維生素D與慢性疼痛的臨床研究進展 *

維生素D是一種脂溶性維生素，也被認為是一種激素。維生素D的來源包括暴露于日光的皮膚、食物攝入和膳食補充。維生素D缺乏是一個全球性的健康問題，與炎癥、自身免疫性疾病、慢性疼痛、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。不少研究探討了維生素D在不同的臨床環(huán)境中對疼痛強度和疼痛管理的影響。最近有一項系統(tǒng)綜述得出結(jié)論，與安慰劑相比，在慢性疼痛病人中補充維生素D可顯著降低疼痛評分。文獻綜述表明維生素D及維生素D受體 (vitamin D receptor, VDR) 在調(diào)節(jié)疼痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能影響特定的疼痛信號通路包括涉及神經(jīng)生長因子 (nerve growth factor, NGF)、膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)、表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 和阿片受體的通路。研究表明維生素D通過減少促炎因子的釋放和抑制T細胞反應(yīng)在體內(nèi)起到抗炎作用，體外研究顯示維生素D抑制前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 合成，這些均與疼痛發(fā)生機制相關(guān)。本文通過簡述目前維生素D和疼痛方面的臨床研究，對兩者的相關(guān)性及其潛在機制進行綜述，闡明當前的研究是否支持維生素D水平缺乏的疼痛病人補充維生素D。

一、維生素D—合成與分布

紫外線照射將皮膚中的前體7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素D3前體，然后轉(zhuǎn)化為維生素D3。該過程與季節(jié)和地理緯度密切相關(guān)。維生素D3是維生素D的天然形式，本身不具有生物活性，一旦合成（或從飲食中吸收），維生素D3及其代謝物與維生素D結(jié)合蛋白 (vitamin D binding protein, DBP) 結(jié)合，使其在血液中運輸。DBP將維生素D3輸送到肝臟，在C-25位發(fā)生第一次羥基化反應(yīng)，生成25 (OH) D3，然后在近端腎小管中，在C-1位置第2次羥基化，生成1, 25 (OH)D3，也被稱為骨化三醇。人體內(nèi)幾乎每個細胞和組織中都能檢測到VDR，骨化三醇與VDR結(jié)合，可以調(diào)節(jié)多達200個與許多健康區(qū)域相關(guān)的基因。鎂是維生素D合成的必要輔助因子，補充鎂可以提高維生素D活性。

維生素D3主要分布在脂肪組織 (75%)，而少量分布在肌肉、肝臟和皮膚中。25 (OH) D3的分布有些相似（血清30%、肌肉20%、脂肪35%、其他組織15%）。體脂含量與血清25 (OH) D3水平呈負相關(guān)，這可能表明體脂含量高人群可能存在維生素D3缺乏的風險。

1．成長記錄。建立學(xué)習記錄袋，學(xué)生把自己一段時期內(nèi)所學(xué)知識、技能等成長過程記錄下來，以便對自己有一個更明確的了解。如:作業(yè)、課堂表現(xiàn)、測驗成績、評價日記、自我反思等各種有關(guān)英語學(xué)習情況，以此進一步展示自己在大學(xué)生活的成長歷程。在這期間，教師可以為學(xué)生制作學(xué)習成長記錄的資料夾，如:學(xué)習表現(xiàn)、興趣高低、工具使用頻率、自學(xué)行為等。最重要的是學(xué)生應(yīng)該根據(jù)自身情況，制定一套適合自己關(guān)于移動學(xué)習英語的記錄袋，如:英語新聞、國家信息、聽讀練習、移動工具的錄音、英文電影等，同樣也可以對自己的英語水平做自我評價。［5］

25 (OH) D3是維生素D的主要循環(huán)形式，半衰期約為3周，比半衰期為4小時的1, 25 (OH)D3更穩(wěn)定，因此被用作體內(nèi)維生素D的生物標志物，用于評估其狀態(tài)。根據(jù)NIST標準參考材料并由疾病控制和預(yù)防中心維生素D標準化項目認證：維生素D 缺乏的診斷標準是 25 (OH) D3 ＜ 20 ng/ml；維生素D不足的標準是：20 ng/ml≤25 (OH) D3 ＜ 30 ng/ml；維生素D正常的標準是：25 (OH) D3≥30 ng/ml。

二、維生素D與疼痛的臨床關(guān)聯(lián)

疼痛是一種主觀體驗，不僅涉及傷害感受，還涉及情感、認知，以及社會因素。在臨床上，對于疼痛仍然缺乏安全、可耐受和有效的治療方法。在眾多觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏和不同疼痛狀況之間存在聯(lián)系，維生素D與疼痛存在一些潛在機制。

1.頭痛

2016年，近30億人被診斷患有頭痛疾病。偏頭痛和緊張型頭痛 (tension-type headache, TTH) 是最常見的原發(fā)性頭痛類型。2010年，Prakash發(fā)現(xiàn)頭痛發(fā)病率隨著緯度的增加而增加，秋冬季節(jié)發(fā)作次數(shù)增加，夏季發(fā)作次數(shù)減少。這種規(guī)律似乎與血清維生素D水平的季節(jié)性變化相吻合。Prakash等招募71例慢性TTH病人，發(fā)現(xiàn)慢性TTH風險的增加與維生素D不足有關(guān)。每日發(fā)生頭痛的病人血清維生素D水平明顯低于頭痛頻率較低的病人。

維生素D對于促進神經(jīng)生長因子 (nerve growth factor, NGF) 分泌有重要作用。NGF調(diào)節(jié)痛覺感受器纖維的表型和敏感性，其缺乏可能導(dǎo)致小纖維神經(jīng)病變的發(fā)展。一種維生素D3衍生物，在糖尿病大鼠中誘導(dǎo)NGF并預(yù)防神經(jīng)營養(yǎng)缺陷。最近的一項研究表明，在患有T1DM和DPN的人群中，維生素D和血清NGF之間存在正相關(guān)。有研究評估了維生素D與HbA1c之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在顯著的負相關(guān)關(guān)系，表明較高的葡萄糖負荷與較低的維生素D水平有關(guān)。這表明糖尿病、維生素D和神經(jīng)病變之間存在機械聯(lián)系。殘存的傷害感受器纖維和暴露于“相對過剩”的NGF之間的不平衡可能會導(dǎo)致DPN的神經(jīng)病理性疼痛。

在控制變量中,公司規(guī)模、財務(wù)杠桿與交易規(guī)模均為顯著因素。其中,公司規(guī)模的系數(shù)為正，說明在其他因素的影響不變的條件下,公司資產(chǎn)規(guī)模越大,并購績效越低。財務(wù)杠桿的系數(shù)為正,說明在其他因素的影響不變的條件下,并購前收購方的財務(wù)杠桿高會提高其并購績效,財務(wù)杠桿較低則會降低并購績效。交易規(guī)模的系數(shù)為正,說明在其他因素的影響不變的條件下,增加交易規(guī)模對短期并購的績效有正效應(yīng)。

項目穿過里下河地區(qū)，該區(qū)分布有軟土，其中在寶應(yīng)段的寶射河、高郵的北澄子河、江都的鹽邵河等處軟土較為發(fā)育。

2.肌肉骨骼疼痛

在全球范圍內(nèi)，維生素D缺乏癥在患有幾種慢性肌肉骨骼疾病（如骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥）的一般人群中普遍存在。觀察性研究表明（Koundourakis等，2016），充足的維生素D水平對于正常的肌肉功能、肌肉強度和神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)很重要。

纖維肌痛是一種與慢性肌肉疼痛相關(guān)的疾病。補充維生素D對于病人疼痛和生活質(zhì)量改善方面和納入病人的基線維生素D水平有關(guān)。三項小型隨機對照研究，病人基線檢查25 (OH) D3平均水平分別為50 nmol/L、20 nmol/L、55 nmol/L，補充維生素D在病人疼痛和生活質(zhì)量方面有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。而一項關(guān)于彌漫性肌肉骨骼疼痛病人的研究中（Warner等，2008），基線25 (OH) D3平均水平為72 nmol/L，沒有觀察到補充維生素D產(chǎn)生任何影響。一項研究還表明（Gendelman等，2015），補充維生素D可降低血漿中炎癥和疼痛相關(guān)細胞因子的水平，如PGE2、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor, TNF-α) 和白三烯B4 (leukotriene B4,LTB4)。

截至2016年，河南省擁有發(fā)明專利的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)僅在節(jié)能環(huán)保、生物、新能源汽車三個產(chǎn)業(yè)具有比較優(yōu)勢。依據(jù)公開渠道搜集的數(shù)據(jù)，2014年河南省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)明專利授權(quán)總量為1275 件，占國內(nèi)比重2.08%，在國內(nèi)排名第14位。2014年河南戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)明專利授權(quán)年增長率為負值，發(fā)展態(tài)勢較差，呈明顯下降趨勢。2014年河南省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)中新一代信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)、生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的年增長率遠遠高于國內(nèi)相應(yīng)產(chǎn)業(yè)的年增長率，但在七大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)中其他產(chǎn)業(yè)的年增長率則遠遠低于國內(nèi)相應(yīng)產(chǎn)業(yè)的年增長率，且均呈現(xiàn)明顯的負增長趨勢，發(fā)展態(tài)勢較差。[2]

腰背痛 (low back pain, LBP) 是最常見的肌肉骨骼疼痛之一。一篇系統(tǒng)綜述顯示（Lodh等，2014），與無LBP的病人相比，LBP病人更容易出現(xiàn)維生素D缺乏（特別是嚴重缺乏）和25 (OH) D3血清濃度較低的情況。這種相關(guān)性在女性和60歲以下的人群中更為明顯。另一方面，關(guān)于維生素D缺乏會影響腰痛病人的疼痛強度的證據(jù)相互矛盾。在最近發(fā)表的一項包括19項隨機對照試驗的研究(= 3436) 中，與安慰劑相比，補充維生素D可顯著降低疼痛評分。

一些觀察研究表明，癌癥病人的維生素D水平通常低于健康對照組。根據(jù)兩項小規(guī)模試點研究，補充維生素D可能會減輕前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人的疼痛。有研究討論了不同環(huán)境下維生素D缺乏和芳香化酶抑制劑治療乳腺癌病人引起的肌肉骨骼癥狀之間的關(guān)系。Singh 等認為基線維生素D水平對肌肉骨骼癥狀風險的影響小且不顯著；Waltman等研究顯示病人報告頸部和背部肌肉疼痛，疼痛強度與血清25 (OH) D3水平呈顯著負相關(guān)。最近的一項隨機、安慰劑對照試驗 (= 160) 中，接受芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌病人補充維生素D對肌肉骨骼癥狀沒有明顯的有益作用。

3.神經(jīng)病理性疼痛

關(guān)于補充維生素D的一項薈萃分析，包括364例病人在內(nèi)的4項研究被納入，薈萃分析結(jié)果支持維生素D補充組疼痛緩解優(yōu)于安慰劑組。所有個體研究的非薈萃分析，結(jié)果也顯示疼痛評分顯著改善。補充維生素D可作為糖尿病周圍神經(jīng)痛性病變治療的附加治療。Lee等的研究表明，補充維生素D可以對T2DM的神經(jīng)病理性疼痛起到有益的作用。Bell的研究表明，口服維生素D顯著減輕DPN的癥狀和疼痛。Basit等臨床試驗表明，肌肉注射高劑量維生素D可以有效緩解病人的疼痛癥狀。Karonova等每周補充高劑量膽鈣化醇40,000 IU，持續(xù)24周，與T2DM和DPN病人的臨床表現(xiàn)、皮膚微循環(huán)和炎癥標志物 (IL-6及IL-10) 的改善有關(guān)。因此，建議DPN病人應(yīng)該多注意血清25 (OH) D3的濃度，如果血清25 (OH) D3的濃度低于30 ng/ml，及時、適當補充維生素D可能減輕癥狀。充分補充維生素D可能有利于預(yù)防DPN的發(fā)生發(fā)展。

不同地區(qū)研究表明，維生素D是糖尿病周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy, DPN) 的獨立危險因素。Abdelsadek在埃及的研究 (= 60) 顯示血清維生素D水平與T2DM病人的DPN嚴重程度相關(guān)。維生素D的神經(jīng)保護作用可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷并阻止DPN的進展。Bilir等研究顯示維生素D可調(diào)節(jié)IL-17和IL-13等炎癥介質(zhì)。Shillo等的研究結(jié)果表明，與無痛性DPN相比，維生素D在疼痛性DPN中的作用更大。一項研究報道了低維生素D水平與65歲以上糖尿病病人DPN相關(guān)，并可作為該人群DPN的預(yù)測指標。

研究發(fā)現(xiàn)維生素D在偏頭痛的有關(guān)發(fā)病機制（包括疼痛敏化、炎癥反應(yīng)和免疫功能障礙）中發(fā)揮作用。肥大細胞產(chǎn)生的炎癥物質(zhì)主要存在于腦膜，可激活三叉神經(jīng)，這是偏頭痛的主要疼痛來源。過敏病人偏頭痛的發(fā)作頻率在某些季節(jié)會增加，也表明炎癥很可能是潛在因素。維生素D的抗炎作用可能發(fā)揮重要作用。C反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein,CRP) 與維生素D水平呈負相關(guān)，補充維生素D可降低CRP等炎癥因子。另一個因素可能是血清中鎂含量低，鎂不僅在神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)和神經(jīng)傳遞中起重要作用，而且是防止過度興奮引起神經(jīng)細胞死亡的保護劑。鎂和偏頭痛之間存在密切聯(lián)系，有數(shù)據(jù)表明鎂對慢性疼痛有積極作用。腸道對鎂的吸收依賴于維生素D，因此維生素D缺乏導(dǎo)致鎂的吸收減少可導(dǎo)致TTH和偏頭痛。補充鎂通過影響神經(jīng)元興奮性、血小板功能、一氧化氮(NO)，對偏頭痛病人有保護作用，部分作用是由維生素D的吸收和激活介導(dǎo)的。NO是偏頭痛的關(guān)鍵介質(zhì)，維生素D可通過抑制NO合成酶的表達來減少NO的產(chǎn)生。維生素D還會影響多巴胺和5-HT的釋放，與偏頭痛的發(fā)病機制有關(guān)。維生素D通過酪氨酸羥化酶影響5-HT的合成，同時，維生素D能通過激活膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶作用于膽堿能系統(tǒng)，膽堿能系統(tǒng)被認為在情緒障礙病理生理過程中發(fā)揮重要作用。維生素D缺乏可能導(dǎo)致抑郁，抑郁往往與各種類型的頭痛并存。在分子水平上，Motaghi等（Motaghi等，2013）發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性可能增加無先兆偏頭痛的風險，與頭痛嚴重程度相關(guān)。

為保證槽孔的安全和質(zhì)量，護壁泥漿生產(chǎn)循環(huán)系統(tǒng)的質(zhì)量控制關(guān)系到槽壁穩(wěn)定，是沖孔速度、鉆頭磨損及成槽的必備條件。針對施工特點，本工程采用優(yōu)質(zhì)膨潤土為主、少量黏土為輔的泥漿制備材料。質(zhì)量控制主要指標為:比重 1.1～1.3，黏度 18～25 s，含砂率不大于5%，膠體率不小于95%，必要時加適量的添加劑。

大多數(shù)研究顯示偏頭痛病人存在維生素D水平缺乏或不足。Togha等考慮了幾個混雜變量后（包括性別、年齡和體重指數(shù)），血清維生素D水平較高(50～100 ng/ml)的病人比血清維生素D水平低于20 ng/ml的病人患偏頭痛的概率低80%。關(guān)于維生素D水平和頭痛臨床特征的關(guān)系，許多研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平與頭痛的先兆、發(fā)作頻率、嚴重程度、持續(xù)時間和病程等參數(shù)之間沒有顯著相關(guān)性，血清維生素D水平與偏頭痛的嚴重程度之間沒有顯著相關(guān)性。僅Hussein等的一項對照研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的偏頭痛病人的先兆、畏聲、畏光、自主神經(jīng)癥狀、痛覺超敏的發(fā)生率顯著高于維生素D正常的偏頭痛病人。治療方面除了一項研究以外，其余研究都顯示補充維生素D后頭痛頻率降低。

低維生素D水平可導(dǎo)致骨軟化導(dǎo)致骨痛。血清維生素D水平與病因不明的慢性背部疼痛緊密相關(guān)，維生素D缺乏可能導(dǎo)致痛覺敏化和神經(jīng)肌肉功能受損，增加對椎弓根的易感性，導(dǎo)致炎癥痛閾降低，加劇骨骼和肌肉疼痛和感覺異常。大腦（特別是下丘腦）中VDR和維生素D激活酶的存在，以及維生素D對神經(jīng)遞質(zhì)的影響，解釋了纖維肌萎縮癥病人疼痛和維生素D之間的聯(lián)系。維生素D還可能減少成纖維細胞中PGE2的產(chǎn)生，這是痛覺的關(guān)鍵因素。

斯德哥爾摩的一項針對姑息性癌癥病人的觀察研究中，低25 (OH) D3水平和高阿片劑量之間存在關(guān)聯(lián)。后續(xù)研究中，25 (OH) D3水平 ＜ 75 nmol/L的姑息性癌癥病人以每日4000 IU的劑量補充維生素D，與未經(jīng)治療的對照組相比，補充維生素D的病人顯著降低芬太尼的使用劑量。

每周接受紫杉醇治療乳腺癌的婦女，維生素D缺乏與化療所致周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropapthy, CIPN) 相關(guān)。維生素D缺乏可能是一個容易檢測到的風險因素，及時干預(yù)維生素D缺乏以預(yù)防CIPN可避免化療中斷、改善治療結(jié)果。CIPN組觀察到明顯低水平的25 (OH) D3。盡管存在維生素D生物活性形式的差異，但維生素D結(jié)合蛋白是免疫調(diào)節(jié)蛋白Gc蛋白衍生的巨噬細胞激活因子的前體，該因子可增強巨噬細胞抗腫瘤的活性。與白蛋白相比，維生素D結(jié)合蛋白對維生素D有更大的結(jié)合作用，但維生素D的生物有效活性形式是游離維生素D和白蛋白結(jié)合維生素D的總和?；熐把a充維生素D可能是預(yù)防CIPN的一種有效的神經(jīng)保護方法。

三、總結(jié)

眾多觀察性研究表明維生素D缺乏和不同類型疼痛之間存在聯(lián)系，但因果關(guān)系并不明顯。大部分隨機對照試驗顯示維生素D補充劑對疼痛管理有積極作用，且無不良影響，易于管理。最近一項系統(tǒng)綜述得出結(jié)論，在慢性疼痛病人中，補充維生素D較安慰劑顯著降低了疼痛評分平均值。治療最初25 (OH) D3水平充足的病人并沒有受益。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，有研究得出結(jié)論：25 (OH) D3 ＜ 30 nmol/L的病人最有可能從補充維生素D中獲益，而25 (OH) D3水平＞ 50 nmol/L的病人可能從補充維生素D中獲益很少。因此，對于血清水平25 (OH) D3 ＜ 30 nmol/L的個體，建議至少3個月補充4000 IU/d，或直到水平達到50 nmol/L以上，該劑量是安全有效的。

產(chǎn)后不能用過緊的束縛帶。產(chǎn)后14天可以作縮肛運動，利于盆底肌肉恢復(fù)。產(chǎn)后42天之內(nèi)，避免提重物，避免子宮脫垂。產(chǎn)后42天，到專業(yè)醫(yī)院對盆底肌肉障礙情況進行常規(guī)檢查及盆底肌肉功能評估。

綜上所述，維生素D可以作為維生素D缺乏并伴有慢性疼痛的病人的獨立治療。進一步臨床研究應(yīng)關(guān)注基線時25 (OH) D3 ＜ 30 nmol/L的病人，并提供將個體25 (OH) D3水平提高到 ＞ 50 nmol/L的干預(yù)措施。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。