基于數(shù)據(jù)挖掘的毒性中藥配伍減毒規(guī)律分析

朱文靜，褚福浩，周 玥

1.國家藥品監(jiān)督管理局執(zhí)業(yè)藥師資格認證中心，北京 100061；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)國家中藥監(jiān)管科學(xué)研究院，北京 100024

“以偏糾偏”是中醫(yī)治療疾病的重要法則，毒性中藥作為“偏性”中藥的代表性組成，具有明顯區(qū)別于普通中藥的特性[1]，使用得當(dāng)則可在治療疾病方面發(fā)揮神奇的功效。例如，目前臨床用砒霜治療白血病[2]，用蟾酥治療多種晚期癌癥[3]，反之則會對人體健康產(chǎn)生極大的危害[4]。毒性中藥之所以在臨床使用過程中發(fā)揮著重要作用，主要歸功于中藥經(jīng)過炮制加工、合理配伍、對癥用藥等方法可有效降低中藥毒性。例如，《雷公炮炙論》系統(tǒng)梳理記載有毒中藥經(jīng)過炮制后才能使用[5]；《素問·六元正紀(jì)大論》中就提出了“有故無殞，亦無殞”的說法，該理論強調(diào)的是合理使用有毒中藥治療不會導(dǎo)致機體產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)。

2021年8月6日，“有毒”中藥研究列入國家自然科學(xué)基金“十四五”第一批重大項目指南。本文運用數(shù)據(jù)挖掘方法對中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中1992年5月～2021年5月近30年有關(guān)“配伍減毒”主題的文獻進行統(tǒng)計分析[6]，旨在為臨床合理用藥和開展配伍減毒基礎(chǔ)研究提供思路。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選取目前數(shù)字資源存儲最豐富、收集最全面、應(yīng)用最廣泛的中文網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)平臺，即中國知網(wǎng)(CNKI)、中國維普(VIP)和中國萬方(WANFANG Data)檢索數(shù)據(jù)，完成篩選、收集、統(tǒng)計和分析等工作。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

以“配伍減毒”為主題在數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索時間范圍為1992年5月～2021年5月，共檢索到443條文獻。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

剔除重復(fù)發(fā)表多個期刊、西藥配伍、化學(xué)成分配伍和無具體配伍減毒藥物組成的文獻，僅選擇含毒性中藥配伍的減毒藥對或復(fù)方中明確提出減毒藥味的研究文獻或綜述類文章。共篩選得到282篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻納入本研究，從中人工篩選出配伍減毒組合，導(dǎo)入EndNote軟件處理。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫

統(tǒng)計前將涉及的中藥名稱參照《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)或《中藥學(xué)》教材進行統(tǒng)一規(guī)范，將炮制后功效改變較大的中藥不同炮制品歸為不同藥物。將文獻中涉及到配伍減毒的每一味中藥詳細統(tǒng)計，以完成頻數(shù)分析和藥對總數(shù)分析。參照《中藥學(xué)》教材中中藥功效分類范疇，對所錄入的配伍中藥進行分類，以統(tǒng)計各類藥物頻數(shù)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

對符合標(biāo)準(zhǔn)的所有中藥進行歸納排序，使用EndNote、SPSS Clementine 12.0及Cytoscape軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析和網(wǎng)絡(luò)可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 配伍減毒毒性中藥用藥頻數(shù)分析

將282篇文獻中所涉及的毒性中藥和與其配伍減毒的中藥全部錄入，總結(jié)出共有45味毒性中藥與141味普通中藥配伍組成的343種配伍減毒組合，配伍減毒中藥累計出現(xiàn)頻數(shù)為893次，其中頻數(shù)>10的毒性中藥有15味，累計出現(xiàn)頻數(shù)799次，以附子、雷公藤、馬錢子和關(guān)木通4味中藥出現(xiàn)頻數(shù)最多，累計頻數(shù)597次，占總頻數(shù)的66.85%。經(jīng)檢索CNKI近5年有關(guān)有毒中藥以及毒性分級的文獻和《有毒中藥大辭典》、《中藥大辭典》、《中國藥典》、《神農(nóng)本草經(jīng)》及《中華本草》等相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)歷代以來對有毒中藥的分級眾說紛紜，本文根據(jù)婁鑫等[7]總結(jié)的最新四級毒性分類方法進行歸納可知，在此45味有毒中藥中，有21味是能導(dǎo)致毒性的一級毒性中藥(有多家規(guī)范的中藥毒性臨床研究報道和多種規(guī)范的中藥毒性動物實驗結(jié)論，且有清晰的毒性機制研究)，占46.67%；13味是有可能導(dǎo)致毒性的二級中藥(有散在的中藥毒性臨床研究和較多規(guī)范的動物實驗研究的中藥毒性報道，且有可能導(dǎo)致中藥毒性的機制研究)，占28.89%；11味是有導(dǎo)致毒性風(fēng)險的三級中藥(有散在中藥毒性臨床報道和中藥毒性動物實驗研究)，占24.44%，見表1。

表1 查閱文獻中45味毒性中藥出現(xiàn)頻數(shù)分析

對45味毒性中藥構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)可視化圖(圓圈越大、顏色越深，表示配伍頻數(shù)越高)，見圖1。結(jié)果表明，附子和雷公藤在中藥臨床應(yīng)用中出現(xiàn)頻數(shù)最高，其次是馬錢子和關(guān)木通。

圖1 毒性中藥與配伍減毒中藥的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)

2.2 高頻配伍減毒中藥應(yīng)用頻數(shù)分析

通過頻數(shù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在282篇“配伍減毒”相關(guān)文獻中，與毒性中藥配伍的普通中藥共有141味，其中高頻配伍(頻數(shù)≥5)的有38味，累積頻數(shù)為703次，占78.7%。38種高頻配伍中藥按功效可分為14類，以補虛藥和清熱藥為主，補虛藥頻數(shù)占比34.21%，清熱藥占15.79%，其中出現(xiàn)頻數(shù)最高的中藥為補虛藥甘草、白芍、人參。見表2。網(wǎng)絡(luò)可視化結(jié)果見圖2。

圖2 高頻配伍減毒38味中藥可視化網(wǎng)絡(luò)

2.3 高頻毒性中藥配伍頻數(shù)分析

從數(shù)據(jù)庫中篩選得到高頻毒性中藥附子、雷公藤、馬錢子和關(guān)木通及其配伍減毒中藥。結(jié)果顯示，與該4味毒性中藥均有配伍的有16味，且主要為補虛藥和清熱藥，其中以甘草配伍最多。與附子配伍減毒的中藥有17味，其中高頻配伍中藥為甘草、干姜、人參和大黃。與雷公藤配伍減毒的中藥有25味，其中高頻配伍中藥為甘草。與馬錢子配伍減毒的中藥有19味，其中高頻配伍中藥為甘草和肉桂。關(guān)木通因其含有馬兜鈴酸，已被禁用；但在中藥配伍理論指導(dǎo)下，有諸多學(xué)者從基礎(chǔ)研究角度發(fā)現(xiàn)，不同的配伍形式可有效緩解關(guān)木通的馬兜鈴酸毒性，例如與關(guān)木通配伍減毒的中藥有14味，高頻配伍中藥為干姜和生地。見表3。

表2 高頻配伍減毒38味中藥出現(xiàn)頻數(shù)及功效類別

表3 與附子等4味配伍減毒的中藥出現(xiàn)頻數(shù)分析

用Cytoscape3.8.0軟件繪制毒性中藥-配伍減毒中藥的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，見圖3。其中與附子單獨配伍的有芍藥、防己等5味中藥；與關(guān)木通單獨配伍的有積雪草、炮附子等5種；與雷公藤單獨配伍的有枸杞、女貞子等15種；與馬錢子單獨配伍的有肉桂、綠豆等10種。中間藍色部分表示與附子、雷公藤、馬錢子和關(guān)木通4味毒性中藥共同配伍的中藥。

圖3 可與附子等4味配伍減毒的中藥關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)

3 結(jié)論與討論

歷代以來，各醫(yī)家學(xué)派對“毒”的認知主要有以下觀點：①“毒”乃藥物之總稱；②“毒”是指藥物具有某種偏性，凡中藥皆有偏性；③“毒”是指藥物峻烈的程度；④“毒”是指藥物對人體的毒性和不良反應(yīng)。

在2020年版《中國藥典》中收載的83味毒性藥材和飲片主要是因其含有較為明確的毒性成分、毒性靶器官、毒性作用機制及毒性反應(yīng)等，類似于現(xiàn)代藥物毒理學(xué)的概念[8]。毒性中藥可經(jīng)過炮制，通過除去毒性部位、降低毒性成分含量、破壞毒性成分結(jié)構(gòu)或?qū)⒏叨镜某煞洲D(zhuǎn)化為低毒的成分等方式達到減毒目的后入藥[9]，此外，配伍減毒是最常見的減毒方法之一[10]。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法從CNKI、VIP和WANFANG Date等平臺上檢索毒性中藥目前的使用情況及其減毒配伍用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的282篇文獻中，共應(yīng)用到45味毒性中藥，且大家公認的毒性中藥附子、馬錢子等應(yīng)用居多。藥物毒性越大，安全性越低，但在醫(yī)治疑難雜癥方面往往具有奇效[11-15]，這也側(cè)面印證了中醫(yī)藥素有的“以毒攻毒”之說。毒性中藥在安全性方面限制較多，但卻在普通中藥和西藥難以醫(yī)治的疑難重癥方面有更廣闊的應(yīng)用空間，研究毒性中藥的配伍減毒規(guī)律可為研究毒性中藥安全性，尤其是在治療疑難雜癥時考慮合理使用毒性中藥具有一定的指導(dǎo)意義。

從配伍減毒中藥的功效類別可知，與毒性中藥配伍的補虛藥居多，這可能與補虛藥大多味甘性平，與毒性中藥配伍后，補虛扶弱而糾正毒性中藥引起的人體氣血陰陽虛衰的病理偏向有關(guān)。研究表明，甘草水煎液可以直接對抗附子中主要成分烏頭堿引起的大鼠室性心律失常和小鼠心房纖顫或撲動[16-17]，雷公藤配伍白芍后可降低雷公藤引起的不良反應(yīng)，對抗雷公藤導(dǎo)致的急性肝損傷[18]等。其次，清熱藥與毒性中藥配伍也較多，多數(shù)植物類毒性中藥，如附子、川烏、馬錢子和半夏等，中毒后會有惡心嘔吐、頭暈?zāi)垦！⑿幕艢饧?、煩躁不安等癥狀[19]，而清熱藥味苦性寒，熱者寒之，配伍毒性中藥使用可祛除毒性中藥所致熱邪，這從中藥藥性相制的角度為毒性中藥配伍清熱藥減毒機制研究提供新思路。

通過對配伍減毒用藥規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代學(xué)者對附子、雷公藤、馬錢子、關(guān)木通等毒性中藥配伍減毒的研究較多，與此4味毒性中藥均有配伍的有16味中藥，與甘草、白芍、人參、干姜、生地和黃芪等配伍減毒的研究較多，其中甘草最多?！侗静菥V目》記載：“諸藥中甘草為君，治七十二種乳石毒，解一千二百般草木毒，調(diào)和眾藥有功，故有國老之號”[20]，可見甘草在配伍減毒應(yīng)用中的重要地位?，F(xiàn)代研究和古文獻記載均表明，甘草與附子、雷公藤和馬錢子等多種毒性中藥配伍均可減低其使用過程中毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生。與附子配伍，可減少烏頭類生物堿的吸收、促進其水解等[21]；與雷公藤配伍，降低其過氧化反應(yīng)導(dǎo)致的肝損傷等[22]。古籍早有記載“生馬錢子加甘草浸泡”使用以緩和毒性。現(xiàn)代研究表明，甘草降低馬錢子毒性的機制與以下因素有關(guān)：甘草可降低馬錢子中馬錢子堿和士的寧的含量[23-24]，可與馬錢子中毒性成分產(chǎn)生沉淀[25]，其中的甘草酸可誘導(dǎo)血腦屏障上P-糖蛋白(P-gp)，加速馬錢子堿的外排[26]等。綜上所述，可總結(jié)出甘草對毒性中藥的減毒作用主要有以下幾點：①甘草中的化學(xué)成分可影響毒性中藥中毒性成分的含量；②可與毒性成分發(fā)生絡(luò)合沉淀反應(yīng)；③甘草分解后產(chǎn)生的葡萄糖醛酸可分解毒性中藥的毒性；④甘草中的成分可影響機體對毒性中藥的吸收、分布、代謝、排泄。

由此可見，通過數(shù)據(jù)挖掘，不僅可以從基礎(chǔ)研究角度系統(tǒng)歸納毒性中藥的配伍減毒規(guī)律，而且為更多學(xué)者研究毒性中藥配伍減毒機制提供參考?？陀^認識中藥毒性[27]，本文可為更多中醫(yī)師在臨床上通過配伍減毒合理使用毒性中藥提供依據(jù)。同時，本研究結(jié)果也為國家自然科學(xué)基金“十四五”第一批重大項目指南涉及的“基于中醫(yī)臨床常用‘有毒’中藥減毒配伍研究”提供參考。