器官移植相關(guān)糖尿病

何云強，楊濤

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029）

器官移植是目前臨床治療終末期器官衰竭的重要方法之一，隨著近幾十年來移植技術(shù)及免疫基礎(chǔ)研究的不斷發(fā)展，全世界實體器官移植數(shù)量也在逐漸增加［1-3］。然而，器官移植相關(guān)代謝疾病等問題也日益突出，其中器官移植相關(guān)糖尿病也被稱為器官移植后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus，PTDM），是目前實體器官移植術(shù)后常見的慢性并發(fā)癥之一［4］。PTDM 在器官移植受者中發(fā)生率約為2% ～ 50%，而PTDM 的發(fā)生率主要取決于受者接受移植器官的類型、遺傳易感性及年齡等多種因素［5］。PTDM 的發(fā)生不僅嚴重影響移植物的存活及功能，還大大增加了移植后排斥反應(yīng)及感染等風險，顯著影響移植受者的生活質(zhì)量及遠期生存率［6］。因此，在臨床器官移植術(shù)后，PTDM 的預(yù)防和治療對提高移植物存活及改善受者生存期具有重要意義。

1 PTDM 定義及流行病學(xué)

PTDM 定義最早由2003 年國際指南制定和提出，首次提出了移植后新發(fā)糖尿?。╪ew onset diabetes after transplantation， NODAT）的概念，指受者移植前無糖尿病，而術(shù)后出現(xiàn)空腹血糖受損、糖代謝紊亂、糖耐量減低甚至發(fā)生糖尿?。?］。但鑒于NODAT 該定義未排除術(shù)后應(yīng)激等早期高血糖狀態(tài)，因此，2014 年將其重新定義并命名為PTDM，取消了“新發(fā)”的概念，這主要更強調(diào)診斷時間，而不是發(fā)生時間［8］。PTDM 定義的提出也明確了需在無應(yīng)激及感染情況下，患者病情及移植物功能穩(wěn)定時，服用特定劑量的免疫抑制劑狀態(tài)下出現(xiàn)的高血糖等代謝紊亂［9］。

在過去幾十年內(nèi)，PTDM 被認為是獨立的糖尿病類型，然而，PTDM 與2 型糖尿病具有許多共同的特征，例如胰島素抵抗、胰島素分泌紊亂、高脂血癥、肥胖及高血壓等。目前，PTDM 主要在腎移植后受者中研究較多，在心臟、肝臟及肺移植受者中也有報道［10］。近幾年世界移植中心數(shù)據(jù)顯示，腎移植、心臟移植、肝移植及肺移植5 年移植物存活率分別達到80%、78%、70%、67%，但實體器官移植后PTDM 的發(fā)生顯著影響了移植物的存活及受者生存質(zhì)量［11］。有研究表明，器官移植數(shù)周內(nèi)血糖升高現(xiàn)象普遍存在，床旁隨機血糖≥11.1 mmol/L發(fā)生率＞80%，但并非所有的術(shù)后高血糖均會發(fā)展為PTDM，其發(fā)生率約為2% ～ 50%，而發(fā)生率差異較大的主要原因與移植物本身、移植受者及各移植中心的篩查和診斷標準密切相關(guān)［12］。腎移植后PTDM 通常于移植術(shù)后3 ～ 6 個月發(fā)生，1 年累積發(fā)生率為31.4%，5 年累積發(fā)生率為46.3%，隨著隨訪時間的延長，PTDM 的發(fā)生率出現(xiàn)下降趨勢。而除腎移植外，其他實體器官移植后PTDM 發(fā)病情況也呈現(xiàn)相似特點［13］。但目前關(guān)于不同實體器官移植后PTDM 的發(fā)生率及不同中心呈現(xiàn)的同種器官移植后發(fā)病率的差異性仍缺乏詳細的報道，因此，制定合理的篩查和診斷指標及長期隨訪評估具有重要價值。

2 PTDM 診斷標準

根據(jù)最新美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）指南，PTDM 被歸列為“特殊類型糖尿病”分類中，但由于手術(shù)應(yīng)激、感染、大劑量使用糖皮質(zhì)激素等因素存在，器官移植術(shù)后患者早期易出現(xiàn)代謝紊亂及糖耐量異常等癥狀，但隨著后期機體狀態(tài)恢復(fù)及激素使用量減少，這種高血糖狀態(tài)往往可恢復(fù)正常［14］。因此，PTDM 的診斷需要在患者移植術(shù)后病情穩(wěn)定、無感染及應(yīng)激等狀態(tài)下，服用維持劑量的免疫抑制劑且移植物功能穩(wěn)定時進行評估和診斷。

目前PTDM 的診斷標準為：空腹血糖＞7.0mmol/L或OGTT2 h 血糖＞11.1 mmol/L，或任意隨機血糖＞11.1 mmol/L 或者HbA1c ＞6.5%，目前評估和診斷PTDM 首選口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），其最早由2003 年的國際共識報告首次提出作為診斷PTDM 的重要依據(jù)［15］。此外，2012 年ADA 及世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）納入診斷2 型糖尿病的主要標準，同時也有學(xué)者建議將HbA1c 等指標用于篩查和評估移植后2 ～3 個月內(nèi)血糖控制情況，但不能用于診斷PTDM，主要由于存在其相應(yīng)的限制，包括：2 型糖尿病患者將HbA1c 作為診斷2 型糖尿病的標準，主要考慮到HbA1c 水平的診斷閾值（≥6.5%）與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生風險存在密切關(guān)系，而糖尿病視網(wǎng)膜病變并不是PTDM 的主要并發(fā)癥［16］。此外，對于移植受者而言，移植術(shù)中輸血、促紅素、術(shù)后早期骨髓抑制、腎功能不穩(wěn)定等均可能會干擾HbA1c 的結(jié)果，從而影響其診斷效能。因此，器官移植術(shù)后1 年內(nèi)，HbA1c 的測定結(jié)果往往不能作為PTDM 的實驗室診斷依據(jù)［17］。

目前公認OGTT 作為診斷PTDM 的金標準，但由于其操作過程相對復(fù)雜且耗時耗力，因此在一定程度上限制了其在PTDM 患者中的廣泛使用。與空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）監(jiān)測相比，OGTT 更為準確及靈敏，能及時有效地發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后代謝紊亂及血糖異常（IFG 或IGT）的患者。而單純FPG 的監(jiān)測對于移植受者而言，易忽略血糖異常的發(fā)生時間點，這主要是由于移植受者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素多在上午，患者血糖常于激素使用后7 ～ 8 h 的午后達到高值。因此，對于移植早期的受者，有學(xué)者提出采用午后血糖監(jiān)測法（afternoon glucose monitoring，AGM）的效果往往優(yōu)于單純FPG、OGTT 及HbA1c 測定［18］。根據(jù)目前最新指南，建議受者術(shù)后早期采用AGM 監(jiān)測，穩(wěn)定期通過HbA1c 篩查及OGTT 確診，該方案將一定程度上有望于解決OGTT 在PTDM 中應(yīng)用難度大等問題，通過聯(lián)合AGM、HbA1c 及OGTT 等方法，獲得良好的診斷靈敏度，是一種兼具檢查效率和診斷效能的理想方法。

3 PTDM 相關(guān)危險因素

PTDM 不僅增加移植物相關(guān)并發(fā)癥的風險，還增加移植受者心血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率等，PTDM 導(dǎo)致的胰島素抵抗與高胰島素血癥是引起心血管疾病的重要因素，也是引起移植受者術(shù)后發(fā)生心血管死亡的重要原因。研究表明，在發(fā)生PTDM 的腎移植受者中，超過一半的患者在3 年內(nèi)出現(xiàn)了與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，且移植物失功風險也大大增加［19］。因此，在器官移植前后，針對供體和受者進行相關(guān)危險因素的篩查和評估具有重要意義。盡管不同器官移植受者發(fā)生PTDM 的危險因素基本類似，但結(jié)合目前最新研究及專家共識，PTDM 主要包括非移植相關(guān)危險因素及移植相關(guān)危險因素。

非移植相關(guān)的危險因素主要包括男性、年齡（＞40 歲）、種族（非洲裔和西班牙裔）、肥胖（BMI ＞25 kg/m2）、家族史〔2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）〕、糖尿病前期或相關(guān)代謝綜合征（移植前糖耐量減低或空腹血糖受損）；遺傳因素（糖尿病易感基因、多囊腎基因及囊性纖維化基因等）；炎癥及應(yīng)激（巨細胞病毒感染、丙型肝炎病毒感染及排異反應(yīng)等）及低鎂血癥等。移植相關(guān)危險因素包括：糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）及雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑等。而移植受者術(shù)后缺乏運動、飲食習(xí)慣改變，大量攝入飽和脂肪酸及碳水化合物等導(dǎo)致體重增加及血糖負荷升高也是導(dǎo)致移植受者術(shù)后血糖升高及代謝紊亂的重要因素［20］。此外，移植受者術(shù)中使用麻醉相關(guān)的兒茶酚胺等藥物也具有拮抗胰島素的作用，從而導(dǎo)致血糖升高。PTDM 的發(fā)生主要由胰島素敏感性改變及胰島β 細胞分泌功能紊亂所導(dǎo)致，其發(fā)病與上述多種因素密切相關(guān)。因此，在移植前后對供體及受體篩選過程中，應(yīng)當結(jié)合多種可能引起PTDM的危險因素進行綜合評估。

4 PTDM 治療方案

針對PTDM 患者的治療，若患者移植前患有糖尿病，可以恢復(fù)移植前的方案，先前血糖控制不佳或移植后持續(xù)高血糖的患者，應(yīng)當繼續(xù)使用胰島素治療，并進行自我血糖監(jiān)測，以調(diào)整胰島素使用的最佳劑量，并且確定后期適合改用非胰島素制劑治療的時間。而血糖控制不佳的PTDM 患者長期血糖管理仍應(yīng)以胰島素治療方案為主。迄今為止，尚無研究明確報道PTDM 最佳或最有效的非胰島素藥物方案，降糖藥物的選擇往往根據(jù)患者的代謝特點及血糖水平，基于藥物的不良反應(yīng)及免疫抑制方案可能的相互作用而確定［21］。

目前PTDM 的治療總的原則主要為：①早期使用胰島素。②合理使用口服降糖藥。③調(diào)整免疫抑制劑方案。與新診斷的血糖控制不佳的T2DM患者早期接受胰島素強化治療類似，PTDM 患者在診斷早期，胰島素可用于快速降糖治療（血糖＞13.9 mmol/L），也可作為預(yù)防性治療策略，當FPG或AGM ＞11.1 mmol/L 時，啟動胰島素治療方案。使用胰島素治療有利于患者長期血糖控制，并且有助于后期病情緩解。移植早期使用胰島素治療也在一定程度上可以改善胰島細胞功能，降低HbA1c水平并且減少PTDM 的發(fā)生，因此，胰島素的治療在PTDM 的治療原則中占有重要地位［22］。而選擇口服降糖藥物治療時，需要考慮移植受者術(shù)后易出現(xiàn)腎小球濾過率下降等風險。因此，確定降糖方案及藥物劑量時，藥物代謝方式及代謝動力學(xué)仍需納入考慮當中。腎功能不全時幾乎大部分口服降糖藥物需要考慮減量或調(diào)整劑量，包括磺脲類、雙胍類、格列奈類、胰高糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑及二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑等。噻唑烷二酮類藥物此前已被報道成功用于腎臟及肝移植的患者中，但其不良反應(yīng)主要是骨量減少、液體潴留及心力衰竭等。也有臨床研究表明，2 型糖尿病患者心血管保護藥物GLP-1 受體激動劑及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運體（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑對PTDM 同樣具有一定治療效果，但目前這些藥物在PTDM 治療中的療效及安全性，仍需完善的臨床試驗進一步證實［23］。

5 免疫抑制方案的選擇

盡管隨著近年來抗免疫排斥反應(yīng)相關(guān)技術(shù)的不斷成熟及完善，改進的免疫抑制劑方案大大延長了器官移植受者的存活率和生存質(zhì)量，但免疫制劑作為PTDM 發(fā)病機制中重要的獨立危險因素，在PTDM的預(yù)防和治療中具有重要意義［24］。在移植相關(guān)危險因素中，CNI 等免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的使用是術(shù)后發(fā)生PTDM 的重要原因。糖皮質(zhì)激素及相關(guān)免疫抑制劑的使用可導(dǎo)致胰島β 細胞功能障礙及胰島素敏感性下降。因此，無論移植受者術(shù)后是否有發(fā)生PTDM 的風險，均應(yīng)使用對患者及移植物生存結(jié)局最佳的免疫抑制方案。通過制定合理的免疫抑制方案并根據(jù)患者術(shù)后隨訪情況進行及時調(diào)整，以期獲得最佳的治療效果，提高移植物的存活時間及受者的生存質(zhì)量。

器官移植后應(yīng)用免疫抑制的主要目的為預(yù)防排斥反應(yīng)以獲得移植物在受者體內(nèi)的長期存活。目前臨床上常用的免疫抑制劑主要有4 類，分別為CNI（環(huán)孢素、他克莫司）、mTOR 抑制劑（西羅莫司）、抗細胞增殖類藥物（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、麥考酚鈉、咪唑立賓、來氟米特）、糖皮質(zhì)激素等［25］。雖然免疫抑制劑的使用能增加PTDM 的發(fā)生率，但免疫排斥反應(yīng)的風險顯著大于PTDM。因此選擇和調(diào)整合適的免疫抑制方案，對于移植受者具有重要意義。近幾年研究表明，PTDM 的發(fā)病率較之前出現(xiàn)一定程度下降，在挪威的一項單中心分析結(jié)果中，PTDM 的發(fā)生率相較于1997-2007 年幾乎降低了一半［26］。這主要與新的免疫抑制劑的使用及合理的免疫抑制方案的提出減少了排斥反應(yīng)有關(guān)，目前免疫抑制方案采用的CNI 可以顯著減少PTDM 的發(fā)生率。

為移植受者制定合理的免疫抑制方案，應(yīng)該結(jié)合供受者年齡、供體器官狀態(tài)、供受者器官匹配程度、組織配型免疫學(xué)特點、受者依從性、藥物敏感性及可能不良反應(yīng)等因素進行綜合評估。免疫抑制方案的制定和調(diào)整基本原則為：遵循和制定個體化用藥方案原則，在有效預(yù)防排斥反應(yīng)的前提下，通過采用聯(lián)合免疫抑制用藥方案，充分利用免疫抑制劑的協(xié)同作用，維持最低藥物劑量，最大程度發(fā)揮免疫抑制效果，并且盡量減少不良反應(yīng)。發(fā)生PTDM的移植受者，應(yīng)當定期監(jiān)測血糖及免疫抑制劑血藥濃度，制定和調(diào)整合理的降糖及免疫抑制劑方案，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，達到最佳的治療效果。

6 PTDM 篩查及預(yù)防

PTDM 的發(fā)生對移植物的存活及移植受者術(shù)后生存質(zhì)量具有重要影響，移植后高血糖及PTDM 的受者后期發(fā)生器官排異、感染等風險更高，因此對于器官移植后的患者，PTDM 篩查和預(yù)防具有重要意義［27］。目前，PTDM 的預(yù)防主要包括移植前后移植物及受者的篩查和評估，準備接受移植的受者在器官移植前均應(yīng)接受基線狀態(tài)評估，包括完整的病史、家族史及潛在的心腦血管疾病危險因素等。

PTDM 的預(yù)防也可通過調(diào)整生活方式進行干預(yù)，部分高?；颊咝g(shù)后穩(wěn)定期后應(yīng)當盡早開始生活方式調(diào)整及干預(yù)，針對超重患者，應(yīng)當鼓勵進行體育鍛煉，對于合并高血壓及高血脂等危險因素的受者，應(yīng)當采取相應(yīng)措施并制定個體化方案，通過生活方式調(diào)整及藥物干預(yù)，進行血脂及血壓有效管理，降低心血管事件發(fā)生風險［28］。此外，移植前后受者常規(guī)也應(yīng)采用FPG 及HbA1c 進行篩查，通過OGTT定期完成評估，預(yù)防糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及糖尿病周圍神經(jīng)病變等，實行PTDM 有效防治和隨訪管理。

PTDM 相關(guān)代謝性疾病是影響器官移植療效及受者長期生存的重要非免疫因素，而PTDM 的預(yù)防和治療有賴于對發(fā)病機制和演變過程的深入了解，除了解免疫抑制劑在PTDM 發(fā)展過程中的作用外，患者所使用的多種藥物-藥物相互作用也具有重要意義，但目前關(guān)于器官移植后PTDM 的認識、預(yù)防及管理的認識尚不足。早期保護胰島功能也是目前防治理念的核心，合理完善的血糖監(jiān)測和管理對器官移植后早期預(yù)防和治療PTDM 具有重要意義，并且可顯著改善移植受者的預(yù)后。