自噬對(duì)心衰心室重構(gòu)的影響及中醫(yī)藥干預(yù)的研究

黃冬歡　盧 帥　羅麗瓊　袁冬梅 王慶高

自噬對(duì)心衰心室重構(gòu)的影響及中醫(yī)藥干預(yù)的研究

黃冬歡1盧 帥1羅麗瓊1袁冬梅1王慶高2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，心室重構(gòu)是心力衰竭疾病進(jìn)展過程最重要的環(huán)節(jié)，能否有效延緩心室重構(gòu)是治療心力衰竭的重要評(píng)估指標(biāo)。越來越多的研究表明，自噬在抑制心肌肥厚、心肌纖維化、延緩心室重構(gòu)發(fā)揮了重要作用。文章通過對(duì)自噬在心力衰竭疾病過程中對(duì)心臟病理性重構(gòu)的影響，以及中醫(yī)藥對(duì)自噬調(diào)節(jié)防治心力衰竭的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期對(duì)后續(xù)研究提供參考。

自噬；心力衰竭；中醫(yī)藥；心室重構(gòu)

引言

目前，心血管疾病成為我國居民死亡原因的首位，并給人們帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，加強(qiáng)對(duì)心力衰竭預(yù)防與治療的進(jìn)一步研究刻不容緩。心室重構(gòu)是心力衰竭疾病發(fā)展過程的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，能否有效延緩、抑制心室重構(gòu)對(duì)心力衰竭的治療起著關(guān)鍵作用。最新研究表明，自噬在延緩、改善心室重構(gòu)的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用[2,3]，通過干預(yù)自噬影響心室重構(gòu)是治療心力衰竭的一個(gè)重要方向。中醫(yī)藥可通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)自噬改善心室重構(gòu)，值得進(jìn)一步研究探討。

1 自噬的概念及分類

自噬是一種高度保守的機(jī)制，真核細(xì)胞通過它將不必要的或潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解。自噬被認(rèn)為是一個(gè)非選擇性的降解系統(tǒng)，其主要作用之一是為饑餓期間的生存提供營養(yǎng)。自噬的啟動(dòng)是通過自噬相關(guān)蛋白（ATG）及相關(guān)激酶的調(diào)節(jié)下完成的。饑餓是誘導(dǎo)自噬的最強(qiáng)刺激之一。根據(jù)自噬底物輸送到溶酶體的不同途徑將自噬分為以下三種：微量自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬和巨型自噬。到目前為止，巨型自噬是最具特征的自噬形式，是包括人類在內(nèi)的所有真核細(xì)胞用來維持營養(yǎng)動(dòng)態(tài)平衡和細(xì)胞器質(zhì)量控制的主要分解代謝機(jī)制[4]。巨型自噬利用自噬小體的雙膜囊泡吞噬細(xì)胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞器，然后運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解。自噬小體沿著微管行進(jìn)，然后與溶酶體融合。融合之后溶酶體被稱為自噬溶酶體，運(yùn)送的底物被溶酶體酶降解。溶酶體降解的副產(chǎn)物，包括氨基酸，被回收并用于蛋白質(zhì)合成，從而能夠節(jié)約通常用于從頭合成的能量。因此，自噬有助于維持細(xì)胞的能量平衡和質(zhì)量控制[5]。其中UNC-51樣激酶（ULK）復(fù)合物啟動(dòng)自噬雙膜囊泡的形成，而雷帕霉素（mTOR）復(fù)合物的哺乳動(dòng)物同源物通過抑制ULK復(fù)合物而降低自噬活性。同時(shí)Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）復(fù)合體也是啟動(dòng)自噬的重要組成部分，包括Beclin 1、Atg14L、Vps34和Vps15。饑餓或AMP激活的蛋白激酶（AMPK）可以激活ULK復(fù)合體，從而調(diào)節(jié)PI3K復(fù)合體。

典型的自噬反應(yīng)可概略地分為五個(gè)階段：啟動(dòng)、噬菌體成核、噬菌體擴(kuò)張和底物選擇、自噬小體-溶酶體融合、溶酶體底物降解。

2 自噬與心室重構(gòu)

心室重構(gòu)可分為生理性及病理性重構(gòu)。生理性心室重構(gòu)是心臟對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變?nèi)缟L、懷孕等做出的適應(yīng)性改變，使心肌代償性肥厚，提高心臟射血功能，是對(duì)機(jī)體有益的改變。在心肌肥厚的代償期，心臟大小和質(zhì)量的增加被認(rèn)為是一種伴隨著生化、分子、結(jié)構(gòu)和代謝的變化，以維持心臟的功能。然而，隨著時(shí)間的推移，慢性壓力或疾病會(huì)導(dǎo)致心室擴(kuò)張，收縮功能下降，最終發(fā)展為心衰。隨著對(duì)自噬研究的深入，發(fā)現(xiàn)自噬不僅對(duì)維持心臟形態(tài)和功能至關(guān)重要，同時(shí)在心力衰竭疾病發(fā)展過程中起著復(fù)雜的作用[6]。其中mTOR、AMPK作為自噬環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵激酶，是調(diào)節(jié)自噬通量的重要靶點(diǎn)[7]，故現(xiàn)通過對(duì)mTOR、AMPK在心衰心室重構(gòu)中發(fā)揮的作用，探討通過調(diào)節(jié)自噬防治心力衰竭的方法。

2.1 mTOR與心室重構(gòu)

mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它通過與特定的接頭蛋白相互作用形成兩種不同的多蛋白復(fù)合物，即mTOR復(fù)合物1（mTORC1）和mTOR復(fù)合物2（mTORC2）來發(fā)揮其主要的細(xì)胞功能。通常mTORC1通過促進(jìn)合成代謝過程（包括蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和細(xì)胞器的生物合成）和限制分解代謝過程（例如自噬）來充當(dāng)細(xì)胞生長和增殖的主要調(diào)節(jié)劑，而mTORC2復(fù)合物則調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞存活，mTOR相關(guān)通路在心血管生理和病理中起著重要的調(diào)節(jié)作用。從胚胎階段開始，mTOR就通過自噬對(duì)維持心臟正常功能起著重要的調(diào)節(jié)作用，Zhu等[8]通過使用肌球蛋白重鏈（AMHC）驅(qū)動(dòng)的Cre重組酶實(shí)現(xiàn)小鼠心肌細(xì)胞特異性mTOR缺失。實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見心肌細(xì)胞mTOR缺失的小鼠從胚胎時(shí)期便出現(xiàn)大量的死亡，而存活下來的少量小鼠出現(xiàn)心肌肥厚、心肌纖維化等病變，并最終均在10周大前死于心力衰竭。進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)mTORC1下游信號(hào)分子4E-BP1和S6的磷酸化降低，并且Akt Ser473磷酸化也降低，表明心臟中的mTOR信號(hào)傳導(dǎo)受損。而Zhang及Shende等[9,10]在小鼠成年期誘導(dǎo)mTOR基因缺失，觀察到自噬明顯增加，表現(xiàn)為4EBP1、S6磷酸化減少并削弱了心臟對(duì)壓力超負(fù)荷的反應(yīng)和經(jīng)歷代償性肥厚的能力，加速心力衰竭進(jìn)展并最終導(dǎo)致死亡。以上實(shí)驗(yàn)表明心臟mTOR通路的完全中斷對(duì)心臟是災(zāi)難性的，mTOR的正常表達(dá)能通過抑制心肌細(xì)胞的過度自噬發(fā)揮心臟對(duì)壓力超負(fù)荷的代償。但自噬在心力衰竭疾病過程中扮演著復(fù)雜的角色，既往的研究已表明，在衰老過程中部分抑制mTORC1活性來促進(jìn)自噬對(duì)心臟有益，能逆轉(zhuǎn)小鼠先前存在的衰老引起的心肌肥大和舒張功能障礙[11,12]。Gao等[13]對(duì)由結(jié)扎冠狀動(dòng)脈引起心梗誘發(fā)的慢性心衰模型老鼠使用雷帕霉素，通過雷帕霉素抑制mTORC1活性來促進(jìn)心臟的自噬。結(jié)果顯示，使用雷帕霉素組小鼠心臟射血分?jǐn)?shù)比對(duì)照組明顯改善，同時(shí)也減輕了左心室的心肌纖維化，延緩了心室重構(gòu)。Su等[14]則發(fā)現(xiàn)MicroRNA-221的過度表達(dá)可通過調(diào)節(jié)p27/Cdk2/mTOR軸來激活mTOR活性達(dá)到促進(jìn)自噬目的，引起心功能障礙和心力衰竭而加速心室重構(gòu)。然而近期又有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在糖尿病小鼠中，增強(qiáng)的mTORC1表達(dá)可糖尿病引起的心臟氧化應(yīng)激，減輕舒縮功能進(jìn)行性惡化，改善心功能，抑制不同程度的形態(tài)學(xué)重構(gòu)和纖維化，延緩心室重構(gòu)[15]。通過以上研究可知，mTOR作為自噬的關(guān)鍵激酶，其功能的正常表達(dá)所維持的基礎(chǔ)水平自噬對(duì)心臟的形態(tài)與功能有著重要的作用。在有心力衰竭的心臟中，部分抑制mTOR可促進(jìn)自噬減輕壓力負(fù)荷引起的心臟病理性重構(gòu)，改善心功能。而在如糖尿病等特殊的病理情況下增強(qiáng)mTOR的表達(dá)卻可明顯減輕心臟損傷，延緩心室重構(gòu)。這一結(jié)果的具體機(jī)制尚未明確，可能與心衰所處的的病理階段及自噬的程度相關(guān)，值得進(jìn)一步研究，但這些結(jié)果均表明mTOR在心力衰竭的疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用，是治療心力衰竭的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

2.2 AMPK與心室重構(gòu)

AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是自噬的重要正調(diào)控因子，與mTOR相同在心力衰竭的疾病進(jìn)展過程發(fā)揮了重要的作用。研究表明AMPK對(duì)心肌肥厚和心力衰竭具有保護(hù)作用，能抑制心臟重構(gòu)和防止心力衰竭的進(jìn)展[16]。AMPK信號(hào)下調(diào)引起的自噬下調(diào)是慢性間歇性缺氧誘導(dǎo)心肌肥大的基礎(chǔ)[17]。Li等[18]證明了AMPK的激活可以增強(qiáng)自噬，延遲壓力超負(fù)荷狀態(tài)小鼠的心肌肥大和心功能的改善，延緩心力衰竭的進(jìn)展，而在已經(jīng)存在心力衰竭的小鼠，使用AMPK激活劑可顯著減少了衰竭心臟的自噬，表現(xiàn)為降低LC3B-II/LC3B-I和LC3B-II/GAPD的比值，增強(qiáng)了p62的表達(dá)以及降低了4EBP1和p70S6K的磷酸化，延緩了心力衰竭的進(jìn)展，而對(duì)無心力衰竭的假手術(shù)組小鼠使用AMPK激活劑則可明顯促進(jìn)自噬[19]。但與mTOR不同的是，AMPK缺乏的各種遺傳小鼠模型不會(huì)引起小鼠胚胎死亡及小鼠心肌肥厚、心肌纖維化等異常。Miranda等[20]通過對(duì)特異性缺失AMPKβ1/β2亞基的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，AMPK缺乏小鼠的心臟中自噬明顯減少，其心臟收縮和舒張功能受損，表現(xiàn)為心鈉素（ANF）轉(zhuǎn)錄水平顯著升高、B型鈉尿肽（BNP）有升高趨勢及射血分?jǐn)?shù)的顯著降低等明顯的心力衰竭表現(xiàn)。且小鼠的心臟在壓力超負(fù)荷情況下不會(huì)發(fā)生心肌代償性肥厚及心肌纖維化重構(gòu)，可見AMPK對(duì)調(diào)節(jié)心臟代償性肥厚及病理性重構(gòu)均發(fā)揮重要作用。

綜上可見，AMPK在未出現(xiàn)心力衰竭的心臟中，可提高自噬引起心肌代償性肥厚，拮抗壓力超負(fù)荷、缺氧等引起的心臟損害，在已經(jīng)出現(xiàn)心力衰竭的心臟中可減少心臟中的自噬，延緩肥厚、纖維化等病理性重構(gòu)，延緩心室重構(gòu)，改善心力衰竭。因此，自噬在心力衰竭的疾病進(jìn)展中發(fā)揮著巨大的作用，通過調(diào)節(jié)自噬來防治心力衰竭具有一定的可行性，是治療心力衰竭的一個(gè)富有潛力的研究方向。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬對(duì)改善心室重構(gòu)的研究進(jìn)展

心力衰竭的發(fā)病率逐漸升高，給我國醫(yī)療資源帶來了沉重的壓力，Yu等[21]在2015年對(duì)我國189家醫(yī)院的10004例心力衰竭住院患者組成的全國代表性隊(duì)列進(jìn)行了回顧性研究。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)我國心力衰竭住院患者有以下特點(diǎn)：（1）醫(yī)療規(guī)范程度遠(yuǎn)不及歐洲及美國，包括超聲心動(dòng)圖、胸部成像和生物標(biāo)志物測試等診斷測試未得到充分利用。在我國1/3患者沒有進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，而歐美則小于15%未接受超聲心動(dòng)圖檢查。同時(shí)指南和建議藥物的處方率較低，只有一半的患者開了ACEIs/ARBs和β受體阻滯劑，出院時(shí)只有1/10符合條件的患者開了抗凝藥物，在美國，ACEIs/ARB和β受體阻滯劑的處方率現(xiàn)已超過90%，抗凝藥物的處方率超過80%；（2）中醫(yī)藥的廣泛使用，有高達(dá)74.8%的患者接受了中醫(yī)藥治療；（3）住院死亡率和停止治療的合并率約為3.4%，僅略高于美國，低于歐洲國家4%至13%的水平。由此研究發(fā)現(xiàn)，雖然我國心衰患者在西藥治療上遠(yuǎn)不及歐美規(guī)范及完善，但住院死亡率卻并不比醫(yī)療水平發(fā)達(dá)的歐美地區(qū)高，這可能與我國廣泛使用中醫(yī)藥治療心力衰竭有著密切關(guān)系。而運(yùn)用中醫(yī)藥改善心衰患者生活質(zhì)量從古至今已積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，而現(xiàn)在更有大量的研究亦證明了中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬能明顯抑制心室病理性重構(gòu)，改善心功能，延緩心力衰竭的發(fā)展。

Tan等[22]研究表明，厚樸酚能夠增加因缺血/再灌注引起心肌損傷心臟的自噬通量，改善心功能。Luo等[23]發(fā)現(xiàn)葶藶子水提取物能夠改善腎上腹主動(dòng)脈縮窄手術(shù)所致慢性心力衰竭大鼠的心功能和血流動(dòng)力學(xué)，如減少心肌纖維斷裂和心肌肥大等病理性重構(gòu)，提高心臟射血分?jǐn)?shù)等。Yan等[24]發(fā)現(xiàn)五味子等中藥的有效成分沒食子酸顯著降低ULK1磷酸化而刺激自噬，減輕由橫斷主動(dòng)脈縮窄（TAC）誘導(dǎo)的心衰小鼠心肌肥厚重構(gòu)，改善心功能障礙，并減輕病理改變，包括心肌細(xì)胞肥大、纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激。研究表明薯蕷皂苷可通過抑制MAPK和Akt/Gsk3β/mTOR通路改善心功能，減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥大和纖維化等病理性重構(gòu)[25]。蒲黃的有效成分香蒲新苷可降低心肌梗死后心力衰竭大鼠的自噬水平，并可通過提高Akt和mTOR的磷酸化水平來調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTor信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制過度自噬，改善心功能[26]。人參皂甙可通過調(diào)節(jié)Rho/ROCK和PI3K/mTOR途徑抑制壓力超負(fù)荷大鼠心肌細(xì)胞自噬，改善心臟收縮功能，延緩心力衰竭進(jìn)展[27]。芪藶強(qiáng)心膠囊可激活A(yù)KT/mTOR通路，抑制自噬活性減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌損傷[28]，同時(shí)一項(xiàng)對(duì)我國23個(gè)臨床研究中心的512名患者進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲平行安慰劑對(duì)照研究[29]，結(jié)果提示，芪藶強(qiáng)心膠囊能夠明顯降低慢性心衰患者體內(nèi)的血清氮末端腦鈉素原（NT-proBNP）水平，改善心衰患者的心臟功能提高左室射血分?jǐn)?shù)，還能改善心衰患者常見的乏力癥狀，提高患者3分鐘步行試驗(yàn)距離。益母草的有效成分水蘇堿能夠減少由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ引起的mTOR磷酸化水平抑制及AMPK的磷酸化水平升高的作用，從而減少壓力超負(fù)荷引起的過量自噬，減輕心肌肥大，改善心功能[30]。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)丹芪丸（主要成分為丹參、三七）可通過AMPK-TSC2-mTOR自噬途徑使LC3Ⅱ表達(dá)降低，p62表達(dá)增強(qiáng)以促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬，改善急性心肌梗死后心衰小鼠的心功能，延緩心室病理性重構(gòu)。Shi[32]則發(fā)現(xiàn)芪丹利心丸（主要由黃芪、丹參、獨(dú)活、茯苓等組成）可通過mTOR/p70S6k信號(hào)通道促進(jìn)自噬，這進(jìn)一步降低了促炎和促凋亡作用，改善心衰患者生活質(zhì)量，增加6分鐘步行距離和射血分?jǐn)?shù)，左心室重塑延緩和心臟功能明顯改善。相反，白藜蘆醇可通過上調(diào)衰竭心臟中AMPK的表達(dá)及抑制mTOR的Ser2448磷酸化和降低mTOR信號(hào)蛋白即p70S6K1和4EBP1的表達(dá)，增加細(xì)胞自噬來改善心臟功能，也可減輕糖尿病小鼠的心肌氧化損傷[33,34]?；苯擒湛赏ㄟ^AMPK/ mTORC1/ p70S6K /4E-BP1軸促進(jìn)自噬，改善心衰小鼠心臟功能障礙，抑制心臟肥大，減輕心臟纖維化[35]?？梢姛o論是復(fù)方還是單藥提取物均可通過多個(gè)靶點(diǎn)調(diào)節(jié)心臟中的自噬水平來改善心衰心臟的心室重構(gòu)，延緩心衰的進(jìn)展，是未來治療心衰的一個(gè)富有潛力的方向。

4 結(jié)束語

隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口老年化問題也將越來越明顯，而心衰作為各種心血管疾病的終末狀態(tài)，將為我國醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重的壓力。盡管在心衰的研究中投入了巨大的精力，但是有效的治療策略仍然受到限制，對(duì)進(jìn)一步研發(fā)治療心衰藥物有著更加迫切的需求。近年來的研究表明，自噬在心力衰竭的疾病過程中發(fā)揮了重要的作用。能通過促進(jìn)未衰竭心臟的自噬增強(qiáng)心臟功能抵御壓力超負(fù)荷等不利因素，或抑制已衰竭心臟中的過度自噬，延緩、抑制心臟病理性重構(gòu)，改善心功能。這與中醫(yī)通過扶正與祛邪治療虛實(shí)夾雜為病理基礎(chǔ)的心衰不謀而合，而中醫(yī)藥通過對(duì)自噬的調(diào)節(jié)來改善心功能，延緩、抑制心臟病理性重構(gòu)治療心力衰竭的效果亦得到了充分的證明。但目前研究仍多以中藥提取物及中成藥直接對(duì)動(dòng)物模型或心衰患者使用，未進(jìn)行相關(guān)的辨證及分型，實(shí)驗(yàn)仍有一定的局限性。未來可進(jìn)一步研究通過中醫(yī)理論的指導(dǎo)，更有針對(duì)性地對(duì)不同證型的心衰患者辨證論治，通過辯證論治能否更加有效地對(duì)心衰的不同病理階段調(diào)節(jié)自噬通量來延緩、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。通過中醫(yī)理論指導(dǎo)對(duì)未來新藥的研究及開發(fā)有著廣泛的前景，值得進(jìn)一步探索。

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Effect of Autophagy on Ventricular Remodeling of Heart Failure and Study of Traditional Chinese Medicine Intervention

Heart failure is the final stage of various cardiovascular diseases. Ventricular remodeling is the most important link in the progression of heart failure. Whether it can effectively delay ventricular remodeling is an important evaluation index for the treatment of heart failure. More and more studies have shown that autophagy plays an important role in inhibiting myocardial hypertrophy, myocardial fibrosis and delaying ventricular remodeling. This paper reviews the effect of autophagy oncardiac pathological remodeling in the process of heart failure disease, and the related research of autophagy regulation in traditional Chinese medicine on the prevention and treatment of heart failuree, in order to provide reference for follow-up research.

autophagy; heart failure; traditional Chinese medicine;ventricular remodeling

R541

A

1008-1151(2022)01-0053-04

2021-09-29

廣西科技廳重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（桂科AB17195054）；南寧市科技局重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（20173158-2）；廣西一流學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（2018XK070）；廣西高校重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目（2017XK03）；廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生創(chuàng)新課題（YCXJ2021040）。

黃冬歡（1995－），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院在讀碩士研究生，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治心血管疾病。

王慶高（1971－），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科主任醫(yī)師，博士，從事臨床心血管疾病治療及研究。