氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變的機(jī)制研究進(jìn)展

呂培然 裴建 高正 沈雪勇 鄧海平

【摘要】 糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病主要并發(fā)癥之一，以神經(jīng)受損為主要病理改變，其發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切。文章綜合近年來的研究成果，總結(jié)闡述氧化應(yīng)激參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】 氧化應(yīng)激 糖尿病周圍神經(jīng)病變 發(fā)病機(jī)制

Research Progress on the Mechanism of Oxidative Stress and Diabetic Peripheral Neuropathy/LYU Peiran， PEI Jian， GAO Zheng， SHEN Xueyong， DENG Haiping. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： -188

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy is one of the main complications of diabetes， with nerve damage as the main pathological change， and its pathogenesis is closely related to oxidative stress response. Based on the research results of recent years， the mechanism of oxidative stress in diabetic peripheral neuropathy is summarized.

[Key words] Oxidative stress Diabetic peripheral neuropathy Pathogenesis

First-author’s address： Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.046

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病主要并發(fā)癥之一。近30年來，我國糖尿病患病人數(shù)還在逐年增長，以老年人居多。確診糖尿病后，隨著年齡增長，10年內(nèi)患者出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變率高達(dá)30%[1]。臨床上常見的糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀有感覺障礙和肢體改變。感覺障礙表現(xiàn)為肢端出現(xiàn)麻木、疼痛、襪套樣感覺、燒灼感等[2-3]。肢體改變可見關(guān)節(jié)變形、皮膚潰爛等?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，糖尿病周圍神經(jīng)病變是多個因素綜合作用的結(jié)果，主要發(fā)病部位在神經(jīng)，發(fā)病原因與氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切，可直接或間接導(dǎo)致DPN[4-6]。

1 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是由于機(jī)體衰老或者病變，氧化與抗氧化能力之間失衡，產(chǎn)生過多機(jī)體活性氧基團(tuán)（reactive oxygen species，ROS）。ROS導(dǎo)致線粒體DNA表達(dá)受損，此時DNA修復(fù)酶多聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）被激活，這種酶抑制糖酵解關(guān)鍵酶3-磷酸甘油醛脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH）的作用，導(dǎo)致糖酵解途徑上游糖化物大量堆積，激活下游多種糖代謝途徑[7]。ROS和二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）能夠激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途徑。PKC是絲氨酸/蘇氨酸激酶與蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶G（protein kinase，PKG）共同組成的，是神經(jīng)因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要介質(zhì)，同時也是血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)換等生理過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[8]。DAG-PKC途徑影響一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成[9]，導(dǎo)致周圍血管功能紊亂甚至凋亡，參與加深糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展。

2 氧化應(yīng)激合并多元醇信號通路激活

隨著糖尿病周圍神經(jīng)病變患者年齡的加深，葡萄糖大量的堆積氧化，并且刺激血管內(nèi)皮超氧化物過度產(chǎn)生，線粒體功能出現(xiàn)異常，刺激細(xì)胞內(nèi)多元醇信號通路激活，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損[10]。興奮的多元醇通路伴隨激活醛糖還原酶（aldose reductase，AR），進(jìn)而引起抗氧化劑谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成的不足[11]，導(dǎo)致機(jī)體清除過氧化物障礙，又進(jìn)一步加深糖尿病并發(fā)癥[12]。

AR和山梨醇脫氫酶（sorbitol dehydrogenase，SDH）共同參與多元醇通路。正常血糖情況下，大部分葡萄糖被催化分解為6-磷酸葡萄糖，只有極少部分葡萄糖進(jìn)入多元醇信號通路，但長期高血糖狀態(tài)下，AR異常興奮，激活多元醇通路。由AR催化多余的葡萄糖合成山梨醇[13]，山梨醇又通過山梨醇脫氫酶的作用生成果糖，這二者在細(xì)胞膜內(nèi)聚集后形成高滲狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)功能受損甚至水腫壞死[14]。長期的水腫影響神經(jīng)細(xì)胞攝取肌醇的能力，使得Na+-K+-ATP酶活性降低，神經(jīng)細(xì)胞也因此能量減少[15]，周圍神經(jīng)組織信號傳導(dǎo)受損。

3 氧化應(yīng)激與糖基化產(chǎn)物

糖基化產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是指體內(nèi)無法正常代謝的葡萄糖、還原糖等與體內(nèi)大分子蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)而生成的化合物，除患者外，正常人體內(nèi)也會產(chǎn)生[16]。葡萄糖、木糖等還原糖的醛基或酮基與蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)發(fā)生褐變，生成大量糖基化產(chǎn)物[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖基化產(chǎn)物共同作用于DPN的發(fā)生發(fā)展。糖代謝異常情況下，過多AGEs附著在血管壁上，AGEs通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的AGEs受體（RAGE）結(jié)合，誘發(fā)一系列的活性氧物質(zhì)和炎性因子釋放。導(dǎo)致周圍血管硬化、變形、供血不足，進(jìn)一步的損傷外周神經(jīng)[18]。

AGEs的堆積直接破壞神經(jīng)纖維[17]，不僅如此，聯(lián)合氧化應(yīng)激反應(yīng)后，激活核因子κB（NF-κB）信號途徑。NF-κB控制眾多基因的表達(dá)[19]，基因Homeobox（Hox）中HoxA9EC增強(qiáng)心血管系統(tǒng)，而AGEs會下調(diào)HoxA9EC的表達(dá)并增加NF-κB的表達(dá)，誘導(dǎo)血管細(xì)胞功能障礙[20]，這也是糖尿病患者出現(xiàn)心腦血管疾病的原因之一。

4 氧化應(yīng)激干預(yù)免疫調(diào)節(jié)

氧化應(yīng)激反應(yīng)激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP），PARP參與內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB信號通路激活，調(diào)控包括白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、TNF-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）等的表達(dá)，誘導(dǎo)其向血管壁黏附[21]，破壞周圍血管，導(dǎo)致周圍神經(jīng)缺血性壞死甚至直接損傷神經(jīng)細(xì)胞[22]。

其中白介素通過抑制MAPK/ERK信號通路阻礙神經(jīng)元放電，影響信號傳導(dǎo)[23]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達(dá)上調(diào)，從而增加神經(jīng)痛覺、溫度覺過敏。聯(lián)合TNF-α后破壞血管功能并加重胰島β細(xì)胞的破壞和損傷[24]。

5 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞因子凋亡

氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的雪旺細(xì)胞凋亡在DPN研究中越來越受到關(guān)注。雪旺細(xì)胞是一種形成周圍神經(jīng)髓鞘的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，能夠支持、保護(hù)軸突正常代謝，并且對受損的神經(jīng)纖維進(jìn)行修復(fù)[25]。DPN患者長期處于高糖應(yīng)激狀態(tài)，雪旺細(xì)胞中的活性氧簇數(shù)量增加導(dǎo)致線粒體損傷，神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）分泌減少，患者血糖和神經(jīng)均受影響，特別是有髓纖維數(shù)目減少，嚴(yán)重?fù)p害了患者感覺功能[26-28]。不僅如此，氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)嵌膜蛋白小窩蛋白-1（caveolin-l，Cav-1）減少，成熟的雪旺細(xì)胞脫髓鞘，加速DPN的發(fā)生。

6 氧化應(yīng)激參與脂代謝異常

氧化應(yīng)激機(jī)制參與脂代謝異常的發(fā)生，脂質(zhì)代謝紊亂的糖尿病患者血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平較低，抗氧化能力下降[29]。脂代謝功能異常可直接或間接導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損害[30]。脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）是一類非血紅素鐵蛋白的多功能酶，特別是5-LOX能夠催化神經(jīng)組織中花生四烯酸（AA）生成內(nèi)源性抗炎脂類介質(zhì)脂氧素（lipoxin，LXS）和致炎脂類介質(zhì)白三烯（leukotrienes，LTS），脂氧合酶打破了抗炎和致炎的平衡，炎性反應(yīng)最終會導(dǎo)致周圍神經(jīng)受累[31]。

不僅如此，氧化應(yīng)激反應(yīng)聯(lián)合脂代謝異常，共同作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致周圍血管病的發(fā)生[32-33]，從而引起神經(jīng)細(xì)胞缺血性壞死。

7 氧化應(yīng)激與維生素缺乏

近年來的研究表明，維生素能夠增進(jìn)機(jī)體抗氧化能力。DPN人群中，尤其是老年患者普遍存在維生素D缺乏癥[34-35]。維生素D在人體內(nèi)有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞多元醇途徑、維持細(xì)胞正常功能等的作用[36-37]。并能通過降低氧化物酶體增殖物激活受體-α（peroxisome proliferator activated receptors-α，PPAR-α）和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1）的表達(dá)，降低甘油三酯水平，保護(hù)受損的血管神經(jīng)[38]。

維生素B12由金屬鈷和許多酰氨基組成，能降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平[39]，修復(fù)受損的周圍神經(jīng)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[40]，是一種常用的抗氧化神經(jīng)保護(hù)藥。不僅如此，研究表明維生素E或許可以通過降低糖尿病患者血清中丙二醛的水平，減輕氧化壓力[41]。

本文就氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，從以上幾個方面進(jìn)行探討后發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切。臨床上，糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者逐年增加，應(yīng)用抗氧化劑也取得了一定的療效，但現(xiàn)如今，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制并沒有完全明確，仍需要更多大樣本高質(zhì)量的證據(jù)來開辟更多的治療思路。有報道稱核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）基因可調(diào)節(jié)多種抗氧化酶活性，以核因子（NF）-E2相關(guān)因子為核心的Nrf2/ARE信號通路是一條重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路，并與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs）信號通路聯(lián)合參與機(jī)體氧化調(diào)控。這在今后研究糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制中，可成為一個新的思考方向。

參考文獻(xiàn)

[1]中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會疼痛和感覺障礙專委會.糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2019，17（2）：100-103，107.

[2] BURGESS J，F(xiàn)RANK B，MARSHALL A，et al.Early Detection of Diabetic Peripheral Neuropathy： A Focus on Small Nerve Fibres[J].Diagnostics，2021，11（2）：165.

[3] GORDON S，PALLAI S，DINESH S，et al.A new look at painful diabetic neuropathy[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2018，144（10）：177-191.

[4]宋娜，蘇東峰，高宇，等.氧化應(yīng)激及免疫炎性相關(guān)指標(biāo)與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2019，26（5）：626-629.

[5]郭宇鑫，王利瑩，李逸瀟，等.糖絡(luò)寧對糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變氧化應(yīng)激相關(guān)通路的影響[J].北京中醫(yī)藥，2018，37（11）：1018-1021.

[6]武鈺翔，顧洪斌，朱平，等.臨床氧化應(yīng)激指標(biāo)與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)研究[J].中華老年多器官疾病雜志，2018，17（8）：573-577.

[7]吳金梅，范穎，劉倩，等.基于PI3K/Akt信號通路探討黃芪葛根配伍對糖尿病大鼠骨骼肌糖代謝的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2019，46（6）：1308-1311.

[8] PREETHA R M R，ANUPAMA N，SREELEKSHMI M，et al.

Chlorogenic acid attenuates glucotoxicity in H9c2 cells via inhibition of glycation and PKC α upregulation and safeguarding innate antioxidant status[J].Biomedicine & Pharmacotherapy，2018：467-477.

[9] QIN W，REN B，WANG S.Apigenin and naringenin ameliorate PKC βⅡ-associated endothelial dysfunction via regulating ROS/caspase-3 and NO pathway in endothelial cells exposed to high glucose[J].Vascular Pharmacology，2016：39-49.

[10]廖凱斌，李潮生.高血糖對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（11）：2128-2132.

[11]吳融花，吳鶴，張曉健.醛糖還原酶抑制劑APPA治療糖尿病腎病的機(jī)制研究[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2020，37（7）：1076-1079.

[12] OLANIYAN O O，OSADOLOR H B.Erythrocyte G6PD activity and GSH level as risk factors for vascular complications among type 2 diabetics in Osogbo， Nigeria[J].Alexandria Journal of Medicine，2019，55（1）：95-99.

[13] MARTA S P，LUCIA K，KAROL S，et al.Triglyceride-lowering effect of the aldose reductase inhibitor cemtirestat-another factor that may contribute to attenuation of symptoms of peripheral neuropathy in STZ-diabetic rats[J].Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology，2020，393（4）：651-661.

[14] TAKAHIRO A，NAOKI K，NAOYA M，et al.Accumulation of sorbitol in the sciatic nerve modulates circadian properties of diabetes-induced neuropathic pain hypersensitivity in a diabetic mouse model[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2018，503（1）：181-187.

[15]楊鑫偉，姚偉潔，史浩田，等.糖痹康對DPN大鼠山梨醇通路的影響[J].北京中醫(yī)藥，2016，35（1）：45-48.

[16] SHO-ICHI Y，TAKANORI M.Advanced Glycation end Products，Oxidative Stress and Diabetic Nephropathy[J].Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2019：3.

[17] DA S C B J，DE M B C，GUINAMI T S，et al.Diabetes distress and advanced glycation end products in type 2 diabetic patients[J].Diabetology and Metabolic Syndrome，2019.

[18]王剛，孫澎，李娟，等.晚期糖基化終產(chǎn)物受體在2型糖尿病伴慢性牙周炎大鼠牙齦組織內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)[J].口腔疾病防治，2019，27（7）：428-434.

[19] Michalani M L E，Passarelli M，Machado U F.Effect of glycated albumin in the expression of glucose transporter GLUT4 in adipocytes： Potential participation of transcription factor NF-κB[J].Diabetologia，2018：S224-S225.

[20] ZHU Q，LI D，HE Y.Advanced Glycation End-Products Downregulate HoxA9EC through Activation of Nuclear Factor Kappa B by Reciprocal Interaction（Article）[J].Journal of Vascular Research，2017，54（4）：226-234.

[21] ?ZKALAYC? F，GüLMEZ ?，U?UR-ALTUN B，et al.The Role of Osteoprotegerin as a Cardioprotective Versus Reactive Inflammatory Marker：the Chicken or the Egg Paradox[J].Balkan Medical Journal，2018，35（3）：225-232.

[22]張穎，簡嬌敏，婁曉麗，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變患者多倫多神經(jīng)癥狀評分與炎癥狀態(tài)的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2019，27（5）：352-356.

[23]陳賓.MAPK/ERK信號通路在大鼠視神經(jīng)損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞活化中的作用及機(jī)制研究[J].卒中與神經(jīng)疾病，2018，25（4）：427-430.

[24]莫翠瑤，章毅，楊靜，等.不同糖耐量水平人群胰島素抵抗與RAAS及MCP-1的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（24）：3886-3889.

[25]姚陽，車敏，滕松齡，等.miR-124在大鼠坐骨神經(jīng)損傷后的表達(dá)及對雪旺細(xì)胞增殖與遷移的影響[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2020，26（2）：158-161.

[26]朱曉巍，徐湘，徐清田，等.人血清睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子水平與2型糖尿病的關(guān)系[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2016，36（11）：1362-1367.

[27]張松，黃英如，石一峰，等.內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)冷凍保存大鼠坐骨神經(jīng)異體移植后神經(jīng)再生的作用[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2020，26（4）：407-422.

[28]高變娥，姚偉潔，楊鑫偉，等.糖絡(luò)寧對DPN大鼠和雪旺細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK通路的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（4）：115-123.

[29]王榮，楊寬，羅倩，等.亞麻籽木酚素對高血脂癥大鼠血脂和抗氧化作用研究[J].中國糧油學(xué)報，2020，35（3）：133-138.

[30]暴鵬，李雪，孫麗莎，等.溫陽固本湯對糖尿病神經(jīng)病變大鼠NGF及BDNF表達(dá)、脂代謝和坐骨神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)的影響[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2019，50（10）：1446-1452.

[31] XANTHIPPI A T，KALLIOPI D K，F(xiàn)OTIS S T，et al.

Assessment of association between lipoxygenase genes variants in elderly Greek population and type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes and Vascular Disease Research，2018，15（4）：340-343.

[32]陳碩，杜鵑.氧化低密度脂蛋白對大鼠血管內(nèi)皮依賴的舒張功能的損傷及其機(jī)制[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2020，55（2）：259-262.

[33]官俏兵，楊毅，郭麗，等.丁苯酞通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2019，24（4）：397-402.

[34] MADDALONI E，CAVALLARI I，NAPOLI N，et al.Vitamin D and Diabetes Mellitus[J].Frontiers of Hormone Research，2018，50（1）：161-176.

[35]云燦琴.初診2型糖尿病患者血清25（OH）D水平特點(diǎn)及與HOMA-IR、胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系研究[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2020，17（2）：99-102.

[36]燕小寧.活性維生素D拮抗糖尿病胰島β細(xì)胞炎癥反應(yīng)作用機(jī)制研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2019，9（17）：55-58，62.

[37] SANTOS G C，ZEIDLER J D，PéREZ-VALENCIA J A，et al.

Metabolomic Analysis Reveals Vitamin D-induced Decrease in Polyol Pathway and Subtle Modulation of Glycolysis in HEK293T Cells[J].Scientific Reports，2017，7（1）：9510.

[38]劉貝貝，陽琰，李琪，等.1，25二羥基維生素D3對2型糖尿病大鼠肝臟中維生素D受體、脂聯(lián)素受體2、過氧化物酶體增殖物激活受體αmRNA表達(dá)及甘油三酯含量的影響[J].中國糖尿病雜志，2018，26（1）：55-58.

[39] CHATTOPADHYAY S，KHATUN S，MAITY M，et al.

Association of Vitamin B12，Lactate Dehydrogenase， and Regulation of NF-κB in the Mitigation of Sodium Arsenite-Induced ROS Generation in Uterine Tissue by Commercially Available Probiotics[J].Probiotics and Antimicrobial Proteins，2019，11（1）：30-42.

[40]吳敏，張慧，李征鋒，等.熱敏灸合維生素B12穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床應(yīng)用[J].江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，29（3）：62-64，86.

[41]龐曉寧，何曉一，劉彥君.維生素E對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清丙二醛水平的影響[J].中國醫(yī)藥，2018，13（9）：1346-1349.

（收稿日期：2021-05-13） （本文編輯：張爽）