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)患者的主觀癥狀。由于標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，影響了對(duì)SS尤其是pSS的認(rèn)識(shí)和診斷。為了統(tǒng)一SS的分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)，2000年11月，美歐(US-EU)學(xué)者在羅馬對(duì)SS的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了專題討論，通過(guò)多中心的臨床研究、大樣本對(duì)照研究，并經(jīng)ROC曲線分析等統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，統(tǒng)一了認(rèn)識(shí)，推出了US-EU標(biāo)準(zhǔn)，其后又根據(jù)中國(guó)、日本學(xué)者提供的驗(yàn)證資料進(jìn)行了修訂，于2002年在第8屆干燥綜合征國(guó)際會(huì)議上推出了2002年修訂版的SS國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，見(jiàn)表1。此標(biāo)準(zhǔn)因較高的敏感性和特異性在國(guó)際上沿用了10年，應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，一些實(shí)驗(yàn)檢查可以互換，如眼科檢查中Schirmer試驗(yàn)與角膜染色試驗(yàn)二者僅需一項(xiàng)陽(yáng)性即可；在口腔科檢查中，唾液流率、腮腺造影、唾液腺放射性同位素檢查也可相互替代，但這些檢查的敏感性、特異性各不相同，任意替換會(huì)得出可靠性不盡相同的分類結(jié)果。此外，2002年標(biāo)準(zhǔn)中包括了患者眼干、口干等主觀癥狀，這些癥狀并非SS特異的，受影響因素甚多，也與唇腺活檢、抗SS-A(Ro)、抗SS-B(La)自身抗體間無(wú)顯著的相關(guān)關(guān)系。因此，2012年ACR又公布了一個(gè)簡(jiǎn)化的分類標(biāo)準(zhǔn)，更強(qiáng)調(diào)可靠的客觀檢查。見(jiàn)表2。

2016年，ACR和EULAR共同支持的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)世。見(jiàn)表3。此標(biāo)準(zhǔn)與2012年 ACR分類標(biāo)準(zhǔn)不同之處為：(1)棄除抗SS-B、RF、ANA等自身抗體內(nèi)容；(2)OSS評(píng)分由≥3分提升至≥5分，并增加van Bijsterveld(VB)評(píng)分≥4分(注：分析發(fā)現(xiàn)，VB染色評(píng)分1～3分相當(dāng)于OSS評(píng)分1～3分，VB染色4、5、6分相當(dāng)于OSS 5、6、7分，故專家組協(xié)商，將2016年OSS分值從≥3分提升至≥5分)；(3)對(duì)各分類條目打分，給予不同的權(quán)重，使各指標(biāo)得到量化。

表1 干燥綜合征國(guó)際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)(2002年修訂版)

表2 2012年ACR干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[6]

表3 2016年pSS新分類標(biāo)準(zhǔn)(ACR-EULAR)

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

歷史上不斷建立一些檢測(cè)項(xiàng)目列入SS的分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)中。通過(guò)臨床實(shí)踐，這些項(xiàng)目被不斷優(yōu)選。有些項(xiàng)目因需多科室協(xié)作，或因操作煩瑣已逐漸淡出，在2012年ACR標(biāo)準(zhǔn)或2016年ACR-EULAR標(biāo)準(zhǔn)中不再出現(xiàn)。

4.1有眼干癥狀者的淚腺功能檢查

4.1.1Schirmer試驗(yàn) 以5 mm寬、35 mm長(zhǎng)濾紙條(美國(guó)Eagle Vison公司)在一端5 mm處折疊成直角，高溫消毒后置結(jié)膜囊內(nèi)，淚液潤(rùn)濕濾紙的長(zhǎng)度≤5 mm/5 min為陽(yáng)性。

4.1.2觀察淚膜破碎時(shí)間(tear break up time, BUT) <10 s為不正常。

4.1.3角膜結(jié)膜染色評(píng)分

(1)van Bijsterveld(VB)法：用10.0 g/L孟加拉紅1滴滴入下方結(jié)膜穹窿部，閉眼，拭去多余染液，1 min后囑患者眨眼數(shù)次，裂隙燈下觀察。將鼻側(cè)結(jié)膜、顳側(cè)結(jié)膜、角膜染色按輕、中、重程度分為1～3分，總分≥4分為陽(yáng)性。由于孟加拉紅具有極強(qiáng)的刺激性，會(huì)加重患者的不適感和眼表?yè)p傷，干眼癥患者難以耐受。此外，VB法為半定量評(píng)分法，評(píng)分受操作者主觀判斷影響。

(2)眼表染色評(píng)分(OSS)法：角膜熒光素染色和結(jié)膜麗絲胺綠染色聯(lián)合稱OSS染色。角膜熒光素染色：用1滴5.0 g/L熒光素鈉(美國(guó)Leiters Pharmacy公司)滴入下方結(jié)膜穹窿部，輕輕閉眼，拭去多余染液，1 min后囑患者眨眼數(shù)次，在鈷藍(lán)光照射下透過(guò)Wratten 12黃色濾光片觀察角膜上皮強(qiáng)熒光點(diǎn)數(shù)量、分布和形態(tài)。結(jié)膜麗絲胺綠染色：角膜染色后將1滴10.0 g/L麗絲胺綠染液(美國(guó)Leiters Pharmacy公司)滴入下方結(jié)膜穹窿，閉眼，拭去多余染色液，即刻用不加濾光片的裂隙燈觀察鼻側(cè)和顳側(cè)結(jié)膜的綠色著染點(diǎn)數(shù)量和分布。角膜染色OSS評(píng)分方法：0分，無(wú)著染點(diǎn)；1分，1～5個(gè)著染點(diǎn)；2分，6～30個(gè)著染點(diǎn)；3分，>30個(gè)著染點(diǎn)。著染點(diǎn)有融合、位于瞳孔區(qū)或出現(xiàn)絲狀角膜炎，則在上述評(píng)分基礎(chǔ)上再各加1分。單眼角膜最高評(píng)分6分。 結(jié)膜染色OSS評(píng)分方法：鼻側(cè)、顳側(cè)結(jié)膜分別評(píng)分。0分，0～9個(gè)著染點(diǎn)；1分，10～32個(gè)著染點(diǎn)；2分，33～100個(gè)著染點(diǎn)；3分，>100個(gè)著染點(diǎn)。單眼雙側(cè)結(jié)膜最高評(píng)分為6分。單眼OSS評(píng)分最高為12分。北京協(xié)和醫(yī)院張順華等報(bào)告，OSS法與Schirmer試驗(yàn)、BUT試驗(yàn)相關(guān)性強(qiáng)，但診斷意義更優(yōu)[7]。

4.2有口干癥狀者的唾液腺功能檢查

4.2.1唾液流率測(cè)定 用中空導(dǎo)管相連的小吸盤(pán)以負(fù)壓吸附于單側(cè)腮腺導(dǎo)管開(kāi)口處，收集分泌的唾液量，每分鐘>0.5 mL為正常，≤1.5 mL/15 mL為陽(yáng)性(不刺激法)。

4.2.2腮腺造影 觀察碘油分布和停留時(shí)間，腮腺及其導(dǎo)管形態(tài)。隨疾病進(jìn)展，SS患者依次出現(xiàn)分泌遲緩，末梢導(dǎo)管點(diǎn)、球、腔樣擴(kuò)張，造影劑外滲等表現(xiàn)。IgG4相關(guān)唾液腺炎腮腺造影無(wú)特殊改變，可與之鑒別。

4.2.3唾液腺放射性同位素掃描 觀案對(duì)99 m锝化合物的攝取、濃縮和排泄能力。

4.2.4下唇黏膜唾流腺活組織病理檢查 觀察淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和組織破環(huán)的程度。對(duì)腺泡組織中淋巴細(xì)胞的聚集計(jì)分，以≥50個(gè)細(xì)胞聚集在一起稱為1個(gè)淋巴細(xì)胞灶。4 mm2組織中有≥1個(gè)細(xì)胞灶即為陽(yáng)性。

4.3免疫學(xué)檢查 pSS患者血清中可測(cè)出多種自身抗體，對(duì)pSS的診斷敏感性學(xué)者們的報(bào)告不盡相同，特異性一般不高。He等[8]研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者可測(cè)出抗M3蕈毒堿乙酰膽堿受體多肽(M3RP205-220)抗體,敏感性為69.0%(SLE患者為27.5%，RA為22.5%，健康人為23.3%)，特異性為75.0%?？?M3RP205-220抗體陽(yáng)性與患者唾液流率有相關(guān)關(guān)系。上述這些自身抗體，尚缺乏廣范圍的臨床驗(yàn)證，也未被歷次pSS分類標(biāo)準(zhǔn)采用。故常規(guī)檢查按pSS分類標(biāo)準(zhǔn)要求的項(xiàng)目即可。