人工智能對非酒精性脂肪性肝炎的輔助診斷研究進(jìn)展*

現(xiàn)代中醫(yī)健康管理以現(xiàn)代健康管理為核心，結(jié)合現(xiàn)代設(shè)備，對個(gè)體或群體健康狀態(tài)進(jìn)行資料收集，評估以及干預(yù)，甚至預(yù)測目標(biāo)人群健康狀況，以更好的弘揚(yáng)“治未病思想”。人工智能發(fā)展正在逐漸改變?nèi)祟愥t(yī)療行業(yè)的運(yùn)行，加快醫(yī)生的成長速度，使更多年輕醫(yī)生能夠做出更準(zhǔn)確的判斷和更專業(yè)的健康指導(dǎo)

。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因，囊括了從非酒精脂肪肝(NAFL)到非酒精脂肪肝炎(NASH)再到肝硬化階段，其發(fā)病機(jī)制學(xué)說也從原來的“二次打擊”學(xué)說更新為“多重打擊”學(xué)說

?，F(xiàn)代中醫(yī)健康管理可利用人工智能以對非酒精性脂肪性肝病提出更好的健康管理方案，本文我們整理了人工智能設(shè)備在非酒精性脂肪性肝病檢測中的應(yīng)用。

1 人工智能

機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能的一個(gè)分支，而深度學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)的分支，在近幾年因大量新增數(shù)據(jù)和計(jì)算能力的提高取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展

。自然語言處理技術(shù)(NLP)作為深度學(xué)習(xí)的分支，可從電子病例中提取相關(guān)信息，從而輔助醫(yī)生對患者的病情進(jìn)行診斷

。數(shù)據(jù)挖掘作為人工智能分支也受到學(xué)者青睞，可利用已有的大數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，給出新的診斷方式或者診斷指標(biāo)

。圖像識別也對脂肪肝診斷有著極大的推動(dòng)作用，主要應(yīng)用于超聲圖像或者單張CT圖像。在完成人工智能訓(xùn)練后還需對其效果進(jìn)行評價(jià)，常用特性曲線(ROC曲線)進(jìn)行對比。當(dāng)兩個(gè)人工智能ROC曲線不相交時(shí)可輕易得出結(jié)論，但當(dāng)兩個(gè)ROC曲線相交時(shí)比較就變得困難，這時(shí)就引出了ROC曲線下面積 (AUC)，這也是人工智能效果評價(jià)常用無閾值指標(biāo)。而常用閾值指標(biāo)包括召回率(recall)、準(zhǔn)確率(precision) 、精準(zhǔn)率(accuracy)和F值，閾值在醫(yī)療保健中往往發(fā)揮更大的作用，詳見表1。

臨床應(yīng)用通常涉及二元決策，比如應(yīng)用治療還是保留治療。閾值的選擇取決于臨床用例(例如，篩查需要高敏感性和診斷需要高特異性)和資源限制(例如，只有一定比例的患者可以根據(jù)時(shí)間、人力或資金限制進(jìn)行篩查)

。

一些文獻(xiàn)報(bào)道了探究式實(shí)驗(yàn)的實(shí)施和評估[3-10]。除了以問題引導(dǎo)下的實(shí)驗(yàn)練習(xí),學(xué)生問卷是評價(jià)課程的主要工具。Berg等[11]開展了一個(gè)較全面的研究,評價(jià)兩組學(xué)生;一組進(jìn)行演示性實(shí)驗(yàn),而另一組開展探究式的同一實(shí)驗(yàn)。根據(jù)對學(xué)生問卷的分析,表明探究式實(shí)驗(yàn)更有助于學(xué)生的學(xué)習(xí)。由于必備的資源(例如時(shí)間、設(shè)備、人員)所限,探究性實(shí)驗(yàn)難以頻繁實(shí)施,對其報(bào)道相當(dāng)有限。探究性實(shí)驗(yàn)的局限性也促使了演示性實(shí)驗(yàn)的普遍使用。

為了驗(yàn)證陽離子電荷數(shù)對TSR反應(yīng)生成H 2 S的影響，在不同的硫酸鹽-正辛烷反應(yīng)體系中加入一定量的AlCl3，測定其H 2 S生成量，如表4所示。

2 病歷處理

隨著電子病例的普及和大數(shù)據(jù)研究的進(jìn)步，病歷的數(shù)據(jù)挖掘開始受到更多重視

。在臨床病歷中包含結(jié)構(gòu)化信息和非結(jié)構(gòu)化信息，非結(jié)構(gòu)化信息蘊(yùn)藏許多具有價(jià)值的信息，但由于自然語言不規(guī)范，其開發(fā)受到限制

。隨著人工智能的發(fā)展，現(xiàn)已有學(xué)者將非結(jié)構(gòu)化病歷信息抽取進(jìn)行研究

。Redman團(tuán)隊(duì)則使用自然語言處理(NLP)算法學(xué)習(xí)電子病例中的放射學(xué)報(bào)告全文，如B超、CT、MRI等，可識別出脂肪肝患者，其對不同報(bào)告F值都可達(dá)到90%以上

，但其中MRI樣本僅有17例，還需進(jìn)一步研究，而且在國內(nèi)影像學(xué)報(bào)告和影像結(jié)果常由影像科醫(yī)生一同出具。Corey團(tuán)隊(duì)使用電子醫(yī)療記錄(EMR)用于NLP學(xué)習(xí)，包括病理學(xué)和放射學(xué)報(bào)告，以識別NAFLD患者，其陰性預(yù)測值(NPV)為56%，陽性預(yù)測值(PPV)為89%，AUC可達(dá)0.85

，然而，該研究語言分析方法只計(jì)算出與NAFLD相關(guān)的預(yù)定義術(shù)語的出現(xiàn)，而沒有考慮 NLP 中的關(guān)鍵問題，包括否定、上下文、拼寫和首字母縮略詞。 Van Vleck團(tuán)隊(duì)則使用Clinithink 生產(chǎn)的 CLiX 臨床 NLP引擎克服這一問題，其能夠成功評估NAFLD患者健康狀況甚至預(yù)測NAFLD患者

，并且優(yōu)于ICD(疾病分類)和文本搜索方法。此外，人工智能的訓(xùn)練往往需要專業(yè)人士參與，有團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種能夠讓非專業(yè)人士自動(dòng)選擇算法的人工智能臨床電子病歷注釋工具，使人工智能更加普及

。隨著電子病歷的普及和數(shù)據(jù)累計(jì)，人工智能用于電子病歷進(jìn)行科學(xué)研究分類準(zhǔn)確性逐漸提高(詳見表2)，以此可用于分析NAFLD病因以及病程中可干預(yù)因素，此外隨著數(shù)據(jù)增多，還可以根據(jù)患者已有電子健康記錄對患者健康狀況進(jìn)行預(yù)測，而這對中醫(yī)健康管理是很好的工具。

語文教學(xué)是傳承我國文化的基礎(chǔ)，是獲取知識的首要途徑。在語文課堂上，可以學(xué)習(xí)我國的漢字、文學(xué)作品和文化知識等。它是歷史文化傳統(tǒng)的傳承者，是民族情感的培養(yǎng)者。語文課堂上充滿著神奇的民族魅力，體會(huì)這些語文的美好離不開“讀”。大聲地朗讀、細(xì)致地分析閱讀、邊讀邊寫等，都是“讀”的方式，都是在為語文課堂增加活力、魅力與生命力。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

超聲是NAFLD診斷的常用方式

，其優(yōu)點(diǎn)在于無電磁輻射且成本低

。超聲在沒有人工智能輔助的情況下對于脂肪肝檢測的敏感性、特異性、AUC已可分別達(dá)到84.8%、93.6%和0.92

。但超聲圖像判斷是主觀的，同時(shí)結(jié)果還會(huì)受到儀器噪聲和斑點(diǎn)的影響

。使用人工智能分類算法時(shí)需要先使用圖像特征提取算法提取特征，再使用人工智能算法進(jìn)行訓(xùn)練才能輸出結(jié)果

。超聲圖像在提取特征前需要先找出肝臟區(qū)域，Biswas團(tuán)隊(duì)使用深度學(xué)習(xí)(DL)算法提取肝臟區(qū)域，在15%邊界時(shí)其AUC面積可達(dá)1，即特異性、敏感性均為100%

。在區(qū)分FLD方面，Cao團(tuán)隊(duì)利用超聲圖像，對比使用3種不同的圖像處理技術(shù)(1種人工智能，2種非人工智能)，得出使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)算法可自動(dòng)區(qū)分正常與FLD患者超聲圖像，且脂肪變性越嚴(yán)重，越容易區(qū)分，其AUC可達(dá)到0.933

。Saba團(tuán)隊(duì)則利用超聲圖像經(jīng)過多種算法優(yōu)化后利用Levenberg-MarquardtBPN可將準(zhǔn)確率提高到97.58%，特異性和敏感性分別為98.08%、97.22%

。在臨床中影像資料常使用DICOM圖像進(jìn)行貯存，因?yàn)樗吮绕胀↗PG圖像更多的信息

。Acharya團(tuán)隊(duì)利用超聲圖DICOM圖像，經(jīng)過HOS、灰度共生矩陣和DWT提取圖像特征，利用決策樹和模糊分類器分開進(jìn)行訓(xùn)練。相對于其他算法中間過程不易理解的缺點(diǎn)，這兩種算法中間過程更容易理解。最終該研究發(fā)現(xiàn)決策樹算法準(zhǔn)確率可達(dá)到93.3%，AUC為0.933

。Acharya團(tuán)隊(duì)還使用DICOM圖像經(jīng)過形態(tài)變換提高圖像對比度，然后把剪裁的圖片經(jīng)過曲波變換(CT) 降噪，再進(jìn)行特征提取。將提取后的參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析排序，再使用不同的分類算法進(jìn)行分類。最終發(fā)現(xiàn)在使用的算法中PNN最優(yōu)，準(zhǔn)確率為97.33% ，特異性達(dá)到100.00% ，敏感性為96.00% ，AUC為0.98

。傳統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)方法訓(xùn)練相對較慢，Kuppili團(tuán)隊(duì)使用了極限學(xué)習(xí)算法(ELM)能夠極大的提高人工智能訓(xùn)練速度，該研究中使用ELM算法根據(jù)患者DICOM圖像區(qū)分是否患有FLD，準(zhǔn)確率可達(dá)92.4%，AUC達(dá)0.92，相同條件下支持向量機(jī)(SVM)僅有86.42%的準(zhǔn)確率，AUC為0.86

。也有團(tuán)隊(duì)注意到超聲RF數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為圖像過程中會(huì)存在大量信號丟失，于是Han團(tuán)隊(duì)直接使用超聲RF數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)。由醫(yī)生選取ROI后使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)算法進(jìn)行訓(xùn)練，該算法與決策樹等算法相比可以不用其他算法輔助提取圖片信息，最終AUC可達(dá)0.98，準(zhǔn)確率達(dá)96%

。在人工智能訓(xùn)練過程中往往需要認(rèn)為標(biāo)注ROI，且需要大量數(shù)據(jù)，而Byra團(tuán)隊(duì)使用預(yù)先在ImageNet上訓(xùn)練好的CNN人工智能遷移學(xué)習(xí)，可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)識別ROI并提取B超DICOM圖像中特征，再使用SVM進(jìn)行分類，雖然結(jié)果AUC為0.977與使用肝腎對比進(jìn)行SVM訓(xùn)練的AUC結(jié)果0.959差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其使用ImageNet圖庫預(yù)先訓(xùn)練的人工智能，并實(shí)現(xiàn)自動(dòng)提取ROI可以提高人工智能超聲的魯棒性

。該文作者還直接在文中提供了原始超聲圖像，這有利于建立醫(yī)學(xué)界自身的ImageNet，并可以加速人類獲得優(yōu)秀的人工智能超聲?，F(xiàn)階段人工智能配合超聲多以給與醫(yī)生第二參考為目標(biāo)，且分辨輕中度FLD較為困難，如要獲得完全自動(dòng)檢測的人工智能超聲，仍需要更多的探索(詳見表4)。

4 B超

相對于電子病例的非結(jié)構(gòu)化語言，結(jié)構(gòu)化語言更容易利用

，而其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)則是結(jié)構(gòu)化信息中的重要部分。多個(gè)學(xué)者注意到NAFLD與代謝紊亂疾病有關(guān)，兩者都是雙向相關(guān)的

。Sajida Perveen團(tuán)隊(duì)利用決策樹(J48)算法基于ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)提出的相關(guān)危險(xiǎn)因素對電子病歷進(jìn)行篩選，利用與NAFLD相關(guān)的代謝綜合征的危險(xiǎn)因素對NAFLD早期患者進(jìn)行預(yù)測

。而NAFLD患者常在一些重大并發(fā)癥出現(xiàn)后或因其他原因進(jìn)行檢查時(shí)才被診斷出來，因此使用這種方式在健康管理中可對NAFLD患者進(jìn)行提前預(yù)警以及盡早干預(yù)。 Fialoke團(tuán)隊(duì)根據(jù)已有流行病學(xué)研究

，結(jié)合NAFLD常規(guī)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)并對比FIB-4和NFS評分篩選指標(biāo)，以時(shí)間縱向來對患者電子病例信息進(jìn)行學(xué)習(xí)，使用了Logistic回歸，決策樹，隨機(jī)森林，XG-Boost算法進(jìn)行學(xué)習(xí)后比較，最后得出XG-Boost對區(qū)分NASH和健康人、預(yù)測良性脂肪肝表現(xiàn)最為優(yōu)異，其AUROC可達(dá)到0.88

。該研究按照時(shí)間縱向?qū)Ρ然颊吒黜?xiàng)指標(biāo)，相較于其他僅使用一個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)利用了更多信息。健康管理則可利用不同時(shí)間段收集相關(guān)資料對患者進(jìn)行預(yù)測，當(dāng)被預(yù)測為高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可提前采取相應(yīng)的干預(yù)措施。在臨床環(huán)境中，醫(yī)生對患者進(jìn)行健康管理時(shí)，有些數(shù)據(jù)未記錄在電子病例中，如Fialoke團(tuán)隊(duì)也因病歷中BMI數(shù)據(jù)覆蓋不完全將其舍去

。相對于借鑒已有模型進(jìn)行參數(shù)篩選，研究者還可通過機(jī)器學(xué)習(xí)自行建模，即通過機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行特征選擇和分類技術(shù)

。Yip團(tuán)隊(duì)為規(guī)避電子病歷中常缺少的參數(shù)，如BMI、隨即空腹血糖等，選取了常規(guī)臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，使用彈性網(wǎng)正則化技術(shù)選出其中8個(gè)重要性評分更高的參數(shù)

，最后根據(jù)Logit分析使用其中6個(gè)參數(shù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)Logistic回歸和Ridge回歸對區(qū)分正常人和NAFLD患者AUROC在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中分別為0.87和0.88。雖然在該研究中AdaBoost在訓(xùn)練集中AUROC可達(dá)到0.90，但其在驗(yàn)證集中僅為0.83。最后作者推薦使用Ridge回歸模型區(qū)分正常人和NAFLD患者，因?yàn)槠銷VP更高，且比Logistic更容易計(jì)算。相對于對臨床常用指標(biāo)的數(shù)據(jù)挖掘，Keito Yoshimura團(tuán)隊(duì)則直接測量了患者血清樣本中多種因子和臨床標(biāo)準(zhǔn)檢測一同進(jìn)行分析

。通過分析，將其相近者分為不同的因子模塊，再使用不同因子模塊進(jìn)行組合尋找最優(yōu)組合，其評估NAFL-NASH最優(yōu)組合AUROC為0.939，再從兩個(gè)因子模塊中選取具有代表性的因素，最終最高因素組合AUROC可達(dá)0.915。 Yoshimura團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)模塊內(nèi)多個(gè)因子組合有望成為診斷NASH相關(guān)纖維化的最佳標(biāo)志物，其AUROC最高可達(dá)0.913，遠(yuǎn)高于NAFLD fibrosis score(NFS)， BARD和FIB-4指數(shù)。相對于傳統(tǒng)的建模預(yù)測方式使用有限的臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)在研究者更多通過高通量技術(shù)使用各種組學(xué)方式來進(jìn)行研究，而各種組學(xué)可以使用數(shù)據(jù)挖掘算法對不同代謝產(chǎn)物組合，以找到對NAFLD更準(zhǔn)確的預(yù)測方式。 Chiappi團(tuán)隊(duì)利用脂質(zhì)組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)分析，發(fā)現(xiàn)了多種可用于識別NASH的脂類，并找到FADS1基因參與NAFLD發(fā)病

。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近年來在尋找NAFLD新的診斷指標(biāo)，Chiappi團(tuán)隊(duì)利用隨機(jī)森林算法對患NAFLD小鼠血清和肝臟脂質(zhì)指標(biāo)檢測結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，成功發(fā)現(xiàn)了新的10余種與NAFLD早期發(fā)病相關(guān)的指標(biāo)

。Moolla團(tuán)隊(duì)則利用組學(xué)方法對尿中膽固醇進(jìn)行分析，選出了10種指標(biāo)來對NAFL進(jìn)行區(qū)分，并于FIB-4和NAFLD Fibrosis score進(jìn)行對比，其AUROC均高于兩個(gè)評分

。各種組學(xué)是可用于確定新的生物標(biāo)志物的新方法，這些新方法能夠區(qū)分NAFLD嚴(yán)重程度的不同模式，這些組學(xué)方式可以大大提高臨床對NAFLD的預(yù)測(詳見表3)。雖然人工智能與高通量分析結(jié)合的組學(xué)研究是一種潛力巨大的研究方式，而且已經(jīng)出現(xiàn)一段時(shí)間，但其應(yīng)用于臨床以及推廣仍需要更多研究

。

5 CT

CT作為臨床中常使用的檢測手段，與其他檢測手段相比，CT更容易進(jìn)行解剖定位以及三維重建，這對于自動(dòng)化檢測可以極大的減少人工參與。不同于數(shù)據(jù)挖掘和二維算法，CT對器官分割最常使用的算法是U-Net算法，或依據(jù)此算法進(jìn)行改進(jìn)的算法。Graffy團(tuán)隊(duì)利用該算法實(shí)現(xiàn)了對CT脂肪肝自動(dòng)分割

。在CT診斷中需要醫(yī)生尋找ROI(感興趣區(qū)域)，Huo通過深部卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法進(jìn)行學(xué)習(xí)，可自動(dòng)追蹤肝臟ROI

。Byun團(tuán)隊(duì)則并未直接使用CT圖像，而是利用CT肝衰減與脾衰減進(jìn)行對比運(yùn)算，實(shí)現(xiàn)了對中重度肝脂肪變性的分類

。Roth團(tuán)隊(duì)使用級聯(lián)三維全卷積網(wǎng)絡(luò)(FCN)(U-net的擴(kuò)展)實(shí)現(xiàn)了對細(xì)微結(jié)構(gòu)的自動(dòng)分割，如血管等

。CT還可以使用造影劑對肝臟進(jìn)行增強(qiáng)，以達(dá)到更好的分辨效果，這可用于識別脂肪肝病變后的血管變化。Choi團(tuán)隊(duì)利用增強(qiáng)CT門靜脈期圖像開發(fā)和驗(yàn)證深度學(xué)習(xí)分期肝纖維化

。CT相對于超聲和MRI對肝內(nèi)脂肪變化并不敏感，但其對于全身器官定位明顯優(yōu)于超聲。因此，對于實(shí)現(xiàn)偏遠(yuǎn)地區(qū)中醫(yī)健康管理系統(tǒng)可利用CT進(jìn)行定位后超聲再進(jìn)行局部診斷。詳見表5。

6 其他

目前肝組織活檢依舊是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，有團(tuán)隊(duì)通過人工選取活檢病變區(qū)域來訓(xùn)練人工智能，可定量分析切片并進(jìn)行診斷

。而MRI衍生的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)是一種較新的成像方法，可以對整個(gè)肝臟進(jìn)行脂肪映射。研究表明，在評估肝臟脂肪含量方面，MRI-PDFF優(yōu)于活檢，并且在臨床試驗(yàn)中，它越來越多地取代了之前活檢的地位

。但活檢意義并不完全在于評估脂肪肝脂肪含量，還可以評估炎癥、肝細(xì)胞氣球化和纖維化改變，因此MRI-PDFF還需要發(fā)展

。

7 展望

在各種檢測手段中，超聲無創(chuàng)，可重復(fù)，易使用，無輻射，最適用于家庭場景中現(xiàn)代中醫(yī)健康管理。而對于社區(qū)醫(yī)院可擁有患者長期的治療資料，結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)得病歷處理更加適用。為實(shí)現(xiàn)更好的為社區(qū)服務(wù)，為家庭服務(wù)，現(xiàn)有的人工智能設(shè)備仍需發(fā)展，使其更加易用，以及開發(fā)。在其他領(lǐng)域已推出ImageNet這樣帶有標(biāo)簽可以用來直接進(jìn)行訓(xùn)練的圖庫，這極大加速了其領(lǐng)域的人工智能發(fā)展。而在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域并沒有相應(yīng)的圖庫，這增加了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域人工智能發(fā)展的門檻，也使得醫(yī)學(xué)領(lǐng)域人工智能發(fā)展相對緩慢。因此，醫(yī)學(xué)人工智能需要類似的專業(yè)數(shù)據(jù)庫，不僅包括圖像，還需要病歷數(shù)據(jù)等。

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