加味柴胡桂枝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭對(duì)腦卒中后抑郁的干預(yù)作用及機(jī)制研究

范穗強(qiáng) 孟春想 張凱娜 張柏芳 金英花 王葉青

[摘要] 目的 研究加味柴胡桂枝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭對(duì)腦卒中后抑郁的干預(yù)作用，并探討其治療機(jī)制。方法 選取2019年1月至2020年12月廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的腦卒中后抑郁（PSD） 患者 80 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。對(duì)照組單用草酸艾司西酞普蘭治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味柴胡桂枝湯治療。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、日常生活能力表（BI）評(píng)分評(píng)估兩組患者治療前、治療2、4、6周的神經(jīng)功能、生活能力和抑郁改善情況;采集患者空腹血樣，檢測(cè)血清炎性因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）及腦功能損傷相關(guān)因子神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)肽Y（NPY）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的水平，探討兩組治療方案對(duì)腦損傷調(diào)節(jié)的機(jī)制，記錄不良反應(yīng)，評(píng)估兩組治療方案的安全性。結(jié)果 經(jīng)治療，兩組的NIHSS、HAMD均降低，BI評(píng)分明顯升高，且觀察組NIHSS、HAMD評(píng)分情況低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組IL-6和TNF-α 水平均低于對(duì)照組（P<0.001），5-HT水平高于對(duì)照組，NSE低于對(duì)照組，NPY和BDNF水平高于對(duì)照組。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，低于對(duì)照組的37.50%（P>0.05）。結(jié)論 相對(duì)于單獨(dú)使用草酸艾司西酞普蘭，加味柴胡桂枝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭對(duì)腦卒中后抑郁的治療效果更顯著，有效降低神經(jīng)功能損傷，改善抑郁情況，提高患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 腦卒中后抑郁;加味柴胡桂枝湯;草酸艾司西酞普蘭;干預(yù)作用;機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R741.05? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）04-0142-05

[Abstract] Objective To study the intervention effect of Jiawei Chaihu Guizhi Decoction combined with escitalopram oxalate on post-stroke depression and explore its treatment mechanism. Methods A total of 80 patients with PSD admitted to the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University from January 2019 to December 2020 were divided into observation group（n=40） and control group （n=40）， according to the random number table method. The control group was treated with escitalopram oxalate alone， and the observation group was treated with Jiawei Chaihu Guizhi Decoction based on the control group. The National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）， Hamilton Depression Scale （HAMD）， and Activities of Daily Living Scale Barthel Index （BI） were used to assess the improvement of neurological function， living ability， and depression before treatment and at 2， 4， and 6 weeks of treatment in both groups. Fasting blood samples were collected from patients to detect the levels of serum inflammatory cytokines interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor α （TNF-α）， serum neurotransmitter serotonin （5-HT）， and brain function injury-related factor neuron-specific enolase（NSE）， neuropeptide Y（NPY）， and brain-derived neurotrophic factor （BDNF）. The mechanism of brain injury regulation by the two treatment regimens was investigated. The adverse reactions were recorded， and the safety of the two treatment regimens was assessed. Results After treatment， NIHSS and HAMD decreased， and BI score increased significantly in both groups. The NIHSS and HAMD scores in the observation group were lower than those in the control group， and the BI score was higher than that in the control group. The difference had statistical significance（P<0.05）. IL-6 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group（P<0.001）. The level of 5-HT in the observation group was higher than that in the control group， and the level of NSE was lower than that in the control group. The levels of NPY and BDNF in the observation group were higher than those in the control group. The total incidence rate of adverse reactions in the observation group （20.00%） was lower than that in the control group（37.50%）（P>0.05）. Conclusion Compared with escitalopram oxalate alone， Jiawei Chaihu Guizhi Decoction combined with escitalopram oxalate has a more significant therapeutic effect on post-stroke depression， effectively reducing neurological impairment， improving depression and the quality of life of patients.

[Key words] Post-stroke depression; Jiawei Chaihu Guizhi Decoction; Escitalopram oxalate; Intervention effect; Mechanism

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，指腦血管疾病發(fā)生兩年內(nèi)出現(xiàn)的情緒低落、活動(dòng)機(jī)能減退、睡眠質(zhì)量差為主要特征的情感障礙性疾病[1]。在PSD臨床用藥中，草酸艾司西酞普蘭為新型血清神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（serum neurotransmitter serotonin，5-HT）再攝取抑制劑，相關(guān)研究顯示其還具有降低血清炎性因子[白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）]的功效，但單純運(yùn)用不良反應(yīng)多，容易出現(xiàn)口干、肥胖、尿阻滯等，且只能針對(duì)單一發(fā)病機(jī)制，緩解部分癥狀，無(wú)法兼顧多種致病因素[2-3]。中醫(yī)藥獨(dú)特診療及用藥方式逐漸得到世界各國(guó)的廣泛認(rèn)可。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，PSD屬于中風(fēng)所致郁證范疇[4]。柴胡桂枝湯源于張仲景《傷寒論》，國(guó)家名老中醫(yī)陳寶田教授在具有多年治療抑郁癥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，針對(duì)肝郁傷神為重要病機(jī)，在柴胡桂枝湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行加味，諸藥均入肝經(jīng)，靶向明確。本研究通過(guò)加味柴胡桂枝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療PSD患者，旨在為臨床治療PSD提供新的治療方案和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，提高患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1月至2020年12月廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的 PSD 患者 80 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。觀察組男22例，女18例，年齡45～75歲，平均（56.73±10.59）歲，其中腦梗死23例，腦出血17例;對(duì)照組男19例，女21例，年齡45～75歲，平均（57.89±11.84）歲，其中腦梗死25例，腦出血15例。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批件號(hào)：醫(yī)倫審【2020】第（68）號(hào)]，所有研究對(duì)象均已知情并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過(guò)CT或MRI證實(shí);②符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn);③符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)郁證》標(biāo)準(zhǔn)，診斷為氣滯血瘀型;④患者HAMD評(píng)分8～35分;⑤無(wú)溝通障礙，精神正常;⑥腦卒中前未有抑郁癥狀，發(fā)病至少長(zhǎng)于2周，疾病發(fā)生后未進(jìn)行抗抑郁治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神病史者;②嚴(yán)重心臟、肺臟、肝臟、腎臟功能不全或重大疾病者;③過(guò)敏性體質(zhì)者;④依從性差，服藥期間服用其他抗抑郁藥物或?qū)е乱钟舻乃幬镎?⑤有認(rèn)知障礙或重度抑郁，有輕生傾向者。

1.2方法

兩組均進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)科腦血管疾病常規(guī)治療。對(duì)照組服用草酸艾司西酞普蘭片（山東京衛(wèi)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103327，規(guī)格：10 mg×7 片），治療量為10 mg/d，早晨口服。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用加味柴胡桂枝湯顆粒劑（廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院一方制藥），治療量為每日一劑，100 ml溫水沖服，早晚各一次。兩組均治療6周。

加味柴胡桂枝湯：柴胡25 g、半夏10 g、黨參 10 g、甘草 10 g、黃芩 10 g、桂枝 10 g、白芍 10 g、生姜 10 g、大棗 10 g、生龍骨 30 g、生牡蠣 30 g、靈磁石 30 g、夜交藤 40 g、茯神 20 g。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療6周后比較兩組的療效。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清炎性因子IL-6、TNF-α、BDNF、5-HT水平，采用放射免疫法檢測(cè)血清NSE、NPY水平。②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分，評(píng)定治療前后神經(jīng)功能缺損[5]。總分42分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)受損越嚴(yán)重。③漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分，評(píng)定患者治療前后抑郁程度，反映病情嚴(yán)重程度，總分52分，分?jǐn)?shù)越低表示病情越輕[6]。④日常生活能力表（barthel index，BI）評(píng)分，評(píng)定患者治療前后生活自理能力，總分100分，分?jǐn)?shù)越高表示自理能力越強(qiáng)[7]。研究人員均經(jīng)過(guò)一致性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究人員符合要示者。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)及方差分析;計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后NIHSS、HAMD、BI評(píng)分比較

兩組患者治療前NIHSS、HAMD、BI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組患者NIHSS、HAMD評(píng)分與治療前比較有明顯降低（P<0.001），治療后BI評(píng)分與治療前比較有明顯升高（P<0.001）。治療后兩組間比較，觀察組的NIHSS、HAMD評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05），觀察組的BI評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.001）。治療6周后，與對(duì)照組比較，觀察組NIHSS、HAMD、BI評(píng)分改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1～3。

2.2兩組患者治療前后血清因子、血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

兩組患者經(jīng)治療后IL-6、TNF-α水平均明顯下降（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P<0.001）。兩組患者經(jīng)治療后5-HT明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.001）。見(jiàn)表4。

2.3兩組患者治療前后腦功能損傷相關(guān)因子水平比較

兩組患者經(jīng)治療后NSE相比治療前明顯降低（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P<0.001）。NPY、BDNF較治療前明顯升高（P<0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.4兩組患者治療后不良反應(yīng)比較

觀察組出汗2例，心悸1例，惡心3例，乏力2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%;對(duì)照組出汗4例，心悸2例，惡心5例，乏力4例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為37.50%，兩組治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.990，P>0.05）。

3 討論

PSD減慢患者神經(jīng)缺損功能的恢復(fù)，使患者的生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重的患者可能會(huì)產(chǎn)生輕生念頭，增加患者的死亡率[8]。約1/3的腦卒中患者在卒中會(huì)發(fā)生PSD，隨著患者年齡的增加，發(fā)病率也在逐步攀升[9]。中西醫(yī)結(jié)合是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的重要研究方向，西藥靶向性強(qiáng)，但不良反應(yīng)多[10]。中醫(yī)藥主整體調(diào)理，可以在不同程度上減輕西藥的不良反應(yīng)，兩者結(jié)合，相輔相成，能提高臨床療效和安全性[11]。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）類藥物為PSD患者的主要藥物治療，草酸艾司西酞普蘭以作用強(qiáng)，對(duì)其他藥物影響小的特點(diǎn)，是臨床首選的抗抑郁藥[12]。但SSRIS類藥物存在口干、肥胖等不良反應(yīng)及依從性差等原因，故臨床上越來(lái)越注重中西醫(yī)結(jié)合，通過(guò)針刺，康復(fù)運(yùn)動(dòng)多種治療手段設(shè)計(jì)治療方案[13]。中醫(yī)藥因可控性強(qiáng)，依從性高，調(diào)節(jié)整體機(jī)能等特點(diǎn)，在PSD的治療中得到廣泛應(yīng)用[14]。

腦卒中后患者病久多思慮、情志不舒、機(jī)體氣機(jī)不暢、肝氣郁結(jié)、乘克脾土、脾失健運(yùn)，不能運(yùn)化水谷、奉心化赤，則心血虧虛、情志異常[15]。由此可見(jiàn)PSD患者具有血瘀阻滯癥狀，而肝氣郁結(jié)則加重血瘀癥狀[16]。抑郁癥病程纏綿，針對(duì)抑郁癥陰陽(yáng)失衡、營(yíng)衛(wèi)不和、肝郁傷神的病機(jī)關(guān)鍵[17]。本方切中病機(jī)，選用具有平衡陰陽(yáng)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、疏肝解郁、鎮(zhèn)靜安神作用的加味柴胡桂枝湯。方中的君藥柴胡性輕清，主疏肝，酸棗仁滋肝養(yǎng)血，遠(yuǎn)志解郁安神，合黨參、桂枝助溫通心陽(yáng)、交通心腎;生龍骨、生牡蠣、靈磁石功效重鎮(zhèn)潛陽(yáng)安神，夜交藤、茯神滋心陰、養(yǎng)心血、安神，為使藥;諸藥合用，具有調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、肝脾通調(diào)、解郁安神等功效。徐麗娟等[18]研究結(jié)果顯示，益智解郁湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭可改善腦卒中后抑郁癥狀，提高患者日常生活能力且不良反應(yīng)少。這與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后NIHSS評(píng)分比對(duì)照組明顯降低，觀察組治療后HAMD評(píng)分比對(duì)照組明顯降低，觀察組治療后BI評(píng)分比對(duì)照組明顯提高。表明加味柴胡桂枝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療有助于腦部神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕抑郁程度，提高患者生活自理能力。血清炎性因子IL-6、TNF-α在一定程度上反映腦組織損傷程度，5-HT的升高意味著患者自主神經(jīng)功能的改善和抑郁程度的減輕，NSE是神經(jīng)元損傷最靈敏的標(biāo)志酶[19]。NPY水平越低則抑郁程度越嚴(yán)重，BDNF水平下降可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后IL-6、TNF-α水平均顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組，觀察組的5-HT水平顯著高于對(duì)照組，治療后NPY、BDNF均顯著升高，且觀察組高于對(duì)照組，NSE明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，說(shuō)明加味柴胡桂枝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療有助于降低腦損傷，修復(fù)神經(jīng)元，減輕PSD患者的抑郁程度。

綜上所述，加味柴胡桂枝湯聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭對(duì)腦卒中后抑郁的治療效果更顯著，能有效降低神經(jīng)功能損傷，不良反應(yīng)少，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2021-06-10）