雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎的系統(tǒng)評價

尹聰 程靜 李娟

摘要 目的：系統(tǒng)評價雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎的療效和安全性。方法：計算機檢索Cochrane library、Web of Science、Pubmed、國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD），檢索時限為建庫起至2020年8月14日，收集雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎的臨床試驗資料，采用Cochrane5.1.0系統(tǒng)評價手冊進行質量評估，采用RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。結果：共納入隨機對照試驗13項，含類風濕關節(jié)炎患者1 004例，其中觀察組503例，對照組501例。Meta分析結果顯示，晨僵時間（SMD=-1.55，95%CI為-1.87～-1.23）、（SMD=-2.29，95%CI為-3.46～-1.12）、關節(jié)疼痛數(shù)（SMD=-0.94，95%CI為-1.40～-0.49）、關節(jié)腫脹數(shù)（SMD=-0.78，95%CI為-1.52～-0.04）、紅細胞沉降率（SMD=-1.75，95%CI為-2.38～-1.13）、C反應蛋白（SMD=-2.23，95%CI為-2.96～-1.51）、類風濕因子（SMD=-2.97，95%CI為-4.22～-1.72）、免疫球蛋白G（SMD=-0.58，95%CI為-1.10～-0.06）、白細胞介素-1（SMD=-0.84，95%CI為-1.20～-0.49）、白細胞介素-6（SMD=-4.08，95%CI為-4.86～-3.30）、腫瘤壞死因子-α（SMD=-3.24，95%CI為-3.92～-2.56）、（SMD=-0.94，95%CI為-1.30～-0.57）和可溶性細胞間黏附分子-1（SMD=-0.53，95%CI為-0.96～-0.10），觀察組均顯著低于對照組;臨床總有效率觀察組明顯優(yōu)于對照組（OR=4.12，95%CI為2.74～6.18）;休息痛、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、白細胞介素-10和不良反應發(fā)生率觀察組與對照組差異無統(tǒng)計學意義。結論：雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎可提高患者的臨床總有效率，改善類風濕關節(jié)炎患者相關的各項體征及癥狀，并且具有良好的安全性，值得臨床推廣應用;但由于受收錄文獻質量的限制和臨床異質性的影響，研究結果尚需臨床實踐驗證。

關鍵詞 雷公藤多苷;雷公藤多甙;免疫抑制劑;來氟米特;類風濕關節(jié)炎;免疫疾病;系統(tǒng)評價;Meta分析

A Systematic Review of Tripterygium Glycosides Combined with Leflunomide in Treatment of Rheumatoid Arthritis

YIN Cong，CHENG Jing，LI Juan

（Key Laboratory of Chinese Medicine Resources and Compound Prescriptions，Ministry of Education，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of tripterygium glycosides combined with leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：The Cochrane Library，Web of Science，PubMed，CNKI，CBM，WanFang Data，and VIP were searched from database inception to August 14，2020，for the clinical trial data of tripterygium glycosides combined with leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions （5.1.0） was used for quality evaluation and RevMan 5.3 for data analysis.Results：Thirteen randomized controlled trials （RCTs） were included，with 1 004 patients with rheumatoid arthritis involved，including 503 in the observation group and 501 in the control group.As revealed by Meta-analysis results，the observation group was lower than the control group in morning stiffness time [SMD=-1.55，95%CI （-1.87 to -1.23），SMD=-2.29，95%CI （-3.46 to -1.12）]，number of joint pain [SMD=-0.94，95%CI （-1.40 to -0.49）]，number of joint swelling [SMD=-0.78，95%CI （-1.52 to -0.04）]，erythrocyte sedimentation rate [SMD=-1.75，95%CI （-2.38 to -1.13）]，C-reactive protein [SMD=-2.23，95%CI （-2.96 to -1.51）]，rheumatoid factor [SMD=-2.97，95%CI （-4.22 to -1.72）]，immunoglobulin G [SMD=-0.58，95%CI （-1.10 to -0.06）]，interleukin-1 [SMD=-0.84，95%CI （-1.20 to -0.49）]，interleukin-6 [SMD=-4.08，95%CI （-4.86 to -3.30）]，tumor necrosis factor-α [SMD=-3.24，95%CI （-3.92 to -2.56），SMD=-0.94，95%CI （-1.30 to -0.57）]，and soluble intercellular adhesion molecule-1 [SMD=-0.53，95%CI （-0.96 to -0.10）].The total clinical effective rate of the observation group was better than that of the control group [OR=4.12，95%CI （2.74 to 6.18）].There was no significant difference between the observation group and the control group in rest pain，immunoglobulin A，immunoglobulin M，interleukin-10，and the incidence of adverse events.Conclusion：Tripterygium glycosides combined with leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis can increase the total clinical effective rate of patients and improve the signs and symptoms of rheumatoid arthritis patients with good safety，which is worthy of clinical promotion.However，due to the limitations of the quality of the included RCTs and the influence of clinical heterogeneity，the results still need to be verified by clinical practice.

Keywords Tripterygium glycosides; Polyglycosides from Tripterygii Wilfordii Radix et Rhizoma; Immunosuppressor; Leflunomide; Rheumatoid arthritis; Immunological diseases; Systematic review; Meta-analysis

中圖分類號：R593.22;R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.014

類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種慢性、炎癥性自身免疫疾病，主要侵蝕關節(jié)和周圍組織[1]。如果治療不及時，可致患者關節(jié)畸形和功能喪失，時常還伴有包括心血管和肺等組織器官受累病變，其發(fā)病機制尚不明確，因此尚未發(fā)現(xiàn)一種理想的藥物能完全治愈這種疾病[2]。目前，RA的治療主要以非甾體抗炎藥、糖皮質激素、傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥及生物制劑為主[3]。然而，RA的特異性治療仍然是現(xiàn)代醫(yī)學中的兩難選擇。

雷公藤多苷（Tripterygium Glycoside，TG）是雷公藤的去皮根經提取分離得到的活性組分混合物，也是國內首選的免疫抑制劑之一;TG廣泛用于治療多種疾病，例如RA、紅斑狼瘡、腎臟疾病及呼吸系統(tǒng)疾病等，其中尤以RA的應用為多，且療效顯著，國際風濕病學界對此高度關注[4]。來氟米特（Leflunomide，LEF）是一種免疫抑制藥物，可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶起作用，并用于活動性中度至重度類風濕性關節(jié)炎[5]。近年來，一些單中心、前瞻性、隨機對照試驗表明，在治療RA時添加TG可能比單用LEF更好，但各研究的樣本量較小，得出的結論參考價值有限，并且缺乏系統(tǒng)的評價和循證醫(yī)學證據(jù)支持。因此，基于Cochrane系統(tǒng)評價原則和PRISMA聲明[6]，本研究對現(xiàn)有證據(jù)進行了系統(tǒng)分析，以評價TG聯(lián)合LEF治療RA的療效，為其臨床合理應用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索已公開發(fā)表的有關TG聯(lián)合LEF治療RA的相關研究;檢索范圍：Cochrane Library、Web of Science、Pubmed、國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）;中文檢索詞包括：類風濕關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、雷公藤多苷、雷公藤多甙、來氟米特等，檢索字段為標題和摘要;英文檢索詞包括：Tripterygium glycosides、Tripterygium、Glycosides of tripterygiumwilfordiic、Leflunomide、Arava、rheumatoid arthritis、LEF、GTW、TG等，檢索字段包括主題詞、標題和摘要。檢索時限為建庫至2020年8月14日，檢索不受發(fā)表類型限制。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），無語言和盲法限制;可獲得原文（包含療效評價指標）或分析所需要的準確數(shù)據(jù)。

1.2.2 研究對象 所選的RA患者符合1987年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）制訂的RA診斷標準，或《中藥新藥臨床研究指導原則》，或2009年美國風濕病學會與歐洲抗風濕病聯(lián)盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）提出的類風濕性關節(jié)炎分類診斷標準[7-9]。種族、年齡、性別、患病時間與嚴重程度不限。

1.2.3 干預措施 觀察組患者使用TG聯(lián)合LEF治療，對照組患者單獨使用LEF治療;觀察組患者和對照組患者均接受了相同的基本治療。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價手冊推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價[10]。評價的主要內容包括：隨機分配序列的產生、分配隱藏、對研究人員和受試者施盲、對結局評估者施盲、結果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告和其他偏倚。

1.3 排除標準 重復發(fā)表的文獻或文獻數(shù)據(jù)來源于同一篇文獻。

1.4 診斷標準 主要結局指標：臨床總有效率。臨床總有效率=（有效+顯效+緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。有效：關節(jié)腫痛、晨僵緩解，各項指標較治療前改善1/3。顯效：關節(jié)腫痛、晨僵明顯緩解，各項指標較治療前改善2/3以上。緩解：關節(jié)腫痛、晨僵消失或者基本消失，紅細胞沉降率、C反應蛋白基本恢復正常。無效：患者臨床癥狀及各項指標均無變化甚至加重。次要結局指標：1）臨床變化：晨僵時間、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、休息痛、不良反應發(fā)生率。2）實驗室指標變化：C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）、紅細胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）、類風濕因子（Rheumatoid Factor，RF）、免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，lgG）、免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）、白細胞介素-1（Interleukin 1，IL-1）、白細胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）、白細胞介素-10（Interleukin 10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha，TNF-α）和可溶性細胞間黏附分子-1（Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1，sICAM-1）。

1.5 資料提取 兩位評價者根據(jù)納入和排除標準獨立篩選文獻、提取文獻資料和評價納入研究的方法學質量。如有分歧，則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。使用Excel表格提取文獻資料，提取內容包括：納入研究的一般特征和基本情況、干預措施的具體使用方法、用藥的療程和藥物的不良反應。

1.6 統(tǒng)計分析 使用RevMan5.3軟件對納入的文獻進行分析[10]，二分類變量以比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。連續(xù)性變量采用標準化均方差（SMD）及95%CI表示。通過Q檢驗方法進行異質性檢驗（檢驗水平為α=0.10），同時結合I2統(tǒng)計量判斷異質性程度。當組內研究間沒有異質性時（P≥0.10，I2≤50%），使用固定效應模型;當組內各研究間存在異質性時（P<0.10，I2>50%），分析異質性產生的原因，采用隨機效應模型。采用漏斗圖對納入研究的潛在性發(fā)表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到文獻190篇，包括中文文獻173篇和英文文獻17篇。根據(jù)納入和排除標準，最終納入13篇文獻進行Meta分析。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究表 本研究納入13篇文獻，共有類風濕關節(jié)炎患者1 004例，其中使用TG聯(lián)合LEF即觀察組503例，單獨使用LEF即對照組501例。2組患者在疾病類型、年齡和性別方面差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.3 納入文獻的質量評價 隨機化方法：3個研究使用隨機數(shù)字表法[16，20，23]，評為“低風險”;1個研究采用病志號單雙數(shù)進行隨機分配[22]，3個研究根據(jù)治療方案進行隨機分配[17-19]，評為“高風險”;其余5個研究提到了隨機但未介紹具體的隨機方法，評為“不清楚”（風險不明）;分配隱藏：13個研究均未提及，評為“不清楚”;盲法：13個研究均未提及，評為“不清楚”;結果數(shù)據(jù)是否完整：13個研究均完整的報道了研究結果，評為“低風險”;選擇性報告：13個研究均不清楚，評為“低風險”;所有文獻均未說明是否存在其他偏倚。見圖2～3。

2.4 Meta分析

2.4.1 主要結局指標

2.4.1.1 臨床總有效率 共有9個研究（n=734）報道了臨床總有效率[12，14-15，18-19，21-23]。各研究間均不存在統(tǒng)計學異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析，結果表明，觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=4.27，95%CI為2.51～7.27，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF相較于單獨使用LEF可更加有效提高RA患者的臨床總有效率。見圖4。

2.4.2 次要結局指標

2.4.2.1 臨床變化 共有5個研究（n=394）報道了晨僵時間的變化[11，13，16，19-20];10個研究（n=724）報道了關節(jié)疼痛數(shù)[11，13-17，19-20，22-23];10個研究（n=724）報道了關節(jié)腫脹數(shù)[11，13-17，19-20，22];1個研究（n=60）報道了休息痛[13]，合并進行亞組分析。除晨僵時間（LEF10 mg）（P=0.59，I2=0%）外，各研究間均存在高度的統(tǒng)計學異質性：晨僵時間（LEF20 mg）（P<0.000 01，I2=90%）、關節(jié)疼痛數(shù)（P<0.000 01，I2=88%）、關節(jié)腫脹數(shù)（P<0.000 01，I2=96%）。對于產生異質性的原因進行分析，發(fā)現(xiàn)除晨僵時間中顯示療程為導致異質性的重要因素外，其余比較均未發(fā)現(xiàn)異質性來源，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患者晨僵時間顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-1.55，95%CI為-1.87～-1.23，P<0.000 01）（LEF10 mg）、（SMD=-2.29，95%CI為-3.46～-1.12，P=0.000 1）（LEF20 mg），提示TG聯(lián)合LEF可更加有效減少患者晨僵時間;觀察組患者關節(jié)疼痛數(shù)顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.94，95%CI為-1.40～-0.49，P<0.000 1），提示TG聯(lián)合LEF可更加有效減少患者關節(jié)疼痛數(shù);觀察組患者關節(jié)腫脹數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.78，95%CI為-1.52～-0.04，P=0.05），提示TG聯(lián)合LEF可更加有效減少患者關節(jié)腫脹數(shù);觀察組與對照組患者休息痛比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.15，95%CI為-0.36～0.65，P=0.57）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF減少患者休息痛的療效相當。見圖5。

2.4.2.2 實驗室指標變化 共有10個研究（n=694）報道了ESR的變化[11，13-17，19，21-23]，11個研究（n=874）報道了CRP的變化[11，13-19，21-23]，8個研究（n=654）報道了RF的變化[11，13-14，17-19，21，23]，1個研究（n=60）報道了IgA的變化[13]。1個研究（n=60）報道了IgG的變化[13]，1個研究（n=60）報道了IgM的變化[13]，2個研究（n=132）報道了IL-1的變化[13，22]，3個研究（n=212）報道了IL-6的變化[13，20，22]，1個研究（n=86）報道了IL-10的變化[16]，3個研究（n=212）報道了TNF-α的變化[13，20，22]，1個研究（n=86）報道了sICAM-1的變化[16]，合并進行亞組分析。除IL-1（P=0.73，I2=0%）、IL-6（180 d）（P=0.94，I2=0%）和TNF-α（180 d）（P=1.00，I2=0%）外，各研究間均存在統(tǒng)計學異質性：ESR（P<0.000 01，I2=92%）、CRP（P<0.000 01，I2=95%）、RF（P<0.000 01，I2=97%）。對于產生異質性的原因進行分析，發(fā)現(xiàn)除IL-6和TNF-α中顯示療程為導致異質性的重要因素外，其余比較均未發(fā)現(xiàn)異質性來源，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患者ESR顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-1.75，95%CI為-2.38～-1.13，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效的降低患者ESR;觀察組患者CRP顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-2.23，95%CI為-2.96～-1.51，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者CRP;觀察組患者RF顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-2.97，95%CI為-4.22～-1.72，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者RF;觀察組與對照組患者IgA比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.45，95%CI為-0.96～0.06，P=0.09）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF降低患者IgM的療效相當;觀察組患者IgG顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.58，95%CI為-1.10～-0.06，P=0.03）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者IgG;觀察組與對照組患者IgM比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.10，95%CI為-0.61～0.41，P=0.70）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF降低患者IgM的療效相當;觀察組患者IL-1顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.84，95%CI為-1.20～-0.49，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者IL-1;療程為90 d時，觀察組患者IL-6顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-4.08，95%CI為-4.86～-3.30，P<0.000 01）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者IL-6;療程為180 d時，觀察組與對照組患者IL-6比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.01，95%CI為-0.35～0.33，P=0.95）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF降低患者IL-6的療效相當;觀察組患者IL-10顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.46，95%CI為-0.89～-0.03，P=0.04）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者IL-10;觀察組患者TNF-α顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-3.24，95%CI為-3.92～-2.56，P<0.000 01）（90 d）、（SMD=-0.94，95%CI為-1.30～-0.57，P<0.000 01）（180 d），提示TG聯(lián)合LEF可更加有效減少患者TNF-α;觀察組患者sICAM-1顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.53，95%CI為-0.96～-0.10，P=0.02）;提示TG聯(lián)合LEF可更加有效降低患者sICAM-1。見圖6。

2.4.2.3 不良反應發(fā)生率 共有4個研究（n=302）報道了不良反應發(fā)生率[11，15，19，22]。觀察組151例患者中，不良反應發(fā)生率為9.93%，對照組中151例患者中，不良反應發(fā)生率為11.92%，不良反應發(fā)生情況見表2。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P=0.63，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，觀察組與對照組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.81，95%CI為0.39～1.69，P=0.58）;提示TG聯(lián)合LEF與單用LEF安全性相當。見圖7。

2.5 發(fā)表偏倚分析 使用Revman5.3對納入的研究繪制漏斗圖，進行偏倚風險評估。以臨床總有效率為評估指標，以各研究效應量OR的對數(shù)值為縱坐標，以OR值為橫坐標繪制倒漏斗圖，結果提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

3 討論

RA是一種全身性自身免疫性疾病。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，RA遍布世界各地，平均發(fā)病率為1%，而我國患病率為0.3%～0.4%;并且被WHO歸類為難治性疾病[24-25]。RA的病變過程具有反復性和持續(xù)性，如果不能及時有效地治療，則會導致關節(jié)畸形，強直;嚴重時，會導致機體關節(jié)功能喪失和不同程度的殘疾，給患者帶來極大的傷害及痛苦[26]。因此，及早給予患者有效的治療顯得極為重要。

TG是從雷公藤根中提取的脂溶性混合物[27]。雷公藤已被用于中醫(yī)治療RA多年。研究發(fā)現(xiàn)，TG化合物可下調巨噬細胞中LPS刺激的核因子κB（Nuclear Factor κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）活性，抑制誘導型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）的表達，促進其降解并減少NO的釋放[28-29]。有證據(jù)表明，TG抑制IL-1并激活脊髓細胞分泌基質金屬蛋白酶-3（Matrix Metalloproteinase-3，MMP-3）和基質金屬蛋白酶-13（Matrix Metalloproteinase-13，MMP-13），從而改善毛細血管細胞活力并減輕關節(jié)骨組織降解[30]。對類風濕關節(jié)炎患者的滑膜成纖維細胞的研究表明，TG具有降低核因子κB活性，抑制環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）和iNOS基因表達，減少前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮（NO）產生，促進半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表達的作用[31-32]。在當前的系統(tǒng)評價中，TG被認為具有與緩解病情抗風濕藥物（Disease-modifying Antirheumatic Drug，DMARD）相似的作用，并可能有助于減少炎癥，預防或限制關節(jié)損傷以及改善RA患者的身體功能。

LEF是一種新型免疫抑制劑，具有較少的不良反應，在療效上與甲氨蝶呤相似，并且較甲氨蝶呤具有更好的耐受性[33]。LEF服用后，通過打開異惡唑環(huán)在腸壁和肝臟內迅速轉化為活性代謝物，其活性代謝物可以抑制T淋巴細胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，但對T淋巴細胞淋巴因子的產生和IL-2受體的表達無抑制作用[34]。

本Meta分析表明，在臨床療效方面，與單用LEF比較，TG聯(lián)合LEF治療RA的臨床療效更好。其次，在臨床癥狀和血清炎癥介質水平方面，TG聯(lián)合LEF顯著減少了患者晨僵時間，減輕了患者關節(jié)疼痛和關節(jié)腫脹，顯著降低了患者ESR、CRP、RF、IgG、IL-1、TNF-α的水平;然而，就減輕休息痛、升高IL-10、降低IgA、IgM、IL-6和不良反應發(fā)生率而言，觀察組與對照組之間差異沒有統(tǒng)計學意義。結果表明，TG聯(lián)合LEF可降低血清炎癥介質水平，延緩患者骨骼損傷，并在一定程度上緩解RA。

本研究的局限性在于：1）納入研究的參與者都很少，或者是單中心研究。2）納入分析的結局指標晨僵時間、關節(jié)疼痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP、RF、IL-6、TNF-α均存在較大異質性，除晨僵時間顯示來氟米特用量、IL-6和TNF-α顯示療程為導致異質性的重要因素外，其余比較均未發(fā)現(xiàn)異質性來源。3）本研究納入的研究文獻的數(shù)量較少，且質量有限，13個研究中僅有3個使用隨機數(shù)字法，而4個研究的分組方法具有較高的高偏倚風險，其余研究雖提及隨機分組，但均未描述具體隨機分組和隱蔽分組的方法;13個研究均未對研究者、受試者和結局測量者實施盲法。13個研究均無法從文獻中得到足夠的選擇性報告偏倚的信息，尚不能判斷是否存在其他偏倚來源。

通過本研究，建議未來相關的臨床研究應注意：開展高質量隨機對照試驗，采用國際認可度高的RA療效評價指標和評價標準，從而獲得支持TG治療RA的高級別循證醫(yī)學證據(jù)。

綜上所述，TG聯(lián)合LEF治療類風濕性關節(jié)炎具有顯著療效，可有效改善患者的預后，提高患者及醫(yī)生的總體評價，兩藥合用增強了2種藥物的協(xié)同作用，有效改善了類風濕性關節(jié)炎相關的各項體征及癥狀。由于受納入文獻質量的限制和臨床異質性的影響，研究結果尚需臨床實踐驗證。

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（2020-09-07收稿 本文編輯：張雄杰）