基于數(shù)據(jù)挖掘探討姜良鐸教授治療肺部結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律

劉涓 郭宙 薛丹

摘? 要：目的? 利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探索歸納姜良鐸教授治療肺部結(jié)節(jié)用藥特點(diǎn)及方劑配伍規(guī)律。方法? 收集2010年1月～2020年7月姜良鐸教授治療肺部結(jié)節(jié)病的有效病例方劑238首錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，采用R語言及Python語言作為數(shù)據(jù)挖掘工具，對(duì)用藥及性味歸經(jīng)等數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性研究，通過層次聚類挖掘核心處方。結(jié)果? 篩選處方238首，分析確定藥物使用頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，用藥頻率>40%的中藥有10味，常用的藥物關(guān)聯(lián)組合為1個(gè)核心藥物加2組藥物，處方以苦味藥為主，以肝經(jīng)作為主要?dú)w經(jīng)的關(guān)聯(lián)用藥規(guī)律。聚類得出核心處方為黃芩加葛根湯去甘草加石膏、枳實(shí)、枳殼，并常輔以活血化瘀、清熱化痰、軟堅(jiān)散結(jié)之藥。結(jié)論? 姜良鐸教授在肺部結(jié)節(jié)的治療過程中，方劑配伍常以理氣活血、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱化痰等中藥組合為主，重視肝、脾、大腸、心、胃等與肺的關(guān)聯(lián)，喜用辛苦、苦溫、甘寒之藥。

關(guān)鍵詞：肺部結(jié)節(jié);方藥規(guī)律;R語言;關(guān)聯(lián)分析;層次聚類

中圖分類號(hào)：R249文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-8011（2022）-6-000-05

Discussion on Medication Rules of Professor Jiang Liangduos Formulas for Pulmonary Nodules Based on Data Mining

LIU Juan1? GUO Zhou2? XUE Dan1*

（1.Prevention and Treatment Center， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China;

2.Department of Internal Medicine， Changping District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Beijing 102208， China）

Abstract：Objective To analyze Professor Jiang Liangduos medication characteristics and prescription compatibility in the treatment of pulmonary nodules. Methods The effective prescriptions of Professor Jiang Liangduo in the treatment of pulmonary sarcoidosis were collected and entered into the database. R language and python language were used as data mining tools to study the correlation between the data of herbsuse， sex， taste and meridian tropism. Results 238 prescriptions were screened， and the frequency of herbs use and the association rules between herbs were analyzed and determined. There were 10 kinds of traditional Chinese medicine with more than 40% frequency in herbs use. The commonly herbs-associated combination consisted of one core herb and two other groups. The main prescription was bitter herbs， and the main channel was liver. Cluster analysis showed that the core prescription was Scutellaria plus Gegen decoction， minus licorice plus gypsum， Fructus aurantii， Fructus aurantii， often with herbs of promoting blood circulation and removing blood stasis， clearing heat and resolving phlegm， softening hard and dispersing knot. Conclusion In the treatment of pulmonary nodules， Professor Jiang Liangduos prescriptions are mainly composed of traditional Chinese medicine， such as regulating qi and activating blood circulation， softening hard and dispersing knot， clearing heat and resolving phlegm. Great importance was attached? to the relationship between liver， spleen， large intestine， heart， stomach and lung， and likes to use hard， bitter， warm and sweet cold medicines.

Keywords： pulmonary nodule; prescription law; R language; correlation analysis; hierarchical clustering

肺部結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)直徑≤3 cm的類圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的陰影，邊界清晰或不清晰的病灶[1]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是螺旋CT的普及，大部分無癥狀人群在體檢中發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，文獻(xiàn)顯示健康人群進(jìn)行肺CT檢查肺部結(jié)節(jié)的檢出率高達(dá)14.0%～35.5%[2]。由于肺部結(jié)節(jié)與肺癌有一定的相關(guān)性，經(jīng)常給患者帶來極大的心理壓力。在治療上，西醫(yī)以定期復(fù)查肺CT以及隨訪評(píng)估為主，高度疑似為惡性者再進(jìn)行手術(shù)切除。中醫(yī)可在早期進(jìn)行干預(yù)，但由于當(dāng)時(shí)患者一般無臨床癥狀，也給中醫(yī)傳統(tǒng)辨證論治體系帶來了挑戰(zhàn)。

姜良鐸教授是國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)，中醫(yī)臨證五十余年，臨床造詣深厚，總結(jié)出“從態(tài)論治”的辨治體系及“疏利三焦”的

辨治大法，在呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、腫瘤及內(nèi)科疑難病的診治方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)且療效顯著。近年來，姜良鐸教授在門診治療了大量的肺部結(jié)節(jié)患者，從狀態(tài)論治，認(rèn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)的基本病機(jī)是肺氣虧虛、氣滯濕停、痰瘀邪阻、凝滯化結(jié)[3]，根據(jù)肺部結(jié)節(jié)病因病機(jī)結(jié)合患者狀態(tài)治療取得了良好的臨床療效[4]。本研究以2010年1月～2020年7月間姜良鐸教授門診治療肺部結(jié)節(jié)的處方為研究對(duì)象，采用關(guān)聯(lián)分析、層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘的方法對(duì)藥物、性味、歸經(jīng)、組方等進(jìn)行分析，總結(jié)探討姜良鐸教授治療肺部結(jié)節(jié)病的用藥規(guī)律。

1? 資料與方法

1.1? 資料來源

病例資料均來源于2010年1月～2020年7月姜良鐸教授在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診收治的肺部結(jié)節(jié)病的臨床病例。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①以螺旋CT的影像學(xué)資料為診斷依據(jù)[5]，對(duì)肺部結(jié)節(jié)位置、大小、形狀、密度、邊緣及內(nèi)部特征等信息，根據(jù)肺部結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)推薦[6];②滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)且年齡在16～80歲的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺惡性腫瘤及其他惡性腫瘤患者;②心功能Ⅲ級(jí)（NYHA）以上患者;③急慢性肝功能衰竭患者;④慢性腎功能不全CKD-4期以上患者。

1.3? 方法

1.3.1? 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考2015版《中華人民共和國(guó)藥典》，對(duì)藥物名稱和性味歸經(jīng)進(jìn)行術(shù)語規(guī)范。將藥物名稱中表示炮制方法等文字去除，如將“麩炒枳殼”改為“枳殼”，“姜半夏”“清半夏”和“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“炒薏米”改為“薏苡仁”等。將性味中類似“微苦”“微寒”“微溫”“大熱”等帶有“微”“大”程度的描述都去除，只保留“苦”“寒”“溫”“熱”等藥性描述。

1.3.2? 描述性統(tǒng)計(jì)及數(shù)據(jù)挖掘工具選擇

本研究以R語言及Python語言作為數(shù)據(jù)挖掘工具。對(duì)描述性統(tǒng)計(jì)如藥物頻數(shù)等在R語言環(huán)境下完成，對(duì)肺部結(jié)節(jié)的用藥及藥物的性味、歸經(jīng)等數(shù)據(jù)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析軟件R（V4.0）中的arules和arulesViz軟件包中Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性研究。另外，在Python語言環(huán)境下使用SKlearn庫(kù)的凝聚的層次聚類算法，挖掘治療肺部結(jié)節(jié)的核心處方。

2? 結(jié)果

2.1? 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

采用R軟件對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并作圖。對(duì)處方中所用藥物、每味中藥的性味、歸經(jīng)進(jìn)行累加，然后計(jì)算其在處方中出現(xiàn)的頻率。

2.1.1? 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

根據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出方劑238首，涉及單味藥315種。圖1縱坐標(biāo)表示上述藥物出現(xiàn)的頻次占處方總數(shù)的百分比，橫坐標(biāo)顯示了出現(xiàn)頻率最高的30味中藥。其中，赤芍、黃芩、瓜蔞、枳殼、枳實(shí)、丹參、白花蛇舌草、浙貝母、三七、白芍這10味藥物的出現(xiàn)頻率較高，出現(xiàn)頻率均大于40%。分析結(jié)果可見，姜良鐸教授在治療肺部結(jié)節(jié)時(shí)，以具備活血化瘀、化痰清熱、理氣散結(jié)等功效的中藥為主。

2.1.2? 性味和歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

對(duì)藥物性味的統(tǒng)計(jì)如圖2所示，所用藥物的性味以甘、寒、苦、溫、辛、平、咸為主，相應(yīng)藥物在處方中出現(xiàn)的比例超過70%。其中，寒性藥和溫性藥均有出現(xiàn)，提示肺部結(jié)節(jié)病在中醫(yī)辨證上，有寒化、熱化或寒熱夾雜幾種情況。而甘、苦、辛、咸四種性味用藥的高頻出現(xiàn)則反映了肺部結(jié)節(jié)治療經(jīng)驗(yàn)上五味與臟腑的關(guān)系，分別是：甘入脾、苦入心、辛入肺、咸入腎?！端貑枴げ貧夥〞r(shí)論》：“肝苦急，急食甘以緩之;……心苦緩，急食酸以收之;……脾苦濕，急食苦以燥之;……肺苦氣上逆，急食苦以泄之;……腎苦燥，急食辛以潤(rùn)之?！薄案斡?，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之?！薄靶挠X，急食咸以耎之，用咸補(bǔ)之，甘瀉之?！薄捌⒂彛笔掣室跃徶?，用苦瀉之，甘補(bǔ)之?！薄胺斡?，急食酸以收之，用酸補(bǔ)之，辛瀉之。”“腎欲堅(jiān)，急食苦以堅(jiān)之，用苦補(bǔ)之，咸寫之。”另《金匱要略》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾，四季脾旺不受邪，即勿補(bǔ)之;中工不曉其傳，見肝之病，不解實(shí)脾，惟治肝也?！眱?nèi)傷病的傳變規(guī)律即如上所述，一臟有病，可以累及他臟，用藥時(shí)也會(huì)考慮多個(gè)臟腑。

中藥歸經(jīng)的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果如圖3所示。由高到低排列為：肺、胃、肝、大腸、心、脾、腎、膽為主，在方劑中出現(xiàn)的比例超過80%?？梢钥闯?，除了病本位肺以外，其次是胃和肝。脾胃為氣機(jī)升降的樞紐，胃氣下降，可以促進(jìn)肺氣之肅降，在“一氣周流”理論中，肝主氣升，肺主氣降，這兩臟關(guān)系密切。

2.2? 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

2.2.1? 藥物組合分析

采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則方法對(duì)藥物配伍規(guī)律進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析[7]，并設(shè)定最低條件支持度為30%，最小置信度為80%，考慮最大3味中藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，序號(hào)按執(zhí)行度降序排列。滿足上述要求的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則詳見表1。

從表1可以看出，赤芍是關(guān)鍵藥物，篩選出的前15條關(guān)聯(lián)規(guī)則中有11條有該藥。其中，赤芍常與枳殼、黃芩、瓜蔞、白花蛇舌草、丹參、浙貝母、三七等配伍，起到活血理氣、化痰清熱、軟堅(jiān)散結(jié)等功效，用于消除由內(nèi)熱、痰濕、氣滯血瘀等入肺絡(luò)而生成的肺部結(jié)節(jié)。其次，枳實(shí)、枳殼在配伍中也出現(xiàn)較多，為理氣寬中之常用藥物組合。其他中醫(yī)專家在治療肺部結(jié)節(jié)時(shí)也常認(rèn)為痰、瘀是導(dǎo)致該病的原因[8-9]，治療時(shí)多用化痰散結(jié)、活血化瘀之藥。

圖4則能更為直觀地反映出用藥的配伍關(guān)系。前15條規(guī)則中，藥物可以分為1個(gè)核心藥物加2組藥物。核心為赤芍，2組藥物分別為黃芩、枳殼、枳實(shí)以及瓜蔞、浙貝母、丹參、三七、白花蛇舌草，分別起到清熱、化痰、散結(jié)、解毒等作用。

2.2.2? 藥物性味和歸經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則方法對(duì)藥物性味和歸經(jīng)情況進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。由于藥物的性味只有寒、熱、溫、涼、酸、苦、甘、辛、咸、澀10類，歸經(jīng)也只有12經(jīng)絡(luò)總計(jì)12類，所以將最低條件支持度設(shè)定為90%，最小置信度設(shè)定為99%，考慮最大3個(gè)元素之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。為了在圖上直觀體現(xiàn)，只顯示排在最前的10條規(guī)則。

如圖5所示，從藥物性味角度來總結(jié)用藥規(guī)律如下：苦味藥是核心，辛苦、辛溫、甘寒、苦甘、苦寒、苦溫、寒溫、辛甘、辛寒為相關(guān)聯(lián)的用藥規(guī)律。最常用的組合有兩組：辛苦、辛溫為一組，甘寒為另一組。在通調(diào)三焦氣機(jī)時(shí)，采用辛開苦降、辛溫通經(jīng)、甘寒潤(rùn)肺滋陰之法，既重視祛邪，又重視扶正。

從圖6所顯示的藥物歸經(jīng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果可以看出，肝是治療肺部結(jié)節(jié)病的核心。肝與脾、肝與心脾、肝與脾和大腸、肺與大腸和脾、肝與脾和肺、肝與脾胃、肝與心和大腸、胃與心和大腸、肝與肺和大腸用藥相關(guān)聯(lián)。整體用藥注重肝肺兩臟升降關(guān)系和脾胃功能，重視肺與大腸相表里之關(guān)系，最后兼顧了心肺之間輔佐關(guān)系。

2.3? 基于層次聚類的組方規(guī)律分析

使用Python語言對(duì)處方進(jìn)行層次聚類分析，參數(shù)設(shè)置為僅顯示頻率在30%～80%的中藥。由圖7可以看出，姜良鐸教授治療肺部結(jié)節(jié)病的用藥大致可以分成5組。第1組是丹參、瓜蔞、白花蛇舌草、三七、浙貝母;第2組是當(dāng)歸、郁金、穿山甲、夏枯草、桃仁;第3組是枳殼、枳實(shí);第4組是白芍、赤芍;第5組是葛根、生石膏、黃芩。第1組、第2組藥主要起活血化瘀散結(jié)之用;第3組藥起理氣之功效;第4組是調(diào)節(jié)免疫，入肝經(jīng)血分治療肺部結(jié)節(jié)專藥;第5組藥就有清熱解表之功效。

3? 討論

姜良鐸教授提出從狀態(tài)論治發(fā)展中醫(yī)，綜合中醫(yī)四診和現(xiàn)代診療技術(shù)動(dòng)態(tài)觀察生命運(yùn)動(dòng)。從狀態(tài)論治，首先要把握疾病基本病機(jī)。基本病機(jī)反映疾病基本特質(zhì)，包括特異病因及臨床表現(xiàn)、微觀病理特點(diǎn)、病位病性等，是主要矛盾，貫穿始終。姜良鐸教授從患者綜合狀態(tài)進(jìn)行辨治，認(rèn)為肺部結(jié)節(jié)的基本病機(jī)是肺氣虧虛、氣滯濕停、痰瘀邪阻、凝滯化結(jié)。微觀病理角度是濕、痰、瘀、邪氣凝滯化結(jié)[4]，治療原則以活血化痰、散結(jié)扶正為主[9]。

從藥物性味歸經(jīng)角度，總結(jié)用藥規(guī)律如下：苦味藥是核心，辛苦、辛溫、甘寒為輔。在通調(diào)三焦時(shí)，采用辛開苦降、辛溫通經(jīng)、甘寒潤(rùn)肺滋陰之法。肝是治療肺部結(jié)節(jié)病的核心，注重肝肺兩臟升降關(guān)系和脾胃功能，并且重視肺與大腸相表里之關(guān)系，最后還兼顧了心肺之間相互依賴關(guān)系（對(duì)應(yīng)活血化瘀類中藥）。

在具體用藥上，經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析核心藥物為赤芍，常用配伍藥物有2組藥物，分別為黃芩、枳殼、枳實(shí)以及瓜蔞、浙貝母、丹參、三七、白花蛇舌草。第1組藥起到理氣清熱之功效，第2組藥起到化痰、散結(jié)、活血化瘀、清熱解毒等功效。加丹參等活血化瘀藥可以預(yù)防或治療肺部結(jié)節(jié)可能帶來的肺纖維化問題。由上述分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，肺部結(jié)節(jié)病之本雖在肺氣虧虛，但治療仍以攻邪為主，扶正為輔，起到化痰清熱、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀的功效。

使用層次聚類進(jìn)行核心處方的分析，姜良鐸教授治療肺部結(jié)節(jié)病的用藥可以聚類成5組藥：第1組和第2組藥物為活血化瘀、清熱化痰、軟堅(jiān)散結(jié)之藥物組合，第3、4、5組藥物為黃芩加葛根湯去甘草加石膏、枳實(shí)、枳殼，該方是核心處方。治法從少陽化熱入手，注重對(duì)痰、瘀等病理產(chǎn)物處理而實(shí)現(xiàn)對(duì)肺部結(jié)節(jié)的治療。

通過使用R語言軟件的Apriori算法（arules和arulesViz軟件包）不但可以按要求列出關(guān)聯(lián)規(guī)則，還可以方便地繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則圖，直觀可視化藥物之間的關(guān)聯(lián)，是研究中藥組方規(guī)律的好工具。Python作為新晉的人工智能開發(fā)語言，目前也廣泛被利用在數(shù)據(jù)挖掘中。層次聚類不同于關(guān)聯(lián)規(guī)則，它的目標(biāo)是通過某種相似性測(cè)度計(jì)算中藥之間的相似性，并按相似度由高到低排序，逐步重新連接每味中藥，最終生成類似樹形的分類結(jié)構(gòu)。與之前關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果相比，關(guān)聯(lián)規(guī)則受到計(jì)算機(jī)內(nèi)存及算力的限制，一般不考慮3味以上藥物之間的關(guān)聯(lián)。而層次聚類可以考慮到4味及更多藥物之間的關(guān)系，能更好地反映復(fù)雜處方中的子處方。

綜上所述，使用R語言和Python語言作為數(shù)據(jù)挖掘工具，可以有效地分析和總結(jié)姜良鐸教授治療肺部結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律，即常用的藥物關(guān)聯(lián)組合為1個(gè)核心藥物加2組藥物，處方以苦味藥為主，以肝經(jīng)作為主要?dú)w經(jīng)，核心處方為黃芩加葛根湯，去甘草，加石膏、枳實(shí)、枳殼，并常輔以活血化瘀、清熱化痰、軟堅(jiān)散結(jié)之藥。

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